有天查房后，同事们聊起一个病人来。我一个个问自己的大夫：对于绝经后没有症状的女性（没有阴道流血、流液、白带增多、腹痛腹胀、盆腔包块等等），究竟你能“忍受”多厚的子宫内膜厚度？也就是说，经阴道超声检查的内膜厚度，究竟有没有一个界值（cut-off value），保证在这个界值以下是安全的，界值以上则需要临床干预？如果有，那么这个界值该是多少？
回答众说纷纭，但是一般只能“忍受”5到6毫米的厚度，有人连5毫米都忍受不了，超过4毫米就让患者刮宫去。为什么呢？大家都说目前医疗环境恶劣，医患关系紧张，如果遗漏一例内膜癌，岂不是给自己造成很大麻烦？既然诊断性刮宫甚或宫腔镜“并不是那么麻烦的事情”，稍微过度诊断一下又有什么问题呢？
这确实是个难以回答的问题。撇去社会不良因素的泡沫，仅从医学和循证的本质出发，也很难决断。在国王学院医院的专家讨论中，52%的人投票建议对绝经后无症状女性进行常规超声筛查内膜厚度，48%投票反对这样做。有关内膜厚度的界值，则有5 mm、6 mm、8 mm和10 mm、11 mm等多种意见[1]。
我想了许久，也许我们需要一个个地解决下面的问题。
1. 内膜癌各个年龄组的发病率有多高？
2. 绝经后阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
3. 绝经后没有阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
4. 绝经后没有阴道流血的女性，设定哪一个界值最为合理？
5. 绝经后没有阴道流血的女性，内膜最常见的病理是什么？
6. 激素治疗对于绝经后内膜厚度有什么影响？
7. 对绝经后没有阴道流血的女性，积极干预“内膜增厚”有什么意义？
8. 绝经后没有症状的宫腔积液有什么临床意义？
1. 内膜癌各个年龄组的发病率有多高？
内膜癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，终生风险为2.7%（1/37）。估计美国每年新发宫体肿瘤（包括内膜癌）病例54,870例，死亡病例10,170例。在49岁前，风险为0.3%，在50-59岁、60-69岁、>70岁的年龄组，内膜癌风险分别为0.6%、0.9%和1.3%。总体上，不区分种族，内膜癌的5年生存率已经达到83%[2]。
2. 绝经后阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
这种情况目前已经得到大量的研究确认，一般绝经后阴道流血的女性，发生内膜恶变和癌前病变的比例在8%到10%。已知经阴道超声（TVS）是评估内膜厚度很准确、最方便的工具。在诊断学的各项参数里面，TVS发现的内膜厚度和恶变的风险相关，内膜厚度越厚，恶变率越高。I型内膜癌和II型内膜癌的风险均和内膜厚度有关[3]。单次出血的情况，TVS检查内膜厚度小于等于4毫米，一般认为恶变的风险接近0（0.07%），可以继续观察和监测。但如果反复出血或持续出血，无论内膜多厚，都应该进行评估，其中宫腔镜是最好的检查和评估工具。
一项回顾性研究中，作者以内膜厚度5 mm作为标准，发现仅有72.4%的II型内膜癌患者内膜厚度超过5 mm，27.6%的患者内膜厚度不超过5 mm或内膜线不清，其中8.6%的患者超声未能发现任何异常。因此内膜厚度不应该作为II型内膜癌患者的可靠指标[4]。这一研究中阴道流血患者比例为91.4%。ACOG推荐对于内膜厚度≥ 4 mm的绝经后出血患者进行进一步评估。如果超声不能发现较薄的、清晰的内膜，也应进一步评估。对于初次筛查后仍然持续流血的绝经后女性，应该以既往未应用的方法进行评估，如超声子宫成像或宫腔镜等[5]。超声子宫成像 内膜取样的累积敏感性和特异性接近100%[6]。
反复阴道出血的内膜病变风险可能未必高于单次出血的情况。一项前瞻性队列研究发现，绝经后反复阴道出血的女性中，仅有9%为内膜癌或不典型增生，更多的（28%）还是内膜息肉[7]。国内研究也发现类似结论，且提示反复绝经阴道流血应该警惕卵巢性索间质细胞肿瘤（12.5%）[8]。
前瞻性研究发现，对于症状性子宫出血、内膜厚度> 4 mm的患者，最好的内膜癌预测指标为反复阴道流血（OR 2.96），高血压（OR 2.01）和内膜厚度> 8 mm（OR 1.31）、年龄> 65岁（OR 1.11）。在此基础上，作者创造了一种风险评分模型（上述四项指标的分值分别为3分、2分、1分和1分），模型的AUC为0.878（95% CI0.842-0.908，P
3. 绝经后没有阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
队列研究发现，在绝经后没有阴道流血的女性中，恶变风险可能还是和内膜厚度有关的，但是并没有超过一般人群的风险。
汇总研究发现，无论内膜厚度，绝经后没有阴道流血的女性中，内膜癌发生率在0.25%以下[10]。2000年一项前瞻性研究中，针对内膜厚度≤ 4 mm、绝经一年以上的女性行宫腔镜检查，结果在199例无症状的女性中发现1例腺癌，恶变的比例为0.5%[11]。这个数字和其他回顾性研究或观察性研究是类似的。
2009年一项前瞻性研究中，作者定义内膜厚度≥6 mm为增厚，在总计304例患者（平均年龄64.8岁，平均内膜厚度12 mm）中总计发现3例不典型增生（1%）和12例内膜腺癌（3%）[12]。该研究中，内膜厚度6-10 mm、11-15 mm、16-20 mm和> 20 mm的癌症发生率分别为3%（4/127）、2%（2/98）、5%（2/43）和11%（4/36）。三例不典型增生均发生于内膜厚度> 15 mm的患者中（4%）。这个结果令人迷惑，因为除了内膜厚度超过20 mm的情况，其他不同内膜厚度的患者其恶变发生率都差不多，而且还特别高，和绝经后阴道流血的情况都差不多了。该研究的选择偏移值得关注，总体年龄偏大，且65%以上的患者有至少一种内膜癌的高危因素（BMI > 30，肥胖或糖尿病）。
2012年一项荟萃分析和系统性综述发现，在其包含的32项研究、11 100例绝经后无症状女性中，平均内膜厚度2.9 mm，内膜癌和内膜不典型增生的比例分别为0.62%和0.59%。[13]。
2014年加拿大一项回顾性研究中，154例内膜厚度> 4 mm且没有阴道流血的绝经后女性中，109例接受了内膜活检，没有发现一例不典型增生或癌变。宫腔镜发现的93例内膜息肉的患者中，73例进行内膜切除，1例为内膜癌（术前内膜厚度24 mm），一例为不典型增生（术前内膜厚度17 mm）[14]。
在2014年的一项前瞻性研究中，268例内膜厚度> 4 mm的绝经后无症状女性中，发现4例内膜癌（1.4%）和3例不典型增生（1.1%）。对于内膜厚度
2014年澳洲的一项回顾性研究中，530例内膜厚度≥5 mm的绝经后无症状女性进行内膜评估，总计发现0.9%（5例）内膜癌和12.2%（65例）单纯/复杂不典型增生。不典型增生在该人群中发生率较高，可能和研究人群的基础疾病和用药有关[16]。
4. 绝经后没有阴道流血的女性，设定哪一个界值最为合理？
换句话说，以≥ 5 mm作为界值，是否依然适用于那些绝经后没有症状的女性？这方面的证据既少，级别又不高，但是作者一般都不推荐5 mm作为界值。总的来说，单纯依靠内膜厚度判断内膜病理可能并不合适、也不现实[13]，尚需考虑其他内膜癌的高危因素（如合并症、年龄、激素治疗、体重指数等）进行个体化分析。一项回顾性研究包括1500例绝经后无症状且未应用激素治疗的女性，其中内膜厚度> 4 mm的比例为22.9%，厚度> 5 mm的比例为8%[17]。如果以5 mm为界值这些女性进行干预，应属过度。EMAS临床指南也未能就无症状女性的内膜评估给出清晰的说明[18]。
2004年在一篇汇总分析中[10]，作者根据已经发表的文献资料，设计了内膜癌风险的模型。（1）假设绝经后内膜癌变中，15%发生在没有阴道流血的女性中，这种情况下：如果TVS发现的内膜厚度> 11 mm，那么内膜癌的风险是6.7%，如果内膜厚度≤ 11 mm，那么癌症风险是0.002%。（2）假设绝经后仅5%的内膜癌变发生在没有阴道流血的女性中，那么内膜厚度> 11 mm的女性癌变风险只有2.2%。（3）假设绝经后20%的内膜癌变发生在没有阴道流血的女性中，那么内膜厚度> 11 mm的女性癌变风险也仅有8.9%。在这项模型中，年龄越大，内膜增厚相关的恶变风险越高。以11 mm为界值，50岁内膜增厚的恶变风险为4.1%，到了79岁风险就增加到9.3%。其他临床因素对于内膜厚度的敏感性分析无显著影响。下表是作者给出的不同界值对应的内膜癌风险，下图是以11 mm为界值，各项参数变化相对应的癌症风险。
荟萃分析和系统性综述发现，在绝经后没有症状的女性中，如果以5 mm为界值，诊断内膜癌的敏感性和特异性分别为0.83和0.72；以6 mm为界值，诊断的敏感性和特异性分别为0.33和0.94。作者认为无法以内膜厚度作为绝经后无症状女性内膜癌风险的筛查工具[13]，参见下表。
在前瞻性研究的基础上，有作者发现，并没有理想的内膜厚度界值可用于判断进行宫腔内病理的干预。对于内膜厚度>5 mm的无症状绝经女性进行宫腔镜检查，将导致大量的组织学病理阴性的宫腔镜操作，仅有3%的宫腔镜能够发现癌变和癌前病变。在所有的界值中，内膜厚度≥ 8 mm有最好的准确性（阳性似然率和阴性似然率分别为10.05和0.22）。在这项268例女性的前瞻性研究中，内膜厚度
2014年来自PLCO癌症筛查研究经过中位12.5年的随访，发现相对于初始筛查中内膜厚度1.0-2.99 mm的女性，筛查内膜厚度≥ 5 mm的女性今后发生乳腺癌（RR 2.00，95% CI 1.15-3.48）和内膜癌（RR 5.02，95% CI 0.96-26.36）的风险均增加，结果经过了对激素治疗和BMI的调整。但这篇报道是有关筛查结果的长期随访，并不能作为我们确定内膜厚度界值的标准[19]。
5. 绝经后没有阴道流血的女性，内膜最常见的病理是什么？
萎缩性内膜和内膜息肉是最常见的组织学病理。对于内膜厚度 6 mm的情况，内膜息肉也是最常见的（74.3%，226/304）[12]。从这个角度分析，内膜息肉发生率之高，对于没有症状的绝经后女性，积极干预也许并不合适。2014年一项前瞻性研究中，在内膜厚度> 4 mm的女性中，萎缩性内膜是最常见的组织学发现（56.8%），内膜息肉占34.4%[9]。
6. 激素治疗对于绝经后内膜厚度有什么影响？
激素补充治疗（尤其是雌激素治疗）、乳腺癌后应用他莫西芬等激素干预的情况下，什么样的内膜厚度是异常的？这个问题较难回答，因为研究非常少。想在这些有限的研究上搞出一个界值来，目前还真的做不到。目前的指南都是推荐提醒这些药物的应用者内膜癌风险可能增加，应该关注相关症状，尤其是不规则出血和绝经后出血的情况[20,21]。常规筛查和检测是没有必要的[20]。他莫西芬应用增加2-3倍的内膜癌风险，长期应用未拮抗的雌激素补充治疗增加10-20倍内膜癌风险。因此需要强调，对于有子宫的绝经后女性，雌激素补充治疗一定要加用孕激素拮抗。北京协和医院的郁琦教授建议，对于正规雌孕激素补充治疗的无症状女性，可以接受的内膜厚度为≤8 mm（个人通讯）。
奥培米芬（ospemifene）是系统性雌激素拮抗剂-激动剂，能够改善绝经女性泌尿生殖系综合征（阴道干涩和性交痛）。来自2期和3期临床的研究（包括1242例女性）发现，经过1年的随访，应用该药的女性发生内膜增生的不足1%，没有发生1例内膜癌，在12周、6个月和12个月时内膜的平均厚度分别为0.51 mm、0.56 mm和0.81 mm，而安慰剂组在一年内内膜厚度的平均增加值为0.07 mm[22, 23]。
7. 对绝经后没有阴道流血的女性，积极干预“内膜增厚”有什么意义？
这个问题最难回答。
毋庸置疑，内膜癌的早期诊断和治疗，对于癌症患者的生存具有重大价值。但是问题到了普通人群中流行病学分析以及卫生政策有关癌症筛查和预防策略时，需要考虑的因素要更多。目前的指南中甚至都不主张对于一般风险甚至风险增高的人群进行常规内膜癌筛查（未拮抗的雌激素治疗，他莫西芬治疗，晚绝经，未生育，不育或排卵异常，肥胖，糖尿病或高血压）[21]。对于这些人群，如果出现在绝经后阴道流血，则应该干预。Lynch综合征、遗传突变和相关家族史才是最重要的高危因素[21]。不过，也有大量的研究发现，即使如Lynch综合征等遗传性病变，其内膜增厚相关的癌变风险也并不高于普通人群[24,25]。
另一方面，过分积极干预的合并症问题也应该引起重视，可惜相关研究极为罕见。已有报道，子宫穿孔的发生率为0.3%[12]。再有，内膜活检虽然是诊断内膜癌的金标准，但是作为普遍筛查的工具，其敏感性也是值得怀疑的，并不推荐用于普筛[14]。
值得关注的是，到目前为止，也没有随机对照研究，以死亡和癌症相关的严重患病率作为主要的临床研究终点，分析无症状的绝经后女性中癌症早期筛查的结果。大规模的普遍的干预，当然会提高早期病变的检出率，但是相关干预的患病率、死亡率及其卫生经济学分析都没有确切的数据。
8. 绝经后没有症状的宫腔积液有什么临床意义？
体检发现的宫腔积液见于很多绝经后女性，对于没有白带异常、阴道流血等症状的女性，偶然发现的宫腔积液是否有临床意义呢？2015年一项病例对照研究中，141例绝经后没有症状的宫腔积液的女性进行了宫腔镜检查，另外从门诊人群中随机挑选了423例没有宫腔积液的女性作为对照。结果，141例女性中，73%未能搜集到足够的组织进行病理分析，20.6%为良性内膜组织，5.7%发现内膜息肉，1例为萎缩性内膜，没有1例内膜增生或内膜癌。和对照组相比，宫颈积液的女性年龄更大，绝经时间更长。据此作者得出结论，宫腔积液的出现并不影响门诊患者的随访和评估，宫腔积液可能是由于绝经时间过长导致雌激素缺乏的一种表现[26]。
最后，我的问题是：有多少人，是带着内膜癌去世，而不是死于这种疾病呢？（otherwise diewith endometrial cancer, but not from it？）
文献引自：
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[2] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics,2015. CA Cancer J Clin. 2015;65(1):5-29.
[3] Hosoi A, Ueda Y, Shindo M, et al. Endometrialthickness measured by ultrasonography in postmenopausal patients with endometrialcarcinoma has significance, irrespective of histological subtype. Int J GynecolCancer. 2013;23(7):1266-9.
[4] Billingsley CC, Kenne KA, Cansino CD, et al. The Useof Transvaginal Ultrasound in Type II Endometrial Cancer. Int J Gynecol Cancer.2015;25(5):858-62.
[5] Committee opinion no. 631: endometrialintraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol. 2015;125(5):1272-8.
[6] Rotenberg O, Renz M, Reimers L, et al. Simultaneousendometrial aspiration and sonohysterography for the evaluation of endometrialpathology in women aged 50 years and older. Obstet Gynecol. 2015;125(2):414-23.
[7] Smith PP, O'Connor S, Gupta J, et al. Recurrentpostmenopausal bleeding: a prospective cohort study. J Minim Invasive Gynecol.2014;21(5):799-803.
[8] 杨岑, 蒋芳, 郭俊梅, et al. 绝经后反复阴道流血病理类型探讨. 实用妇产科杂志.2015;31(4):285-287.
[9] Giannella L, Mfuta K, Setti T, et al. A risk-scoringmodel for the prediction of endometrial cancer among symptomatic postmenopausalwomen with endometrial thickness > 4 mm. Biomed Res Int. 2014;2014:130569.
[10] Smith-Bindman R, Weiss E, Feldstein V. How thick istoo thick? When endometrial thickness should prompt biopsy in postmenopausalwomen without vaginal bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol. 2004;24(5):558-65.
[11] Marello F, Bettocchi S, Greco P, et al. Hysteroscopicevaluation of menopausal patients with sonographically atrophic endometrium. JAm Assoc Gynecol Laparosc. 2000;7(2):197-200.
[12] Schmidt T, Breidenbach M, Nawroth F, et al.Hysteroscopy for asymptomatic postmenopausal women with sonographicallythickened endometrium. Maturitas. 2009;62(2):176-178.
[13] Breijer MC, Peeters JA, Opmeer BC, et al. Capacity ofendometrial thickness measurement to diagnose endometrial carcinoma inasymptomatic postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis.Ultrasound Obstet Gynecol. 2012;40(6):621-9.
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[15] Giannella L, Mfuta K, Setti T, et al. Diagnosticaccuracy of endometrial thickness for the detection of intra-uterinepathologies and appropriateness of performed hysteroscopies among asymptomaticpostmenopausal women. European Journal of Obstet Gynecol and ReproductiveBiology. 2014;177:29-33.
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[20] Committee opinion no. 601: tamoxifen and uterinecancer. Obstet Gynecol. 2014;123(6):1394-7.
[21] Smith RA, Manassaram-Baptiste D, Brooks D, et al.Cancer screening in the United States, 2015: A review of current AmericanCancer Society guidelines and current issues in cancer screening. CA Cancer JClin. 2015;65(1):30-54.
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[23] Simon JA, Lin VH, Radovich C, et al. One-yearlong-term safety extension study of ospemifene for the treatment of vulvar andvaginal atrophy in postmenopausal women with a uterus. Menopause.2013;20(4):418-27.
[24] Dashti SG, Chau R, Ouakrim DA, et al. Female HormonalFactors and the Risk of Endometrial Cancer in Lynch Syndrome. JAMA.2015;314(1):61.
[25] Lindor NM, Petersen GM, Hadley DW, et al.Recommendations for the care of individuals with an inherited predisposition toLynch syndrome: a systematic review. JAMA. 2006;296(12):1507-17.
[26] Topcu HO, Tasdemir U, Islimye M, et al. The clinicalsignificance of endometrial fluid collection in asymptomatic postmenopausalwomen. Climacteric. 2015;18(5):733-6.
有天查房后，同事们聊起一个病人来。我一个个问自己的大夫：对于绝经后没有症状的女性（没有阴道流血、流液、白带增多、腹痛腹胀、盆腔包块等等），究竟你能“忍受”多厚的子宫内膜厚度？也就是说，经阴道超声检查的内膜厚度，究竟有没有一个界值（cut-off value），保证在这个界值以下是安全的，界值以上则需要临床干预？如果有，那么这个界值该是多少？
回答众说纷纭，但是一般只能“忍受”5到6毫米的厚度，有人连5毫米都忍受不了，超过4毫米就让患者刮宫去。为什么呢？大家都说目前医疗环境恶劣，医患关系紧张，如果遗漏一例内膜癌，岂不是给自己造成很大麻烦？既然诊断性刮宫甚或宫腔镜“并不是那么麻烦的事情”，稍微过度诊断一下又有什么问题呢？
这确实是个难以回答的问题。撇去社会不良因素的泡沫，仅从医学和循证的本质出发，也很难决断。在国王学院医院的专家讨论中，52%的人投票建议对绝经后无症状女性进行常规超声筛查内膜厚度，48%投票反对这样做。有关内膜厚度的界值，则有5 mm、6 mm、8 mm和10 mm、11 mm等多种意见[1]。
我想了许久，也许我们需要一个个地解决下面的问题。
1. 内膜癌各个年龄组的发病率有多高？
2. 绝经后阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
3. 绝经后没有阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
4. 绝经后没有阴道流血的女性，设定哪一个界值最为合理？
5. 绝经后没有阴道流血的女性，内膜最常见的病理是什么？
6. 激素治疗对于绝经后内膜厚度有什么影响？
7. 对绝经后没有阴道流血的女性，积极干预“内膜增厚”有什么意义？
8. 绝经后没有症状的宫腔积液有什么临床意义？
1. 内膜癌各个年龄组的发病率有多高？
内膜癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，终生风险为2.7%（1/37）。估计美国每年新发宫体肿瘤（包括内膜癌）病例54,870例，死亡病例10,170例。在49岁前，风险为0.3%，在50-59岁、60-69岁、>70岁的年龄组，内膜癌风险分别为0.6%、0.9%和1.3%。总体上，不区分种族，内膜癌的5年生存率已经达到83%[2]。
2. 绝经后阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
这种情况目前已经得到大量的研究确认，一般绝经后阴道流血的女性，发生内膜恶变和癌前病变的比例在8%到10%。已知经阴道超声（TVS）是评估内膜厚度很准确、最方便的工具。在诊断学的各项参数里面，TVS发现的内膜厚度和恶变的风险相关，内膜厚度越厚，恶变率越高。I型内膜癌和II型内膜癌的风险均和内膜厚度有关[3]。单次出血的情况，TVS检查内膜厚度小于等于4毫米，一般认为恶变的风险接近0（0.07%），可以继续观察和监测。但如果反复出血或持续出血，无论内膜多厚，都应该进行评估，其中宫腔镜是最好的检查和评估工具。
一项回顾性研究中，作者以内膜厚度5 mm作为标准，发现仅有72.4%的II型内膜癌患者内膜厚度超过5 mm，27.6%的患者内膜厚度不超过5 mm或内膜线不清，其中8.6%的患者超声未能发现任何异常。因此内膜厚度不应该作为II型内膜癌患者的可靠指标[4]。这一研究中阴道流血患者比例为91.4%。ACOG推荐对于内膜厚度≥ 4 mm的绝经后出血患者进行进一步评估。如果超声不能发现较薄的、清晰的内膜，也应进一步评估。对于初次筛查后仍然持续流血的绝经后女性，应该以既往未应用的方法进行评估，如超声子宫成像或宫腔镜等[5]。超声子宫成像 内膜取样的累积敏感性和特异性接近100%[6]。
反复阴道出血的内膜病变风险可能未必高于单次出血的情况。一项前瞻性队列研究发现，绝经后反复阴道出血的女性中，仅有9%为内膜癌或不典型增生，更多的（28%）还是内膜息肉[7]。国内研究也发现类似结论，且提示反复绝经阴道流血应该警惕卵巢性索间质细胞肿瘤（12.5%）[8]。
前瞻性研究发现，对于症状性子宫出血、内膜厚度> 4 mm的患者，最好的内膜癌预测指标为反复阴道流血（OR 2.96），高血压（OR 2.01）和内膜厚度> 8 mm（OR 1.31）、年龄> 65岁（OR 1.11）。在此基础上，作者创造了一种风险评分模型（上述四项指标的分值分别为3分、2分、1分和1分），模型的AUC为0.878（95% CI0.842-0.908，P
3. 绝经后没有阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
队列研究发现，在绝经后没有阴道流血的女性中，恶变风险可能还是和内膜厚度有关的，但是并没有超过一般人群的风险。
汇总研究发现，无论内膜厚度，绝经后没有阴道流血的女性中，内膜癌发生率在0.25%以下[10]。2000年一项前瞻性研究中，针对内膜厚度≤ 4 mm、绝经一年以上的女性行宫腔镜检查，结果在199例无症状的女性中发现1例腺癌，恶变的比例为0.5%[11]。这个数字和其他回顾性研究或观察性研究是类似的。
2009年一项前瞻性研究中，作者定义内膜厚度≥6 mm为增厚，在总计304例患者（平均年龄64.8岁，平均内膜厚度12 mm）中总计发现3例不典型增生（1%）和12例内膜腺癌（3%）[12]。该研究中，内膜厚度6-10 mm、11-15 mm、16-20 mm和> 20 mm的癌症发生率分别为3%（4/127）、2%（2/98）、5%（2/43）和11%（4/36）。三例不典型增生均发生于内膜厚度> 15 mm的患者中（4%）。这个结果令人迷惑，因为除了内膜厚度超过20 mm的情况，其他不同内膜厚度的患者其恶变发生率都差不多，而且还特别高，和绝经后阴道流血的情况都差不多了。该研究的选择偏移值得关注，总体年龄偏大，且65%以上的患者有至少一种内膜癌的高危因素（BMI > 30，肥胖或糖尿病）。
2012年一项荟萃分析和系统性综述发现，在其包含的32项研究、11 100例绝经后无症状女性中，平均内膜厚度2.9 mm，内膜癌和内膜不典型增生的比例分别为0.62%和0.59%。[13]。
2014年加拿大一项回顾性研究中，154例内膜厚度> 4 mm且没有阴道流血的绝经后女性中，109例接受了内膜活检，没有发现一例不典型增生或癌变。宫腔镜发现的93例内膜息肉的患者中，73例进行内膜切除，1例为内膜癌（术前内膜厚度24 mm），一例为不典型增生（术前内膜厚度17 mm）[14]。
在2014年的一项前瞻性研究中，268例内膜厚度> 4 mm的绝经后无症状女性中，发现4例内膜癌（1.4%）和3例不典型增生（1.1%）。对于内膜厚度
2014年澳洲的一项回顾性研究中，530例内膜厚度≥5 mm的绝经后无症状女性进行内膜评估，总计发现0.9%（5例）内膜癌和12.2%（65例）单纯/复杂不典型增生。不典型增生在该人群中发生率较高，可能和研究人群的基础疾病和用药有关[16]。
4. 绝经后没有阴道流血的女性，设定哪一个界值最为合理？
换句话说，以≥ 5 mm作为界值，是否依然适用于那些绝经后没有症状的女性？这方面的证据既少，级别又不高，但是作者一般都不推荐5 mm作为界值。总的来说，单纯依靠内膜厚度判断内膜病理可能并不合适、也不现实[13]，尚需考虑其他内膜癌的高危因素（如合并症、年龄、激素治疗、体重指数等）进行个体化分析。一项回顾性研究包括1500例绝经后无症状且未应用激素治疗的女性，其中内膜厚度> 4 mm的比例为22.9%，厚度> 5 mm的比例为8%[17]。如果以5 mm为界值这些女性进行干预，应属过度。EMAS临床指南也未能就无症状女性的内膜评估给出清晰的说明[18]。
2004年在一篇汇总分析中[10]，作者根据已经发表的文献资料，设计了内膜癌风险的模型。（1）假设绝经后内膜癌变中，15%发生在没有阴道流血的女性中，这种情况下：如果TVS发现的内膜厚度> 11 mm，那么内膜癌的风险是6.7%，如果内膜厚度≤ 11 mm，那么癌症风险是0.002%。（2）假设绝经后仅5%的内膜癌变发生在没有阴道流血的女性中，那么内膜厚度> 11 mm的女性癌变风险只有2.2%。（3）假设绝经后20%的内膜癌变发生在没有阴道流血的女性中，那么内膜厚度> 11 mm的女性癌变风险也仅有8.9%。在这项模型中，年龄越大，内膜增厚相关的恶变风险越高。以11 mm为界值，50岁内膜增厚的恶变风险为4.1%，到了79岁风险就增加到9.3%。其他临床因素对于内膜厚度的敏感性分析无显著影响。下表是作者给出的不同界值对应的内膜癌风险，下图是以11 mm为界值，各项参数变化相对应的癌症风险。
荟萃分析和系统性综述发现，在绝经后没有症状的女性中，如果以5 mm为界值，诊断内膜癌的敏感性和特异性分别为0.83和0.72；以6 mm为界值，诊断的敏感性和特异性分别为0.33和0.94。作者认为无法以内膜厚度作为绝经后无症状女性内膜癌风险的筛查工具[13]，参见下表。
在前瞻性研究的基础上，有作者发现，并没有理想的内膜厚度界值可用于判断进行宫腔内病理的干预。对于内膜厚度>5 mm的无症状绝经女性进行宫腔镜检查，将导致大量的组织学病理阴性的宫腔镜操作，仅有3%的宫腔镜能够发现癌变和癌前病变。在所有的界值中，内膜厚度≥ 8 mm有最好的准确性（阳性似然率和阴性似然率分别为10.05和0.22）。在这项268例女性的前瞻性研究中，内膜厚度
2014年来自PLCO癌症筛查研究经过中位12.5年的随访，发现相对于初始筛查中内膜厚度1.0-2.99 mm的女性，筛查内膜厚度≥ 5 mm的女性今后发生乳腺癌（RR 2.00，95% CI 1.15-3.48）和内膜癌（RR 5.02，95% CI 0.96-26.36）的风险均增加，结果经过了对激素治疗和BMI的调整。但这篇报道是有关筛查结果的长期随访，并不能作为我们确定内膜厚度界值的标准[19]。
5. 绝经后没有阴道流血的女性，内膜最常见的病理是什么？
萎缩性内膜和内膜息肉是最常见的组织学病理。对于内膜厚度 6 mm的情况，内膜息肉也是最常见的（74.3%，226/304）[12]。从这个角度分析，内膜息肉发生率之高，对于没有症状的绝经后女性，积极干预也许并不合适。2014年一项前瞻性研究中，在内膜厚度> 4 mm的女性中，萎缩性内膜是最常见的组织学发现（56.8%），内膜息肉占34.4%[9]。
6. 激素治疗对于绝经后内膜厚度有什么影响？
激素补充治疗（尤其是雌激素治疗）、乳腺癌后应用他莫西芬等激素干预的情况下，什么样的内膜厚度是异常的？这个问题较难回答，因为研究非常少。想在这些有限的研究上搞出一个界值来，目前还真的做不到。目前的指南都是推荐提醒这些药物的应用者内膜癌风险可能增加，应该关注相关症状，尤其是不规则出血和绝经后出血的情况[20,21]。常规筛查和检测是没有必要的[20]。他莫西芬应用增加2-3倍的内膜癌风险，长期应用未拮抗的雌激素补充治疗增加10-20倍内膜癌风险。因此需要强调，对于有子宫的绝经后女性，雌激素补充治疗一定要加用孕激素拮抗。北京协和医院的郁琦教授建议，对于正规雌孕激素补充治疗的无症状女性，可以接受的内膜厚度为≤8 mm（个人通讯）。
奥培米芬（ospemifene）是系统性雌激素拮抗剂-激动剂，能够改善绝经女性泌尿生殖系综合征（阴道干涩和性交痛）。来自2期和3期临床的研究（包括1242例女性）发现，经过1年的随访，应用该药的女性发生内膜增生的不足1%，没有发生1例内膜癌，在12周、6个月和12个月时内膜的平均厚度分别为0.51 mm、0.56 mm和0.81 mm，而安慰剂组在一年内内膜厚度的平均增加值为0.07 mm[22, 23]。
7. 对绝经后没有阴道流血的女性，积极干预“内膜增厚”有什么意义？
这个问题最难回答。
毋庸置疑，内膜癌的早期诊断和治疗，对于癌症患者的生存具有重大价值。但是问题到了普通人群中流行病学分析以及卫生政策有关癌症筛查和预防策略时，需要考虑的因素要更多。目前的指南中甚至都不主张对于一般风险甚至风险增高的人群进行常规内膜癌筛查（未拮抗的雌激素治疗，他莫西芬治疗，晚绝经，未生育，不育或排卵异常，肥胖，糖尿病或高血压）[21]。对于这些人群，如果出现在绝经后阴道流血，则应该干预。Lynch综合征、遗传突变和相关家族史才是最重要的高危因素[21]。不过，也有大量的研究发现，即使如Lynch综合征等遗传性病变，其内膜增厚相关的癌变风险也并不高于普通人群[24,25]。
另一方面，过分积极干预的合并症问题也应该引起重视，可惜相关研究极为罕见。已有报道，子宫穿孔的发生率为0.3%[12]。再有，内膜活检虽然是诊断内膜癌的金标准，但是作为普遍筛查的工具，其敏感性也是值得怀疑的，并不推荐用于普筛[14]。
值得关注的是，到目前为止，也没有随机对照研究，以死亡和癌症相关的严重患病率作为主要的临床研究终点，分析无症状的绝经后女性中癌症早期筛查的结果。大规模的普遍的干预，当然会提高早期病变的检出率，但是相关干预的患病率、死亡率及其卫生经济学分析都没有确切的数据。
8. 绝经后没有症状的宫腔积液有什么临床意义？
体检发现的宫腔积液见于很多绝经后女性，对于没有白带异常、阴道流血等症状的女性，偶然发现的宫腔积液是否有临床意义呢？2015年一项病例对照研究中，141例绝经后没有症状的宫腔积液的女性进行了宫腔镜检查，另外从门诊人群中随机挑选了423例没有宫腔积液的女性作为对照。结果，141例女性中，73%未能搜集到足够的组织进行病理分析，20.6%为良性内膜组织，5.7%发现内膜息肉，1例为萎缩性内膜，没有1例内膜增生或内膜癌。和对照组相比，宫颈积液的女性年龄更大，绝经时间更长。据此作者得出结论，宫腔积液的出现并不影响门诊患者的随访和评估，宫腔积液可能是由于绝经时间过长导致雌激素缺乏的一种表现[26]。
最后，我的问题是：有多少人，是带着内膜癌去世，而不是死于这种疾病呢？（otherwise diewith endometrial cancer, but not from it？）
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