中华内分泌代谢杂志2012年3月第28卷第3期摇ChinJEndocrinolMetab,March2012,Vol.28,No.3
誗内分泌代谢论坛誗
·175·
TSH在胆固醇合成中的作用
田利民摇高聆摇赵家军
摇摇揖提要铱摇甲状腺疾病时机体常伴有血脂异常,以往认为甲状腺功能减退患者血胆固醇水平升高的主要机制是由甲状腺激素(TH)水平降低造成的。然而,临床上出现的一些特点往往无法用这种传统理论去解释。例如亚临床甲状腺功能减退时,促甲状腺素水平升高,TH水平正常,但血清总胆固醇(TC)水平升高。从以上现象可以看到在甲状腺功能减退时血清TC的变化除与TH有关外,也可能与TSH有某种尚未被人们认识的关系。本文拟综述有关TSH和胆固醇的最近研究进展。
揖关键词铱摇促甲状腺素;肝细胞;HMG鄄CoA还原酶;总胆固醇
TheroleofTSHincholesterolsynthesis摇摇TIANLi鄄min*,GAOLing,ZHAOJia鄄jun郾*DepartmentofEndocrinology,GansuProvincialHospital,Lanzhou730000,ChinaCorrespondingauthor:ZHAOJia鄄jun,Email:jjzhao@medmail郾com郾cn
揖Summary铱摇Thyroiddiseasesareoftenaccompaniedwithdyslipidemia.Inthepast,lowlevelofthyroidhormone(TH)wasconsideredamainfactorincausingelevatedlevelofbloodcholesterolinhypothyroidpatients郾However,someclinicalfeaturescannotbeexplainedbythistraditionaltheory郾Forexample,insubclinicalhypothyroidcases,bothlevelsofthyroid鄄stimulatinghormone(TSH)andserumtotalcholesterol(TC)increase,whileTHlevelremainsnormal郾Fromthisphenomenon,wespeculatethatincasewithhypothyroidism,notonlythereisarelationshipbetweenserumTCandTHlevels,butalsoserumTClevelchangeisrelatedtoTSHinsomeway,whichhasnotbeennoticed郾ThepurposeofthispaperistoreviewthenewandmostadvancedprogressintheresearchofTSHandcholesterol.
揖Keywords铱摇TSH;Livercells;HMG鄄CoAreductase;Totalcholesterol
(ChinJEndocrinolMetab,2012,28:175鄄177)
摇摇甲状腺激素对胆固醇代谢有明显作用。甲状腺疾病时常伴有胆固醇水平的改变,如甲状腺功能减退(甲减)常合并高胆固醇血症,而亚临床甲减同样也是发生动脉粥样硬化性心血管疾病的一个危险因素[1]。有报道在妇女中TSH每升高1mU/L则伴有0郾09mmol/L血胆固醇的升高。而在老年人群中,当TSH>
一、TSH在甲状腺外组织的生理作用
状腺细胞表面的TSH受体结合调节甲状腺细胞的生长、增殖和分化。TSH受体(TSHR)是人体内介导TSH调控甲状腺功能的重要分子。TSHR主要存在于甲状腺滤泡细胞膜上,生理情况下,与TSH结合后介导TSH调节甲状腺滤泡细胞的正常生长和功能。目前,通过RT鄄PCR等技术证实,TSHR除了存在于甲状腺滤泡细胞膜上外,尚存在于免疫细胞(腹腔淋巴细胞、单核细胞、粒细胞、肥大细胞以及胸腺细胞)、脂肪细胞、眶后成纤维细胞、红细胞、骨细胞、血管内皮细胞等多种甲状腺外组织细胞上。TSH与免疫细胞表面的TSHR结合后调节这些细胞中的T3浓度,无论是体外(大鼠)和体内(小鼠)实验,离体细胞悬液中0郾1mU/mlTSH足以使T3浓度增加50%,考虑到机体中存在大量免疫细胞,TSH对T3的调控在免疫系统中可能有更重要的病理生理意义[5]。TSH对骨细胞产生抑制骨吸收和成骨细胞的反应,降低TSH可以直接抑制骨重塑,这与PTH是否被激活无关[6]。甲状腺功能亢进患者体内TSH表达水平降低时,对破骨前体细胞的抑制作用减弱,使破骨细胞数目增加,作用时间延长,骨
TSH主要的靶器官是甲状腺,TSH分子通过与甲
5郾5mU/L时血胆固醇较正常时升高0郾23mmol/L
(9mg/dl),进一步计算得出TSH水平每升高1mU/L,就伴随有0郾09mmol/L(3郾5mg/dl)血浆胆固醇浓度的升高[2]。研究表明,TSH升高为血脂异常的危险因素,且独立于胰岛素抵抗[3]。HUNT研究显示,即使TSH在正常范围内,总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL鄄C)、甘油三酯(TG)等也有随TSH升高而升高的趋势,而高密度脂蛋白胆固醇(HDL鄄C)则相反[4]。这些研究提示TSH在胆固醇合成中可能起着一定作用。
DOI:10郾3760/cma郾j郾issn郾1000鄄6699郾2012郾03郾002基金项目:国家自然科学基金资助项目(30971409)
作者单位:730000兰州,甘肃省人民医院内分泌科(田利民);山东大学附属省立医院中心实验室(高聆),内分泌科(赵家军)
通信作者:赵家军,Email:jjzhao@medmail郾com郾cn
·176·2012年3月第28卷第3期摇ChinJEndocrinolMetab,March2012,Vol.28,No.3
吸收大于骨重建,出现骨质疏松症,这可能是甲状腺功能亢进患者体内TSH水平降低时并发骨质疏松的机制之一。脂肪组织是主要的代谢和内分泌器官,可分泌多种细胞因子,有实验证明TSH可以刺激小鼠胚胎干细胞向脂肪细胞分化[7]。另外,有研究调查显示TSH在2郾0~4郾0mU/L时,已存在内皮功能受损,心血管发病率及死亡率增加[8];心血管危险因素新标志物内皮祖细胞在亚临床甲减患者中数量减少;我国学者调查显示亚临床甲减女性患者高血压患病率增加[9];V觟lzke等[10]经过20多年的调查研究发现缺血性心脏病事件及其死亡率在亚临床甲减患者均增加;解是依赖跨膜区的泛素鄄蛋白酶途径。另外,一些激素对胆固醇的水平存在调节作用。例如胰岛素可以促进胆固醇的合成,有实验证明在胰岛素缺乏糖尿病小鼠,SREBP鄄2和下丘脑其他领域的下游基因的转录调控表达减少,导致脑胆固醇的合成减少和突触的胆固醇含量降低[13]。
1.TSH对肝脏HMGCR的调节:虽然HMGCR也三、TSH在胆固醇合成中的作用
被发现存在于机体其他器官,但在肝脏却有更高水平的表达。在一些动物,肝脏HMGCR活性和胆固醇生物合成能力最高。更关键的是,肝脏是机体内惟一存TSH也被认为是代谢综合征的一个危险因素[11],推测以上可能与高水平的TSH有关,但其结果还有待于进一步研究。
二、胆固醇的合成及调节
胆固醇是构成细胞生物膜的成分,又是体内合成胆汁酸和类固醇激素的前体,胆固醇浓度的相对恒定对机体健康具有十分重要的意义。现今,人们已公认肝脏在调节机体胆固醇代谢方面发挥中心作用,肝脏是合成胆固醇的主要场所,胆固醇合成酶系存在于胞液及光面内质网上hydroxy鄄3鄄酶(HMGCRmethylglutarylcoenzyme。3鄄羟基鄄3鄄甲基戊二酰辅酶)位于细胞内质网内A,由其催化的,HMG鄄CoA)AHMG鄄
还(原3鄄CoA个胆固醇合成途径中的限速反应还原成甲羟戊酸(Mevalonate,,MVAHMGCR)的反应是整则是合成反应的限速酶。通过调节该酶可维持体内胆固醇的稳定。HMGCR在多水平上受到调节,包括底物的正向调节mRNA、终端产物的反馈调节胆固醇的转录调控和细胞内的固醇反应元件结合稳定性、翻译和共价修饰调节等、激素调节以及转录水平。
、蛋白(SREBP)密切相关[12]。SREBP是一类含有“碱性螺旋leucine鄄因的启动子zipper环鄄螺旋/)增强子的固醇调节元件结合结构的核转录因子鄄亮氨酸拉链冶(Basic,能与脂质合成酶基helix鄄loop鄄helix鄄,激活靶基因转录,特异性调控胆固醇和脂肪酸代谢。体内脂质代谢的稳定依赖于SREBP的调节。SREBP鄄2是该转录因子家族中的一员,主要参与胆固醇合成相关酶类的基因调控SCAP。当细胞内胆固醇水平减少时,内质网上化,SCAP/SREBP护送复合物的固醇敏感区能感受到这一变SCAP/SREBP复合物进入高尔基复合体S1P,接SREBP)和着位经点过活2化蛋的白位酶点1蛋白酶(site1protease,DNA的固醇反应元件上前体并释放SREBP(site,从而促进进入细胞核内2protease,S2P)切割HMGCR,且结合在体外研究表明,胆固醇能够加快还原酶的降解的转录,这种降
;
在胆固醇对HMGCR负反馈调节作用的器官。L鄄02细胞是一种成人正常肝细胞,该细胞株在体外具有正常肝细胞的功能[14]。本课题组研究发现,体外TSH作用mRNA48h小鼠胚胎肝细胞和蛋白的表达后可剂量依赖性地上调HMGCR,同样也上调了人原代肝细胞和L鄄02细胞内HMGCR的表达[15]。以往的研究显示,TSH与细胞膜表面的TSHR结合后,在引起靶细胞多种生物学效能的过程中,常伴有细胞内cAMP浓度的升高。因而推测体外添加的TSH或机体病理状态下异常升高的TSH,在与肝细胞表面的TSHR结合后,可能引起肝细胞内cAMP浓度的升高,并与HMGCR启动HMGCR子区的表达内的,cAMP反应元件(CRE)结合而促进物细胞核内蛋白质cAMP反应元件结合蛋白进而增加机体胆固醇的合成,其功能是调节基因转录(CREB)是一种真核生
。
,因此,被称为调节转录的核因子。CRE则是广泛存在于真核生物许多基因启动区的一段DNA序列,由于进化上的保守CREB性使其在基因转录的调节中也起重要作用。录活性与。CRE目前已知结合后能大大提高,CREB分子是多种蛋白激酶的磷CRE下游基因的转酸化底物。本组研究结果表明TSH可刺激L鄄02细胞增加细胞内cAMP含量,激活PKA信号通路,进而磷酸化TSH基因转录通CREB过cAMP,增加/PKAHMGCR/CREB基因转录表达通路。也就是说2.TSH,增加肝细胞对血清胆固醇水平的影响HMGCR蛋白表达刺激增[15加]:为了进一步研
。
HMGCR究TSH对胆固醇水平的影响,本组进行了一系列实验[15]。首先通过手术切除大鼠甲状腺建立了甲减大鼠模型。切除了甲状腺的大鼠,就失去了对TSH的刺激反应,血中甲状腺素水平降低甚至消失,这样就可以通过注射外源性T,达到实验目的4或TSH人为地控制大鼠体内TSH水平。与假手术组的大鼠比较,完全切除了甲状腺的甲减大鼠血清总胆固醇水平明显升高。这与临床上甲减患者血清胆固醇水平升高是一致的。
中华内分泌代谢杂志2012年3月第28卷第3期摇ChinJEndocrinolMetab,March2012,Vol.28,No.3
传统的分子学理论认为是甲状腺素水平降低,使肝细胞上低密度脂蛋白受体(LDLR)表达下降,血清中胆固醇清除减少所导致。但从体内体外实验TSH对肝细胞HMGCR表达的影响来看,TSH也起了不可忽视的作用,也就是说甲状腺功能减退时,升高的TSH和降低的甲状腺素对高胆固醇血症都起到作用。当给甲减大鼠注射恒定量的T4后,血清胆固醇水平降低,对于这种降低本组的解释是:注射T4后抑制了TSH,使血清中TSH水平下降;另外,升高的甲状腺素水平可增加肝细胞LDLR的表达,使胆固醇清除增加,胆固醇水平下降,这与体内外实验研究结果一致。给予一定[2][3][4]
[5][6]2009,2:1鄄7.
SimonsickEM,NewmanAB,FerrucciL,etal郾Subclinicalhypothyroidismandfunctionalmobilityinolderadults郾JArchIntern,2009,169:2011鄄2017.
王蓓蓓,姜凤伟,单忠艳,等.血清TSH水平与血脂异常的相关性研究,中华内分泌代谢杂志,2011,27:467鄄470.
AsvoldBO,VattenLJ,NilsenTI,etal郾TheassociationbetweenTSHwithinthereferencerangeandserumlipidconcentrationsinapopulation鄄basedstudy郾TheHuntStudy郾EurJEndocrinol,2007,156:181鄄186.
CsabaG,P佗llingerE郾Thyrotropichormone(TSH)regulationoftriiodothyronine(T3)concentrationinimmunecells郾JInflammationRes,2009,58:151鄄154.
KargaH,PapaioannouG,PolymerisA,etal郾TheeffectsofrecombinanthumanTSHonboneturnoverinpatientsafterthyroidectomy.JBoneMinerMetab,2010,28:35鄄41.
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剂量的T时,注射外源性4注射后,当甲减大鼠体内TTSH,结果发现血清中的总胆固醇水平
4水平达到恒定升高TSH,后胆固醇水平显著升高将大鼠注射TSH前后的胆固醇进行比较四、结论
,且达到统计学意义,。
注射在过去的数年中本课题组通过实验研究,逐渐证实了TSH可通过作用于肝细胞膜上的TSHR,增加肝细胞HMGCR的表达,使胆固醇合成增加,血清中胆固醇水平升高。这一作用是独立于甲状腺素完成的。这一结果揭示了内源性胆固醇在肝脏合成的一个新的机制,也是首次证明了TSH可以通过增加肝脏HMGCR表达,增加胆固醇合成。并对临床上高胆固醇血症,尤其是甲减所致的高胆固醇血症的发病机制进行了初步探讨。期望将来会有新的关于TSH对胆固醇代谢的其他途径的研究发现,从而进一步深化在这方面的认知,并将其应用于临床治疗中。
参摇考摇文摇献
[1]ShanthaprimaryGP,reactionhypothyroidismKumarAA,protein:across鄄sectionalandJeyachandranmetabolicV,studysyndromeetal郾Associationbetween
fromIndia郾andJtheThyroidroleRes,
ofC[7]SunboneL,Lumass郾LiuX,JClinicZhuL,[8]Revetinal郾BoneTSHandthyroidhormonesbothregulate[9]cells郾M,YinsusceptibilityXM,JLinEndocrinol,RY郾TSHstimulatesadipogenesisMinerMetab,2008,6:95鄄100.
inmouseembryonicstemLatifR,Bahn2008,196:159鄄169.
R,etal郾InfluenceoftheTSHreceptorgene[10]2008,18:1201鄄1206.
toGraves忆diseaseandGravesophthalmopathy.Thyroid,onV觟lzkelevelsH,RobinsonDM,Spielhagen[11]EurwithinthereferencerangeassociatedT,etwithal郾Areendothelialserumthyrotropinfunction?LiubetweenD,HeartJiangJ,2009,30:217鄄224.
F,ShanZ,etal郾Across鄄sectionalsurveyof[12]
24:134鄄138.
serumTSHlevelandbloodpressure郾JHumHypertens,relationship2010,RazviischemicS,Weaverhypothyroidism:heartdiseaseJU,VanderpumpandmortalityMP,inetpeopleal郾Theincidenceof[13]EndocrinolreanalysisoftheWhickhamSurveywithcohort郾subclinicalJClinLaiMetab,2010,95:1734鄄1740.
thyrotropinY,Wang[14]58:23鄄30.
andJ,componentsJiangF,ofetmetabolical郾Thesyndrome郾relationshipEndocrbetweenJ,2011,serumSuzuki[15]
brainR,LeeK,JingE,etal郾DiabetesandTianhormone:L,cholesterolSongY,metabolism郾insulininregulationofXingM,etCellal郾Metab,Anovel2010,12:567鄄579.
roleforthyroid鄄stimulatingcoenzymemonophosphateAup鄄regulationreductaseofhepatic3鄄hydroxy鄄3鄄methyl鄄glutaryl鄄responsive/proteinkinaseexpressionA/cyclicthroughadenosinethecyclicmonophosphate鄄adenosine1401鄄1409.
elementbindingproteinpathway郾Hepatology,2010,52:((收稿日期本文编辑:2011鄄11鄄30)
:陈文辉)
中华内分泌代谢杂志2012年3月第28卷第3期摇ChinJEndocrinolMetab,March2012,Vol.28,No.3
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TSH在胆固醇合成中的作用
田利民摇高聆摇赵家军
摇摇揖提要铱摇甲状腺疾病时机体常伴有血脂异常,以往认为甲状腺功能减退患者血胆固醇水平升高的主要机制是由甲状腺激素(TH)水平降低造成的。然而,临床上出现的一些特点往往无法用这种传统理论去解释。例如亚临床甲状腺功能减退时,促甲状腺素水平升高,TH水平正常,但血清总胆固醇(TC)水平升高。从以上现象可以看到在甲状腺功能减退时血清TC的变化除与TH有关外,也可能与TSH有某种尚未被人们认识的关系。本文拟综述有关TSH和胆固醇的最近研究进展。
揖关键词铱摇促甲状腺素;肝细胞;HMG鄄CoA还原酶;总胆固醇
TheroleofTSHincholesterolsynthesis摇摇TIANLi鄄min*,GAOLing,ZHAOJia鄄jun郾*DepartmentofEndocrinology,GansuProvincialHospital,Lanzhou730000,ChinaCorrespondingauthor:ZHAOJia鄄jun,Email:jjzhao@medmail郾com郾cn
揖Summary铱摇Thyroiddiseasesareoftenaccompaniedwithdyslipidemia.Inthepast,lowlevelofthyroidhormone(TH)wasconsideredamainfactorincausingelevatedlevelofbloodcholesterolinhypothyroidpatients郾However,someclinicalfeaturescannotbeexplainedbythistraditionaltheory郾Forexample,insubclinicalhypothyroidcases,bothlevelsofthyroid鄄stimulatinghormone(TSH)andserumtotalcholesterol(TC)increase,whileTHlevelremainsnormal郾Fromthisphenomenon,wespeculatethatincasewithhypothyroidism,notonlythereisarelationshipbetweenserumTCandTHlevels,butalsoserumTClevelchangeisrelatedtoTSHinsomeway,whichhasnotbeennoticed郾ThepurposeofthispaperistoreviewthenewandmostadvancedprogressintheresearchofTSHandcholesterol.
揖Keywords铱摇TSH;Livercells;HMG鄄CoAreductase;Totalcholesterol
(ChinJEndocrinolMetab,2012,28:175鄄177)
摇摇甲状腺激素对胆固醇代谢有明显作用。甲状腺疾病时常伴有胆固醇水平的改变,如甲状腺功能减退(甲减)常合并高胆固醇血症,而亚临床甲减同样也是发生动脉粥样硬化性心血管疾病的一个危险因素[1]。有报道在妇女中TSH每升高1mU/L则伴有0郾09mmol/L血胆固醇的升高。而在老年人群中,当TSH>
一、TSH在甲状腺外组织的生理作用
状腺细胞表面的TSH受体结合调节甲状腺细胞的生长、增殖和分化。TSH受体(TSHR)是人体内介导TSH调控甲状腺功能的重要分子。TSHR主要存在于甲状腺滤泡细胞膜上,生理情况下,与TSH结合后介导TSH调节甲状腺滤泡细胞的正常生长和功能。目前,通过RT鄄PCR等技术证实,TSHR除了存在于甲状腺滤泡细胞膜上外,尚存在于免疫细胞(腹腔淋巴细胞、单核细胞、粒细胞、肥大细胞以及胸腺细胞)、脂肪细胞、眶后成纤维细胞、红细胞、骨细胞、血管内皮细胞等多种甲状腺外组织细胞上。TSH与免疫细胞表面的TSHR结合后调节这些细胞中的T3浓度,无论是体外(大鼠)和体内(小鼠)实验,离体细胞悬液中0郾1mU/mlTSH足以使T3浓度增加50%,考虑到机体中存在大量免疫细胞,TSH对T3的调控在免疫系统中可能有更重要的病理生理意义[5]。TSH对骨细胞产生抑制骨吸收和成骨细胞的反应,降低TSH可以直接抑制骨重塑,这与PTH是否被激活无关[6]。甲状腺功能亢进患者体内TSH表达水平降低时,对破骨前体细胞的抑制作用减弱,使破骨细胞数目增加,作用时间延长,骨
TSH主要的靶器官是甲状腺,TSH分子通过与甲
5郾5mU/L时血胆固醇较正常时升高0郾23mmol/L
(9mg/dl),进一步计算得出TSH水平每升高1mU/L,就伴随有0郾09mmol/L(3郾5mg/dl)血浆胆固醇浓度的升高[2]。研究表明,TSH升高为血脂异常的危险因素,且独立于胰岛素抵抗[3]。HUNT研究显示,即使TSH在正常范围内,总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL鄄C)、甘油三酯(TG)等也有随TSH升高而升高的趋势,而高密度脂蛋白胆固醇(HDL鄄C)则相反[4]。这些研究提示TSH在胆固醇合成中可能起着一定作用。
DOI:10郾3760/cma郾j郾issn郾1000鄄6699郾2012郾03郾002基金项目:国家自然科学基金资助项目(30971409)
作者单位:730000兰州,甘肃省人民医院内分泌科(田利民);山东大学附属省立医院中心实验室(高聆),内分泌科(赵家军)
通信作者:赵家军,Email:jjzhao@medmail郾com郾cn
·176·2012年3月第28卷第3期摇ChinJEndocrinolMetab,March2012,Vol.28,No.3
吸收大于骨重建,出现骨质疏松症,这可能是甲状腺功能亢进患者体内TSH水平降低时并发骨质疏松的机制之一。脂肪组织是主要的代谢和内分泌器官,可分泌多种细胞因子,有实验证明TSH可以刺激小鼠胚胎干细胞向脂肪细胞分化[7]。另外,有研究调查显示TSH在2郾0~4郾0mU/L时,已存在内皮功能受损,心血管发病率及死亡率增加[8];心血管危险因素新标志物内皮祖细胞在亚临床甲减患者中数量减少;我国学者调查显示亚临床甲减女性患者高血压患病率增加[9];V觟lzke等[10]经过20多年的调查研究发现缺血性心脏病事件及其死亡率在亚临床甲减患者均增加;解是依赖跨膜区的泛素鄄蛋白酶途径。另外,一些激素对胆固醇的水平存在调节作用。例如胰岛素可以促进胆固醇的合成,有实验证明在胰岛素缺乏糖尿病小鼠,SREBP鄄2和下丘脑其他领域的下游基因的转录调控表达减少,导致脑胆固醇的合成减少和突触的胆固醇含量降低[13]。
1.TSH对肝脏HMGCR的调节:虽然HMGCR也三、TSH在胆固醇合成中的作用
被发现存在于机体其他器官,但在肝脏却有更高水平的表达。在一些动物,肝脏HMGCR活性和胆固醇生物合成能力最高。更关键的是,肝脏是机体内惟一存TSH也被认为是代谢综合征的一个危险因素[11],推测以上可能与高水平的TSH有关,但其结果还有待于进一步研究。
二、胆固醇的合成及调节
胆固醇是构成细胞生物膜的成分,又是体内合成胆汁酸和类固醇激素的前体,胆固醇浓度的相对恒定对机体健康具有十分重要的意义。现今,人们已公认肝脏在调节机体胆固醇代谢方面发挥中心作用,肝脏是合成胆固醇的主要场所,胆固醇合成酶系存在于胞液及光面内质网上hydroxy鄄3鄄酶(HMGCRmethylglutarylcoenzyme。3鄄羟基鄄3鄄甲基戊二酰辅酶)位于细胞内质网内A,由其催化的,HMG鄄CoA)AHMG鄄
还(原3鄄CoA个胆固醇合成途径中的限速反应还原成甲羟戊酸(Mevalonate,,MVAHMGCR)的反应是整则是合成反应的限速酶。通过调节该酶可维持体内胆固醇的稳定。HMGCR在多水平上受到调节,包括底物的正向调节mRNA、终端产物的反馈调节胆固醇的转录调控和细胞内的固醇反应元件结合稳定性、翻译和共价修饰调节等、激素调节以及转录水平。
、蛋白(SREBP)密切相关[12]。SREBP是一类含有“碱性螺旋leucine鄄因的启动子zipper环鄄螺旋/)增强子的固醇调节元件结合结构的核转录因子鄄亮氨酸拉链冶(Basic,能与脂质合成酶基helix鄄loop鄄helix鄄,激活靶基因转录,特异性调控胆固醇和脂肪酸代谢。体内脂质代谢的稳定依赖于SREBP的调节。SREBP鄄2是该转录因子家族中的一员,主要参与胆固醇合成相关酶类的基因调控SCAP。当细胞内胆固醇水平减少时,内质网上化,SCAP/SREBP护送复合物的固醇敏感区能感受到这一变SCAP/SREBP复合物进入高尔基复合体S1P,接SREBP)和着位经点过活2化蛋的白位酶点1蛋白酶(site1protease,DNA的固醇反应元件上前体并释放SREBP(site,从而促进进入细胞核内2protease,S2P)切割HMGCR,且结合在体外研究表明,胆固醇能够加快还原酶的降解的转录,这种降
;
在胆固醇对HMGCR负反馈调节作用的器官。L鄄02细胞是一种成人正常肝细胞,该细胞株在体外具有正常肝细胞的功能[14]。本课题组研究发现,体外TSH作用mRNA48h小鼠胚胎肝细胞和蛋白的表达后可剂量依赖性地上调HMGCR,同样也上调了人原代肝细胞和L鄄02细胞内HMGCR的表达[15]。以往的研究显示,TSH与细胞膜表面的TSHR结合后,在引起靶细胞多种生物学效能的过程中,常伴有细胞内cAMP浓度的升高。因而推测体外添加的TSH或机体病理状态下异常升高的TSH,在与肝细胞表面的TSHR结合后,可能引起肝细胞内cAMP浓度的升高,并与HMGCR启动HMGCR子区的表达内的,cAMP反应元件(CRE)结合而促进物细胞核内蛋白质cAMP反应元件结合蛋白进而增加机体胆固醇的合成,其功能是调节基因转录(CREB)是一种真核生
。
,因此,被称为调节转录的核因子。CRE则是广泛存在于真核生物许多基因启动区的一段DNA序列,由于进化上的保守CREB性使其在基因转录的调节中也起重要作用。录活性与。CRE目前已知结合后能大大提高,CREB分子是多种蛋白激酶的磷CRE下游基因的转酸化底物。本组研究结果表明TSH可刺激L鄄02细胞增加细胞内cAMP含量,激活PKA信号通路,进而磷酸化TSH基因转录通CREB过cAMP,增加/PKAHMGCR/CREB基因转录表达通路。也就是说2.TSH,增加肝细胞对血清胆固醇水平的影响HMGCR蛋白表达刺激增[15加]:为了进一步研
。
HMGCR究TSH对胆固醇水平的影响,本组进行了一系列实验[15]。首先通过手术切除大鼠甲状腺建立了甲减大鼠模型。切除了甲状腺的大鼠,就失去了对TSH的刺激反应,血中甲状腺素水平降低甚至消失,这样就可以通过注射外源性T,达到实验目的4或TSH人为地控制大鼠体内TSH水平。与假手术组的大鼠比较,完全切除了甲状腺的甲减大鼠血清总胆固醇水平明显升高。这与临床上甲减患者血清胆固醇水平升高是一致的。
中华内分泌代谢杂志2012年3月第28卷第3期摇ChinJEndocrinolMetab,March2012,Vol.28,No.3
传统的分子学理论认为是甲状腺素水平降低,使肝细胞上低密度脂蛋白受体(LDLR)表达下降,血清中胆固醇清除减少所导致。但从体内体外实验TSH对肝细胞HMGCR表达的影响来看,TSH也起了不可忽视的作用,也就是说甲状腺功能减退时,升高的TSH和降低的甲状腺素对高胆固醇血症都起到作用。当给甲减大鼠注射恒定量的T4后,血清胆固醇水平降低,对于这种降低本组的解释是:注射T4后抑制了TSH,使血清中TSH水平下降;另外,升高的甲状腺素水平可增加肝细胞LDLR的表达,使胆固醇清除增加,胆固醇水平下降,这与体内外实验研究结果一致。给予一定[2][3][4]
[5][6]2009,2:1鄄7.
SimonsickEM,NewmanAB,FerrucciL,etal郾Subclinicalhypothyroidismandfunctionalmobilityinolderadults郾JArchIntern,2009,169:2011鄄2017.
王蓓蓓,姜凤伟,单忠艳,等.血清TSH水平与血脂异常的相关性研究,中华内分泌代谢杂志,2011,27:467鄄470.
AsvoldBO,VattenLJ,NilsenTI,etal郾TheassociationbetweenTSHwithinthereferencerangeandserumlipidconcentrationsinapopulation鄄basedstudy郾TheHuntStudy郾EurJEndocrinol,2007,156:181鄄186.
CsabaG,P佗llingerE郾Thyrotropichormone(TSH)regulationoftriiodothyronine(T3)concentrationinimmunecells郾JInflammationRes,2009,58:151鄄154.
KargaH,PapaioannouG,PolymerisA,etal郾TheeffectsofrecombinanthumanTSHonboneturnoverinpatientsafterthyroidectomy.JBoneMinerMetab,2010,28:35鄄41.
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剂量的T时,注射外源性4注射后,当甲减大鼠体内TTSH,结果发现血清中的总胆固醇水平
4水平达到恒定升高TSH,后胆固醇水平显著升高将大鼠注射TSH前后的胆固醇进行比较四、结论
,且达到统计学意义,。
注射在过去的数年中本课题组通过实验研究,逐渐证实了TSH可通过作用于肝细胞膜上的TSHR,增加肝细胞HMGCR的表达,使胆固醇合成增加,血清中胆固醇水平升高。这一作用是独立于甲状腺素完成的。这一结果揭示了内源性胆固醇在肝脏合成的一个新的机制,也是首次证明了TSH可以通过增加肝脏HMGCR表达,增加胆固醇合成。并对临床上高胆固醇血症,尤其是甲减所致的高胆固醇血症的发病机制进行了初步探讨。期望将来会有新的关于TSH对胆固醇代谢的其他途径的研究发现,从而进一步深化在这方面的认知,并将其应用于临床治疗中。
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:陈文辉)