乙烯基碳上的亲核取代反应_沈舒苏

有机化学

Chinese Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.6023/cjoc201406046

综述与进展

REVIEW

乙烯基碳上的亲核取代反应

沈舒苏

(苏州科技学院分离净化材料与技术研发中心苏州 215009)

摘要综述了近二十年来关于sp2杂化碳, 主要是乙烯基碳上发生的亲核取代反应的研究进展. 讨论了乙烯基碳上的亲核取代反应的理论支持, 阐明了其在有机合成中, 特别是在杂环化合物的合成中的重要应用. 同时还总结了其他不饱和原子如sp2杂化氮的亲核取代反应的研究以及应用. 关键词乙烯基碳; sp2杂化碳; 亲核取代反应; sp2杂化氮

Nucleophilic Substitution Reactions at Vinylic Carbons

Shen, Shusu

(a Center for Separation and Purification Materials & Technologies, Suzhou University of

Science and Technology, Suzhou 215009)

Abstract The recently research progress in the nucleophilic substitution reactions at the sp2-carbons, mainly at the vinylic carbons is reviewed. The theoretical studies on the nucleophilic substitution reactions at the vinylic carbons, and their applica-tions in organic synthesis, especially in the synthesis of heterocycle compounds, are illustrated. And, researches and applica-tions of the nucleophilic substitution reactions at other unsaturated atoms like sp2 nitrogens are also discussed. Keywords vinylic carbon; sp2 carbon; nucleophilic substitution reaction; sp2 nitrogen

[1]

亲核取代反应在有机化学中是一类非常基础的反应, 被广泛地应用于有机合成当中. 在过去的几十年中, 关于亲核取代反应的机理研究已经相当地成熟. 尤其是当亲核取代反应发生在一个饱和的原子上, 比如sp3-C (sp3杂化的碳原子), SN1(单分子亲核取代反应)[2]和SN2(双分子亲核取代反应)[3]这两种反应机理是最常见的两类.

对于不饱和碳原子, 例如sp2-C (sp2杂化碳), 虽然关于SNAr反应(芳环上的亲核取代反应)已经研究的比较成熟[4], 但是, SNV反应(乙烯基碳上的亲核取代反应)却长期以来一直被忽视, 至少在基础有机化学课本中被认为是不可能发生的反应. 其中一个理由认为sp2-C的电负性要高于sp3-C, 进而使得sp2-C—X的C—X(碳-卤)键的键能要大于sp3-C—X的键能. 例如, sp

2-C—Cl键的键长(1.73 Å)要小于sp3-C—Cl键的键长(1.78 Å), 这意味着sp2-C—Cl键中氯原子的离去能力相对要小(图1)[5].

尽管在乙烯基碳上发生亲核取代反应曾经被认为是很难发生的

, 迄今, 有机化学界仍有不少相关的实验

ÅHÅH

图1 sp3-C—X与sp2-C—X的键长

Figure 1 Bond-lengths of sp3-C—X and sp2-C—X

事实以及机理推测的相关研究发表. 但是, 关于SNV反应的研究主要以国外学者研究居多, 国内课题组对于此类反应的研究鲜有报道. 本文主要结合作者在博士课程期间在分子内SNV反应的相关研究, 从机理讨论, 理论计算以及实验论证等方面对乙烯基碳上的亲核取代反应进行综述.

1 机理方面的研究

sp3-C上的亲核取代反应基本上被分为SN1和SN2机理, 而对于sp2-C上发生的亲核取代反应的机理则分类比较多, 这是由于sp2-C有两个空轨道: σ*轨道(σ反键轨道)和π*轨道(π反键轨道), 因而目前化学界主要将此类反应的机理分为以下这四种类型[6]:

第一个类型从严格意义上来讲并非直接的亲核取

* E-mail: [email protected]

Received June 27, 2014; revised July 17, 2014; published online August 11, 2014.

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2448 http://sioc-journal.cn/

REVIEW

Chinese Journal of Organic Chemistry

代反应, 而是一个亲核加成-消除反应(AdN-E) (Scheme 1a). 这一机理一般适用于底物中的离去基团Y－是一个较强的吸电子基团的时候, 即底物中的碳碳双键被吸电子基团活化. 在这个历程中, 亲核试剂Nu－首先从垂直的或者是平面外的方向进攻sp2-C的π*轨道, 进而生成一个被吸电子基团稳定住的碳负离子的中间体. 这个中间体紧接着发生离去基团的β-消除而生成取代产物. 这样一个两步历程被称为亲核加成-消除机理. 一般来说, 为了使得碳负离子中间体能够稳定地形成, AdN-E机理常见于含有较强的吸电子基团的活泼烯烃上发生的取代反应

(Scheme 1c).

当离去基团Y－的离去能力很强时, 比如TfO－(三氟甲基磺酸根), 此时发生的反应历程与sp3-C上发生的SN1机理很相似: 首先是发生C—Y键的断裂, 生成乙烯基碳正离子, 进而被亲核试剂进攻, 因此, 此种历程被称作SNV1(乙烯基碳的单分子亲核取代)机理(Scheme 1d).

2 乙烯基碳上的协同亲核取代反应的理论计算

通过以上四种机理的讨论可以看出, 对于sp2-C上发生的协同进行的亲核取代反应, 主要适用于SNVπ和SNVσ这两种机理. MO(分子轨道)理论一般认为, σ*轨道的能量通常是高于π*轨道的. 那么, 从理论上来说, 亲核试剂Nu－进攻sp2-C的π*轨道应该比进攻σ*轨道应该相对容易. 因而, 一般认为发生在sp2-C上的协同亲核取代反应经历SNVπ机理比SNVσ更容易. 然而, 事实上并不是所有反应都遵循这样的规律, 关于SNV反应的一些理论计算的报道与这个假设结论是相反的.

对于发生在不活泼的乙烯基卤化物上的取代反应有以下一些理论计算的报道[7]. 1994年, Glukhovtsev 等[8]经过理论计算得出氯离子对1-氯乙烯的平面内亲核取代 (SNVσ)反应的活化能为136.9 kJ•mol－1, 而平面外亲核取代(SNVπ)反应所需的活化能则为179.3 kJ•mol－1, 可以看出, 后者比前者的活化能高出了约42 kJ•mol－1 (Scheme 2).

2000年, Lee课题组[9]通过计算发现, 在气相下发生亲核进攻氯乙烯时, 氢氧根离子(9.0 kJ•mol－11)或者硫氢根离子(102.3 kJ•mol－1)经历的是SNVπ机理; 而氯离子(125.0 kJ•mol－1)或溴离子(134.9 kJ•mol－1)作为亲核试剂时, 则被认为经历了SNVσ的历程(各自的过度态所需活化能均相对较低)(Scheme 3).

从以上两篇理论计算的结论中可以看出: 如果仅在温和的实验条件下, 无论是哪种乙烯基碳的亲核取代反应都不容易进行, 因为它们所需的反应的活化能都比较高. 但是, 通过寻找一种适当的实验条件, SNV反应是应该是可以实现的

+Nu1R

3−

R1R

R33

+Y(a)

3δδ−3−

1+Y(b)

+Nu13

(c)

1R+

R3+R1R2

(d)

Scheme 1

那么, 对于不活泼的烯烃上发生的亲核取代反应则经历其他的反应机理. 在AdN-E机理中, 随着取代基团R1和R2的吸电子能力的逐渐减弱或者是离去基团Y－的离去能力增强, 碳负离子中间体的寿命会变得很短, 从而使得反应以协同的方式进行, 也就是说, 亲核试剂的进攻与离去基团的离去同时发生. 这种情况被称为SNVπ(发生于乙烯基碳的π*轨道的亲核取代)机理, 在这个反应过程之后, 产物一般保持立体构型不变(Scheme 1b).

相应地, 另一种机理是SNVσ(发生于乙烯基碳的σ*轨道的亲核取代)机理: 亲核试剂进攻C—Y键的σ*轨道, 意即在烯烃的双键平面内从离去基团的背面进攻. 这样一个平面内进攻, 可以令产物的构型产生翻转

Nσδ−δ−δ−

+Cl+Cl

Scheme 2

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

http://sioc-journal.cn/ 2449

有机化学

综述与进展

++ClCl

+B-

.), Br(134.9 kJ mol) Cl (125.0 kJ mol

- -1. HS(111.1 kJ mol)

Scheme 3

3 乙烯基碳上的亲核取代反应

3.1 活泼的乙烯基碳上的亲核取代反应

在1968年, Marchese等[10]报道了一对异构体, Z式

和E式两种构型的β-卤代苯乙烯与硫负离子发生的分子间亲核取代反应. 尽管反应的立体选择性不是很好, 但是生成的产物大部分还是以构型保持为主(Scheme 4). 当使用硒负离子作为亲核试剂的时候, 取代反应的结果与前者相似, 产物也是以构型保持为主(Scheme 5)[11]. 虽然从反应的立体选择性结果判断, 该类反应可能是以SNVπ的历程进行的, 但事实上很难判断这些反应究竟是经历了AdN-E还是SNVπ机理. 这是因为, β-卤代苯乙烯底物中的芳香基团在一定程度上是可以稳定反应过程中形成的碳负离子中间体的, 所以AdN-E反应也有可能发生, 只是所形成的碳负离子中间体的寿命太短而导致产物主要以构型保持的形式呈现. 事实上, 以上实验结果只发生在β-卤代苯乙烯化合物作为反应底物时, 而对于其他一些非芳基的烯烃, 并未发生相似的情况.

+C6H5S-C6H5S-ArAr6H5

6H5

Cl-, Br-Cl-, Br-

Nu = NH2, OH, SH, OCH3, F, Cl, etc.

Vx = Eb - Ea

-1. 20.2 ~ 70.1 kJ mol

Scheme 6

以立体构型保持不变为主. 因而, 对于前面所讨论的β-卤代苯乙烯上的取代反应, 可以认为应该是通过AdN-E

的机理进行的: 先是硫负离子加成到双键上, 卤素阴离子紧接着迅速地消除.

3.2 不活泼的乙烯基碳上的亲核取代反应

真正的关于乙烯基碳上发生的亲核取代反应的报道主要都是集中于不活泼的取代乙烯类化合物作为底物时, 所发生的亲核取代反应才是经历SNVσ或者SNVπ机理.

1991年, Ochiai等[13]报道了第一例不活泼的乙烯基碳上的分子间亲核取代反应. 不活泼的烯烃碘正离子盐1与季铵盐四丁基溴化铵中的溴离子发生取代反应生成溴代烯烃产物, 并且产物的构型反生了翻转(Eq. 1). 这一实验结果表明这个反应应该是通过SNVσ的机理进行的, 这一推测也得到了该课题组后期的动力学研究结果的证实[14].

IBF4CH3CN

(1)

Br-

Scheme 4

+Ph

RSe

+ Br-

Scheme 5

此外, Apeloig和Rappoport[12]研究发现, β-取代基(Nu)与碳负离子中间体上的一对电子之间的超共轭效应在乙烯基碳的亲核取代反应的立体选择性方面(产物的构型保持或者翻转)起到了很重要的作用(Scheme 6). 他们通过计算发现, 这种超共轭效应可以在C—C键的旋转过程中引起比较高的能垒(Vx), 从而致使产物主要

2004年, Shipman课题组[15]报道了一例乙烯基碳上的分子内亲核取代反应. 在－78 ℃条件下, Z式和E式的2-溴2-丁烯胺(2)在强碱氨基钠/液氨的作用下分别发生环化反应生成了相应的三元环亚乙胺产物3, 产物的构型发生翻转说明了氮负离子是从离去基团溴离子的背面进攻的, 也就是说该反应发生的是SNVσ反应(Scheme 7).

3.3 乙烯基碳上的分子内亲核取代反应的研究关于SNV反应研究报道最多的是Narasaka教授课题组[16]. 他们研究了多种阴离子作为亲核试剂时的反

2450 http://sioc-journal.cn/

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

REVIEW

Chinese Journal of Organic Chemistry

N(Z)-2

NaNH2 (2.5 equiv.)

-78 C, 1 h

(E)-3 37% ~ 57%Me

(Z)-3 77% ~ 93%

HN(E)-2

NaNH2 (2.5 equiv.)

-78 C, 1 h

a: R = CH2Ph, b: R = (S)-CHMePh

Scheme 7

应, 包括碳负离子、氮负离子、氧负离子、硫负离子等等. 主要讨论了乙烯基卤代物的分子内亲核取代反应, 并成功地将此类分子内SNV反应应用到了很多杂环化合物的合成中, 其中包括五元杂环、四元杂环以及六元杂环等.

3.3.1 在五元杂环化合物中的应用

2003年和2004年, Narasaka和Ando等[17]通过理论计算以及实验研究发表了一系列乙烯基卤代物的分子内亲核取代反应. 实验结果表明: 含有分子内羟基、氨基以及次甲基的活泼E-乙烯基卤化物E-4～E-6在不同强弱程度的碱的作用下, 都能够发生分子内亲核取代反应, 并生成相应的五元环化合物苯并呋喃、吲哚、环戊烯等; 但是, 其异构体Z-乙烯基卤化物Z-4～Z-6却很难发生反应生成相应的环化产物(Scheme 8).

根据理论计算得出, E-异构体反应物在经历SNVσ机

(E)-4

-1.ΔGcalc = 60.5 kJ mol

理时的过度态结构所需要的活化能较低(60.5～98.3 kJ•

mol－1); 然而理论计算发现Z-异构体反应物经历SNVπ机理比较合理, 但是仍然需要很高的活化能(＞121.4 kJ• mol－1), 这个计算结果合理地解释了为什么Z-4～Z-6很难发生相应的环化反应. 理论计算结果与前面的实验结果是相符合的. 因而, 对于含有分子内的氧、氮、碳亲核试剂的E-乙烯基卤代化合物发生的是SNVσ反应, 而Z-乙烯基卤代化合物根本不发生反应.

但是, 含有分子内硫醇的乙烯基溴化物7却表现出了与前面的实验结果不同的现象(Scheme 9): 不仅E-7能够在碳酸钾的作用下以34%的产率环化成为相应的五元环化合物二氢噻吩, 其异构体Z-7也能够在相似的反应条件下发生分子内亲核取代反应, 并以较低的产率生成相同的五元环产物. 通过理论计算, 对于E式和Z式异构体分别提出了SNVσ和SNVπ两种机理, 因为相对应的活化能都比较低, 分别为52.5和84.0 kJ•mol－1. 这个实验结果表明, 当使用硫负离子作为亲核试剂时, 无论E式和Z式的底物均能发生相应的分子内SNV反应.

由于硫醇7很容易被氧气氧化为二硫化合物发生副反应而影响反应的产率, 为了阻止副反应的发生, 提高此类反应的产率, Narasaka课题组[18]选用了较为稳定的硫代乙酸酯化合物8替代硫醇化合物7, 在碳酸钾的作用下, 以DMI(N,N-二甲基咪唑)作为溶剂. 实验结果表明: 无论是E-8还是Z-8都能够顺利地发生分子内亲核取代反应, 并以较好的产率生成二氢噻吩化合物

(Scheme 10).

(Z)-4

DMF, 110 C

1 h

13 h

95%

SM recovery 100%

-1.ΔGcalc = 121.4 kJ mol

(E)-5

3 h

89%

. -1ΔGcalc = 64.3 kJ mol

110 oC, 6 h

SM recovery 95%(Z)-5

-1.ΔGcalc = 140.7 kJ mol

(CH)2Ph

(CH2)2Ph

2)2Ph

DMI, 120 C

2Ph

12 h

(E)-6

22Ph

12 h

2)2Ph

-1.ΔGcalc = 98.3 kJ mol

50%

2Ph

SM recovery 34%(Z)-6

.ΔGcalc = 121.4 kJ mol-1

[B3LYP/6-31+G(d) SCRF (dipole, DMF)]

Scheme 8

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

http://sioc-journal.cn/ 2451

有机化学 2)2Ph

Br(E)-7

KCODMI, 50C

6 h

综述与进展

2)2Ph 34%

2Ph

KCO3 h

(Z)-7

-1.ΔGcalc = 84.0 kJ mol

2)2Ph12%

-1.ΔGcalc = 52.5 kJ mol

Scheme 9

MePh

(E)-8

BrMePh

(Z)-8

1.5 equiv. K2CO3

10 equiv. MeOHDMI, 120 C, 3.5 h

70%

1.5 equiv. K2CO3 10 equiv. MeOH83%

此时, 分子中则存在另外两种亲核试剂: 硫负离子亲核试剂以及距离较远的氮负离子亲核试剂(因为距离较近的氮原子被完全取代了). 与分子内酰胺底物10不同的实验现象是: 在相似的反应条件下, 氮亲核试剂在此时要强于硫亲核试剂, 即反应主要生成了氮亲核取代的产物3,4,5-三取代硫代咪唑类化合物13 (Eq. 4). 我们认为这两个反应的主要区别是由于电子效应所引起的.

MeBr

MeHNS12

1.5 equiv. KCOPh

MeMeS

(4)

Scheme 10

以上实验中所选用的反应底物都是溴原子在双键

末端的溴代化合物, 如化合物7, 8. Narasaka课题组[18b]也尝试合成了溴原子在双键内侧的溴代物作为底物, 如化合物9. 通过实验发现, 在相似的实验条件下: 1.5 equiv.的碳酸钾, 10 equiv.的甲醇(辅助原位生成少量KOMe, 增强碱性, 更有利于硫负离子的产生), 在DMI溶剂中, 分子内的亲核取代反应也能够发生, 反应生成五元环化合物(以3∶1异构体的形式)(Eq. 2).

OMe

1.5 equiv. K2CO3DMI, 120 C, 7 h

85% (3:1)+

(2)

13, 78%

3.3.2 在四元杂环化合物中的应用

分子内的SNV反应除了能成功地应用于上述五元杂环化合物的合成, 利用分子内的SNV反应, Narasaka课题组[18a]还合成了一系列的四元环产物硫杂环丁烷(Scheme 11). 经过理论计算发现硫负离子15的环化反应如果经历SNVσ过渡态则需要93.8 kJ•mol－1的活化能, 而如果是SNVπ则要消耗76.2 kJ•mol－1. 这两个计算结果所得到的活化能数值都不高, 因而, 很难通过理论计算结果来判断该反应究竟经历了哪一种机理

93%Me

1.5 equiv. K2CO3Br

为了研究其他的类型的硫亲核试剂, 作者设计合成了分子内含有酰胺基团的2-溴乙烯基类化合物10[19]. 分子中的酰胺基团在此时可以表现为两类亲核试剂: 硫亲核试剂和氮亲核试剂. 因而, 在此反应过程中可能发生两种亲核进攻: 硫负离子的或者氮负离子的亲核进攻. 但是实验结果表明, 在碳酸钾的作用下, 硫负离子的亲核能力要强于氮负离子, 反应产物主要以硫亲核取代产物噻唑化合物11为主. 因而在此基础之上, 成功地合成出一系列含有不同取代基团的2,5-二取代噻唑类化合物(Eq. 3).

HN10

SPh

PhDMI, 120 C, 1.5 h

Scheme 11

11, 79%

(3)

而当底物改变为分子内含有硫脲基团12的时候[19],

为了验证以上反应究竟是经历哪种反应历程, 该课题组又进行了相关的实验研究. 利用一对异构体Z-16和E-16, 分别在相同的实验条件下进行实验, 实验结果表明, 两种异构体均能够发生相应的环化反应, 而所形成的产物主要是构型保持为主, 即分别生成了产物Z-17与E-17 (Scheme 12), 因此, 通过实验证明了该类四元环的形成应该是通过SNVπ的机理, 即产物保持构型不变.

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2452 http://sioc-journal.cn/

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

REVIEW

1.5 equiv. K2CO3DMI, 120 C, 7 h

OMePh

19%

(5)

Chinese Journal of Organic Chemistry

RBr

(Z)-16

RBr

(E)-16R = n-C9H19

MePh

1.5 equiv. K2CO3

DMI, 120 oC, 1.5 h

(E)-17, 62%R

MePh

1.5 equiv. K2CO3DMI, 120 C, 1.5 h

(Z)-17, 70%

MePhMe

31% (2.5 :1)

1.5 equiv. K2CO3Scheme 12

3.3.3 对于sp杂化碳在四元、五元及六元环关环反应速率的比较

Casadei等[20]曾经报道过关于ω-溴代烯丙基丙二酸酯(18)在碱的作用下发生环化反应的动力学研究(Scheme 13). 一般地, 对于饱和sp3-C上发生的亲核取代反应, 他们发生环化反应的速率按照碳原子数目的排列顺序大致遵循: 五元环＞＞六元环＞四元环化物.

Br(CH2)n-118

kBr(CH2)n-12)n-1

DMI, 120 C, 1.5 h

21, 87%

Scheme 14

反应的速率比较大致可以得出这么一个粗略的结论: 四元环＞五元环＞六元环化物(Eq. 6).

n = 5 >> 6 > 4

kintra = 6 X 102 s-1 >> 0.72 s-1 > 0.42 s-1

OMePh

Scheme 13

1.5 equiv. K2CO3n = 1, 2, 3

(6)Ph

然而, 对于不饱和sp-C的分子内环化反应的速率却无报道. 因此, 选用比化合物9多一个碳原子的底物19, 在相似的反应条件之下, 六元环的环化反应也能够发生, 但是反应的产物不仅仅是六元环产物(不可分离的异构体混合物), 还发现了炔烃化合物的生成(原料经脱溴化氢得到)(Eq. 5)[18b]. 这一实验结果与前面报道的五元环化相比, 对于sp2-C发生的亲核反应来说, 五元环化物的形成更显容易.

另外, 为了比较四元环与五元环的环化反应的优先次序, 他们还设计合成了一个含有两个2-溴乙烯基的化合物20, 使得亲核试剂硫负离子与离去基团溴之间分别相间了三个和四个碳原子数目, 使反应既有环化成为四元环、也可以成为五元环的可能. 事实上, 反应结束后, 只分离得到了四元的环化产物硫杂环丁烷21, 却没有相应的五元环产物生成(Scheme 14)[18b]. 这一实验结果说明了对于sp2-C的发生的分子内硫负离子亲核取代反应, 四元环的形成要优先于五元环.

那么, 与前一实验结果相结合, 对于sp2-C的环化

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

4- > 5- > 6-

从以上如此多实验事实和理论计算结论来看, 分子

内乙烯基碳上的亲核取代反应(SNV)是可以实现的, 并且能够为合成不同的杂环化合物提供一个独特的渠道.

4 sp2杂化氮上的亲核取代反应

亲核取代反应不仅能够发生在sp2-C上, 而且还能够发生在sp2-N上. 事实上, Narasaka课题组[21]关于乙烯基碳上的分子内亲核取代反应的研究就是在sp2-N上的亲核取代反应的基础之上展开的.

1995年, 在研究肟化合物22的贝克曼催化重排反应的时候, 不仅发现了贝克曼重排反应的产物酰胺23, 而且还分离出一个意外的产物喹啉20 (Eq. 7).

更进一步的实验与理论计算证实了这个意外产物喹啉27是通过sp2-N上的亲核取代反应(SNVσ)生成的. 通过机理研究发现[22]: 肟25在被四丁基高铼酸铵催化下, 首先肟羟基被转变成为酯, 进一步发生了苯环的平

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

http://sioc-journal.cn/ 2453

有机化学 0.2 equiv. n-Bu4NReO4

0.2 equiv. CFSO

33H.Me3

综述与进展

N23, 88%

Me+

可以合成出很多含氮杂环化合物, 包括吡咯化合物、四氢吡啶类以及胺类化合物等等(Scheme 16)[24,25].

5 结论与展望

(7)

Me24, 7%

面内进攻sp2-N从而形成了一个螺环中间体26. 紧接着, 中间体26经过重排反应生成喹啉化合物27 (Scheme 15). 并且, 理论计算进一步得出, sp2-N上发生亲核取代反应所需要的活化能(37.0 kJ•mol－1)与发生贝克曼重排反应所需的能量(33.6 kJ•mol－1)是几乎相等的[23].

利用sp2-N上的分子内或者分子间的亲核取代反应,

RX326

RX = MeOCONH

尽管sp2杂化碳上发生的亲核取代反应在过去很长一段时间内被有机化学研究者们认为是很难发生的, 但是近20年来的理论研究以及实验结果均显示, 此类反应是可以发生的. 利用乙烯基碳上的亲核取代反应, 特别是乙烯基碳上的协同分子内亲核取代反应(分子内SNV), 能够合成出一系列地含有不同取代基团的杂环类化合物, 包括四元、五元以及六元环化合物等. 作者相信, 此类反应将在以后的有机化学发展过程中得到越来越多的重视和应用

0.2 equiv. Bu4NReO41.0 equiv. CF3SO3H22RX

NMe

Scheme 15

MeO2CMeO2C

22MeO2MeO2MeO2CMeO2C

2Me2Me

from anti-isomer: 99%from syn-isomer: 0%

Scheme 16

References

[1] (a) Smith, M.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry, 6th

ed., Wiley-Interscience, New York, 2007, p. 425.

(b) Hartshorn, S. R. Aliphatic Nucleophilic Substitution, Cambridge University Press, London, 1973.

(c) Katritzky, A. R.; Brycki, B. E. Chem. Soc. Rev. 1990, 19, 83. [2] Mayr, H.; Minegishi, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4493. [3] Cowdrey, W. A.; Hughes, E. D.; Ingold, C. K.; Masterman, S.;

Scott, A. D. J. Chem. Soc. 1937, 1252.

[4] Terrier, F. Modern Nucleophilic Aromatic Substitution,

Wiley-VCH, Weinheim, 2013.

[5] (a) Smith, M.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry, 6th

ed., Wiley-Interscience, New York, 2007, p. 481. (b) Wells, P. R. Prog. Phys. Org. Chem. 1968, 6, 111. [6] (a) Rappoport, Z. Acc. Chem. Res. 1981, 14, 7.

(b) Rapport, Z. Acc. Chem. Res. 1992, 25, 474.

(e) Miller, S. I. In Advances in Physical Organic Chemistry, Vol. 6, Ed.: Gold, V., Academic, New York, 1968, 185.

[7] (a) Bach, R. D.; Baboul, A. G.; Schlegel, H. B. J. Am. Chem. Soc.

2001, 123, 5787.

(b) Lucchini, V.; Modena, G.; Pasquato, L. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2297.

[8] Glukhovtsev, M. N.; Pross, A.; Radom, L. J. Am. Chem. Soc. 1994,

116, 5961.

[9] Kim, C. K.; Hyun, K. H.; Kim, C. K.; Lee, I. J. Am. Chem. Soc.

2000, 122, 2294.

[10] (a) Marchese, G.; Naso, F.; Modena, G. J. Chem. Soc. B 1968, 958.

(b) Marchese, G.; Naso, D.; Modena, G. J. Chem. Soc. B 1969, 290. [11] Tiecco, M.; Testaferri, L.; Tingoli, M.; Chianelli, D.; Montanucci,

M. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4975.

[12] (a) Hoffmann, R.; Radom, L.; Pople, J. A.; Schleyer, P. V. R.; He-hre, W. J.; Salem, L. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6221.

(b) Apeloig Y.; Rappoport, Z. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 5095. (c) Miller, S. I. Tetrahedron 1977, 33, 1211.

[13] (a) Ochiai, M.; Oshima, K.; Masaki, Y. J. Am. Chem. Soc. 1991,

113, 7059.

(b) Ochiai, M.; Nishi, Y.; Hirobe, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1863.

[14] Okuyama, T.; Takino, T.; Sato, K.; Ochiai, M. J. Am. Chem. Soc.

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2454 http://sioc-journal.cn/

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

1998, 120, 2275.

Shiers, J. J.; Shipman, M.; Hayes, J. F.; Slawin, A. M. Z. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6868.

Chiba, S.; Ando, K.; Narasaka, K. Synlett 2009, 2549.

(a) Ando, K.; Kitamura, M.; Miura, K.; Narasaka, K. Org. Lett. 2004, 6, 2461.

(b) Miyauchi, H.; Chiba, S.; Fukamizu, K.; Ando, K.; Narasaka, K. Tetrahedron 2007, 63, 5940.

(a) Lei, M.-Y.; Fukamizu, K.; Xiao, Y.-J.; Liu, W.-M.; Twiddy, S.; Chiba, S.; Ando, K.; Narasaka, K. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4125.

(b) Lei, M.-Y.; Xiao, Y.-J.; Liu, W.-M.; Fukamizu, K.; Chiba, S.; Ando, K.; Narasaka, K. Tetrahedron 2009, 65, 6888.

Shen, S.-S.; Lei, M.-Y.; Wong, Y.-X.; Tong, M.-L.; Teo, P.; Chiba, S.; Narasaka, K. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3161.

Casadei, M. A.; Galli, C.; Mandolini, L. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1051.

REVIEW

[21] Narasaka, K.; Kitamura, M. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4505. [22] Kusama, H.; Yamashuta, Y.; Narasaka, K. Chem. Lett. 1995, 5.

[23] Mori, S.; Uchiyama, K.; Hayashi, Y.; Narasaka, K.; Nakamura, E.

Chem. Lett. 1998, 111.

[24] (a) Kusama, H.; Uchiyama, K.; Yamashita, Y.; Narasaka, K. Chem.

Lett. 1995, 715.

(b) Kusama, H.; Yamashita, Y.; Uchiyama, K.; Narasaka, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70, 965.

[25] (a) Yoshida, M.; Uchiyama, K.; Narasaka, K. Heterocycles 2000,

52, 681.

(b) Kitamura, M.; Yoshida, M.; Kikuchi, T.; Narasaka, K. Synthesis 2003, 2415.

(c) Tanaka, K.; Mori, Y.; Narasaka, K. Chem. Lett. 2004, 33, 26. (d) Kitamura, M.; Suga, T.; Chiba, S.; Narasaka, K. Org. Lett. 2004, 6, 4619.

(Lu, Y.)

Chinese Journal of Organic Chemistry

[15] [16] [17]

[18]

[19] [20]

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

http://sioc-journal.cn/ 2455

有机化学

Chinese Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.6023/cjoc201406046

综述与进展

REVIEW

乙烯基碳上的亲核取代反应

沈舒苏

(苏州科技学院分离净化材料与技术研发中心苏州 215009)

Nucleophilic Substitution Reactions at Vinylic Carbons

Shen, Shusu

(a Center for Separation and Purification Materials & Technologies, Suzhou University of

Science and Technology, Suzhou 215009)

[1]

2-C—Cl键的键长(1.73 Å)要小于sp3-C—Cl键的键长(1.78 Å), 这意味着sp2-C—Cl键中氯原子的离去能力相对要小(图1)[5].

尽管在乙烯基碳上发生亲核取代反应曾经被认为是很难发生的

, 迄今, 有机化学界仍有不少相关的实验

ÅHÅH

图1 sp3-C—X与sp2-C—X的键长

Figure 1 Bond-lengths of sp3-C—X and sp2-C—X

1 机理方面的研究

第一个类型从严格意义上来讲并非直接的亲核取

* E-mail: [email protected]

Received June 27, 2014; revised July 17, 2014; published online August 11, 2014.

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2448 http://sioc-journal.cn/

REVIEW

Chinese Journal of Organic Chemistry

(Scheme 1c).

2 乙烯基碳上的协同亲核取代反应的理论计算

+Nu1R

3−

R1R

R33

+Y(a)

3δδ−3−

1+Y(b)

+Nu13

(c)

1R+

R3+R1R2

(d)

Scheme 1

Nσδ−δ−δ−

+Cl+Cl

Scheme 2

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

http://sioc-journal.cn/ 2449

有机化学

综述与进展

++ClCl

+B-

.), Br(134.9 kJ mol) Cl (125.0 kJ mol

- -1. HS(111.1 kJ mol)

Scheme 3

3 乙烯基碳上的亲核取代反应

3.1 活泼的乙烯基碳上的亲核取代反应

在1968年, Marchese等[10]报道了一对异构体, Z式

+C6H5S-C6H5S-ArAr6H5

6H5

Cl-, Br-Cl-, Br-

Nu = NH2, OH, SH, OCH3, F, Cl, etc.

Vx = Eb - Ea

-1. 20.2 ~ 70.1 kJ mol

Scheme 6

以立体构型保持不变为主. 因而, 对于前面所讨论的β-卤代苯乙烯上的取代反应, 可以认为应该是通过AdN-E

的机理进行的: 先是硫负离子加成到双键上, 卤素阴离子紧接着迅速地消除.

3.2 不活泼的乙烯基碳上的亲核取代反应

IBF4CH3CN

(1)

Br-

Scheme 4

+Ph

RSe

+ Br-

Scheme 5

3.3 乙烯基碳上的分子内亲核取代反应的研究关于SNV反应研究报道最多的是Narasaka教授课题组[16]. 他们研究了多种阴离子作为亲核试剂时的反

2450 http://sioc-journal.cn/

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

REVIEW

Chinese Journal of Organic Chemistry

N(Z)-2

NaNH2 (2.5 equiv.)

-78 C, 1 h

(E)-3 37% ~ 57%Me

(Z)-3 77% ~ 93%

HN(E)-2

NaNH2 (2.5 equiv.)

-78 C, 1 h

a: R = CH2Ph, b: R = (S)-CHMePh

Scheme 7

3.3.1 在五元杂环化合物中的应用

根据理论计算得出, E-异构体反应物在经历SNVσ机

(E)-4

-1.ΔGcalc = 60.5 kJ mol

理时的过度态结构所需要的活化能较低(60.5～98.3 kJ•

(Scheme 10).

(Z)-4

DMF, 110 C

1 h

13 h

95%

SM recovery 100%

-1.ΔGcalc = 121.4 kJ mol

(E)-5

3 h

89%

. -1ΔGcalc = 64.3 kJ mol

110 oC, 6 h

SM recovery 95%(Z)-5

-1.ΔGcalc = 140.7 kJ mol

(CH)2Ph

(CH2)2Ph

2)2Ph

DMI, 120 C

2Ph

12 h

(E)-6

22Ph

12 h

2)2Ph

-1.ΔGcalc = 98.3 kJ mol

50%

2Ph

SM recovery 34%(Z)-6

.ΔGcalc = 121.4 kJ mol-1

[B3LYP/6-31+G(d) SCRF (dipole, DMF)]

Scheme 8

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

http://sioc-journal.cn/ 2451

有机化学 2)2Ph

Br(E)-7

KCODMI, 50C

6 h

综述与进展

2)2Ph 34%

2Ph

KCO3 h

(Z)-7

-1.ΔGcalc = 84.0 kJ mol

2)2Ph12%

-1.ΔGcalc = 52.5 kJ mol

Scheme 9

MePh

(E)-8

BrMePh

(Z)-8

1.5 equiv. K2CO3

10 equiv. MeOHDMI, 120 C, 3.5 h

70%

1.5 equiv. K2CO3 10 equiv. MeOH83%

MeBr

MeHNS12

1.5 equiv. KCOPh

MeMeS

(4)

Scheme 10

以上实验中所选用的反应底物都是溴原子在双键

OMe

1.5 equiv. K2CO3DMI, 120 C, 7 h

85% (3:1)+

(2)

13, 78%

3.3.2 在四元杂环化合物中的应用

93%Me

1.5 equiv. K2CO3Br

HN10

SPh

PhDMI, 120 C, 1.5 h

Scheme 11

11, 79%

(3)

而当底物改变为分子内含有硫脲基团12的时候[19],

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2452 http://sioc-journal.cn/

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

REVIEW

1.5 equiv. K2CO3DMI, 120 C, 7 h

OMePh

19%

(5)

Chinese Journal of Organic Chemistry

RBr

(Z)-16

RBr

(E)-16R = n-C9H19

MePh

1.5 equiv. K2CO3

DMI, 120 oC, 1.5 h

(E)-17, 62%R

MePh

1.5 equiv. K2CO3DMI, 120 C, 1.5 h

(Z)-17, 70%

MePhMe

31% (2.5 :1)

1.5 equiv. K2CO3Scheme 12

3.3.3 对于sp杂化碳在四元、五元及六元环关环反应速率的比较

Br(CH2)n-118

kBr(CH2)n-12)n-1

DMI, 120 C, 1.5 h

21, 87%

Scheme 14

反应的速率比较大致可以得出这么一个粗略的结论: 四元环＞五元环＞六元环化物(Eq. 6).

n = 5 >> 6 > 4

kintra = 6 X 102 s-1 >> 0.72 s-1 > 0.42 s-1

OMePh

Scheme 13

1.5 equiv. K2CO3n = 1, 2, 3

(6)Ph

那么, 与前一实验结果相结合, 对于sp2-C的环化

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

4- > 5- > 6-

从以上如此多实验事实和理论计算结论来看, 分子

内乙烯基碳上的亲核取代反应(SNV)是可以实现的, 并且能够为合成不同的杂环化合物提供一个独特的渠道.

4 sp2杂化氮上的亲核取代反应

1995年, 在研究肟化合物22的贝克曼催化重排反应的时候, 不仅发现了贝克曼重排反应的产物酰胺23, 而且还分离出一个意外的产物喹啉20 (Eq. 7).

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

http://sioc-journal.cn/ 2453

有机化学 0.2 equiv. n-Bu4NReO4

0.2 equiv. CFSO

33H.Me3

综述与进展

N23, 88%

Me+

可以合成出很多含氮杂环化合物, 包括吡咯化合物、四氢吡啶类以及胺类化合物等等(Scheme 16)[24,25].

5 结论与展望

(7)

Me24, 7%

利用sp2-N上的分子内或者分子间的亲核取代反应,

RX326

RX = MeOCONH

0.2 equiv. Bu4NReO41.0 equiv. CF3SO3H22RX

NMe

Scheme 15

MeO2CMeO2C

22MeO2MeO2MeO2CMeO2C

2Me2Me

from anti-isomer: 99%from syn-isomer: 0%

Scheme 16

References

[1] (a) Smith, M.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry, 6th

ed., Wiley-Interscience, New York, 2007, p. 425.

(b) Hartshorn, S. R. Aliphatic Nucleophilic Substitution, Cambridge University Press, London, 1973.

(c) Katritzky, A. R.; Brycki, B. E. Chem. Soc. Rev. 1990, 19, 83. [2] Mayr, H.; Minegishi, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4493. [3] Cowdrey, W. A.; Hughes, E. D.; Ingold, C. K.; Masterman, S.;

Scott, A. D. J. Chem. Soc. 1937, 1252.

[4] Terrier, F. Modern Nucleophilic Aromatic Substitution,

Wiley-VCH, Weinheim, 2013.

[5] (a) Smith, M.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry, 6th

ed., Wiley-Interscience, New York, 2007, p. 481. (b) Wells, P. R. Prog. Phys. Org. Chem. 1968, 6, 111. [6] (a) Rappoport, Z. Acc. Chem. Res. 1981, 14, 7.

(b) Rapport, Z. Acc. Chem. Res. 1992, 25, 474.

(e) Miller, S. I. In Advances in Physical Organic Chemistry, Vol. 6, Ed.: Gold, V., Academic, New York, 1968, 185.

[7] (a) Bach, R. D.; Baboul, A. G.; Schlegel, H. B. J. Am. Chem. Soc.

2001, 123, 5787.

(b) Lucchini, V.; Modena, G.; Pasquato, L. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2297.

[8] Glukhovtsev, M. N.; Pross, A.; Radom, L. J. Am. Chem. Soc. 1994,

116, 5961.

[9] Kim, C. K.; Hyun, K. H.; Kim, C. K.; Lee, I. J. Am. Chem. Soc.

2000, 122, 2294.

[10] (a) Marchese, G.; Naso, F.; Modena, G. J. Chem. Soc. B 1968, 958.

(b) Marchese, G.; Naso, D.; Modena, G. J. Chem. Soc. B 1969, 290. [11] Tiecco, M.; Testaferri, L.; Tingoli, M.; Chianelli, D.; Montanucci,

M. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4975.

[12] (a) Hoffmann, R.; Radom, L.; Pople, J. A.; Schleyer, P. V. R.; He-hre, W. J.; Salem, L. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6221.

(b) Apeloig Y.; Rappoport, Z. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 5095. (c) Miller, S. I. Tetrahedron 1977, 33, 1211.

[13] (a) Ochiai, M.; Oshima, K.; Masaki, Y. J. Am. Chem. Soc. 1991,

113, 7059.

(b) Ochiai, M.; Nishi, Y.; Hirobe, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1863.

[14] Okuyama, T.; Takino, T.; Sato, K.; Ochiai, M. J. Am. Chem. Soc.

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2454 http://sioc-journal.cn/

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

1998, 120, 2275.

Shiers, J. J.; Shipman, M.; Hayes, J. F.; Slawin, A. M. Z. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6868.

Chiba, S.; Ando, K.; Narasaka, K. Synlett 2009, 2549.

(a) Ando, K.; Kitamura, M.; Miura, K.; Narasaka, K. Org. Lett. 2004, 6, 2461.

(b) Miyauchi, H.; Chiba, S.; Fukamizu, K.; Ando, K.; Narasaka, K. Tetrahedron 2007, 63, 5940.

(a) Lei, M.-Y.; Fukamizu, K.; Xiao, Y.-J.; Liu, W.-M.; Twiddy, S.; Chiba, S.; Ando, K.; Narasaka, K. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4125.

(b) Lei, M.-Y.; Xiao, Y.-J.; Liu, W.-M.; Fukamizu, K.; Chiba, S.; Ando, K.; Narasaka, K. Tetrahedron 2009, 65, 6888.

Shen, S.-S.; Lei, M.-Y.; Wong, Y.-X.; Tong, M.-L.; Teo, P.; Chiba, S.; Narasaka, K. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3161.

Casadei, M. A.; Galli, C.; Mandolini, L. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1051.

REVIEW

[21] Narasaka, K.; Kitamura, M. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4505. [22] Kusama, H.; Yamashuta, Y.; Narasaka, K. Chem. Lett. 1995, 5.

[23] Mori, S.; Uchiyama, K.; Hayashi, Y.; Narasaka, K.; Nakamura, E.

Chem. Lett. 1998, 111.

[24] (a) Kusama, H.; Uchiyama, K.; Yamashita, Y.; Narasaka, K. Chem.

Lett. 1995, 715.

(b) Kusama, H.; Yamashita, Y.; Uchiyama, K.; Narasaka, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70, 965.

[25] (a) Yoshida, M.; Uchiyama, K.; Narasaka, K. Heterocycles 2000,

52, 681.

(b) Kitamura, M.; Yoshida, M.; Kikuchi, T.; Narasaka, K. Synthesis 2003, 2415.

(c) Tanaka, K.; Mori, Y.; Narasaka, K. Chem. Lett. 2004, 33, 26. (d) Kitamura, M.; Suga, T.; Chiba, S.; Narasaka, K. Org. Lett. 2004, 6, 4619.

(Lu, Y.)

Chinese Journal of Organic Chemistry

[15] [16] [17]

[18]

[19] [20]

Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 2448～2455

2014 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS

http://sioc-journal.cn/ 2455

乙烯基碳上的亲核取代反应_沈舒苏

相关文章