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．论著．
ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗病理完全
缓解预测因素分析
刘世伟徐玲张虹张爽李挺段学宁
【摘要】
刘荫华
目的探讨人类表皮生长因子受体２（ＨＥＲ２）阳性乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解
（ｐＣＲ）的预测因素。方法回顾性分析２００７年９月至２０１４年１２月北京大学第一医院乳腺疾病中心实施新辅助治疗的ＨＥＲ２阳性乳腺癌病例。１０１例患者符合纳入标准进入本研究，患者均为女性，年龄２３～７０岁，中位年龄５３岁。新辅助治疗方案均为紫杉类＋铂类联合曲妥珠单抗，疗程完毕接受乳腺癌根治性手术。ｐＣＲ定义为乳腺原发病灶及腋窝淋巴结无浸润性肿瘤残留，总体ｐＣＲ率为
３７．６％（３８／１０１）。采用Ｘ２检验或Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法进行单因素分析，采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归进行多因素
分析，探讨治疗前临床病理因素对ｐＣＲ的预测价值。结果单因素分析结果显示，肿瘤浸润淋巴细
胞表达（Ｘ２＝１４．９８１，Ｐ＝ｏ．０００）、激素受体状态（Ｘ２＝９．５１３，Ｐ＝０．００２）及组织学分级（ｘ２＝４．００５，
Ｐ＝０．０４５）与ｐＣＲ显著相关。多因素分析结果显示，肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性（ＯＲ＝４．７４，９５％Ｃ／：１．８７～１２．０１，Ｐ＝０．００１）和激素受体状态阴性（ＯＲ＝３．２８，９５％Ｃ／：１．３１～８．２０，Ｐ＝０．０１１）是ｐＣＲ的独立预测因素。结论肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性和激素受体状态阴性是ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗ｐＣＲ的独立预测因素。
【关键词】乳腺肿瘤；受体，表皮生长因子；抗肿瘤联合化疗方案；因素分析，统计学基金项目：首都临床特色应用研究资助项目（Ｚ１３１１０７００２２１３００７）；首都医学发展科研基金资助项目（２００９－１０１１）；北京市科委科技计划资助项目（Ｄ０９０５０７０４３４０９０１０）
Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓｏｆｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎ
ｐｒｉｍａｒｙ
ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
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Ｃｅｎｔｅｒ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅ讲ｎｇ１０００３４，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：Ｘｕ厶昭，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｌｉｎｇ＿ｅｎ＠１２６．ｃｏｍ
ｏｆｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ
（ｐＣＲ）ｉｎｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２（ＨＥＲ２）・ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ．ｂａｓｅｄｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＮＡＣ）．ＭｅｔｈｏｄｓＴｏｔａｌｌｙ１０１ｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｐｒｉｍａｒｙＨＥＲ２－
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ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ．ＡｐＣＲ．ｄｅｆｉｎｅｄａｓｔｈｅａｂｓｅｎｃｅｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｂｒｅａｓｔａｎｄａｘｉｌｌａｒｙｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓ，Ｗａｓａｃｈｉｅｖｅｄｉｎ３７．６％ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ（３８／１０１）．ＦｏｒａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｅｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅａｌｆａｃｔｏｒｓａｎｄｐＣＲ．ｔｈｅ
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Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ
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ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－５８１５．２０１６．０２．００４
作者单位：１０００３４北京大学第一医院乳腺疾病中心（刘世伟、徐玲、段学宁、刘荫华），病理科（张虹、张爽、李挺）
通信作者：徐玲，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｌｉｎｇ＿ｅｎ＠１２６．ｃｏｍ
万方数据
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】
Ｆｕｎｄ
Ｂｒｅａｓｔｎｅｏｐｌａｓｍｓ；
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ；Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｃｏｍｂｉｎｅｄ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ｏｆ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｐｒｏｔｏｃｏｌｓ；Ｆａｃｔｏｒａｎａｌｙｓｉｓ，ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ
ｐｒｏｇｒａｍ：
ＲｅｓｅａｒｃｈＧｒａｎｔｓｆｒｏｍｔｈｅＣｌｉｎｉｃａｌＦｅａｔｕｒｅｓ
ＣａｐｉｔａｌＭｕｎｉｃｉｐａｌ
（Ｚ１３１１０７００２２１３００７）；ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＦｕｎｄＰｒｏｊｅｃｔ（２００９—２０１１）；ＢｅｉｊｉｎｇＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（Ｄ０９０５０７０４３４０９０１０）
人类表皮生长因子受体２（ｈｕｍａｎ
ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ
２，ＨＥＲ２）阳性乳腺癌占乳腺癌
总体的１５％一２５％［１－２］，其侵袭性高且远期预后不
佳【２Ｊ。针对具备特定条件的患者实施新辅助治疗
并获得病理完全缓解（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ
ｃｏｍｐｌｅｔｅ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｐＣＲ）可为患者带来生存获益旧Ｊ。因此，研究ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗ｐＣＲ的预测因素，有益于规范新辅助治疗的适应证，进而追求患者更
大的临床获益。我们回顾性分析了２００７年９月至２０１４年１２月我院乳腺疾病中心实施新辅助治疗的ＨＥＲ２阳性乳腺癌临床病例，探讨治疗前临床病理因素对ｐＣＲ的预测价值。
资料与方法
一、纳入和排除标准
对２００７年９月至２０１４年１２月我院乳腺疾病中心实施新辅助治疗的浸润性乳腺癌患者进行回顾性分析。纳入标准：治疗前空芯针穿刺活检组织病理确诊为浸润性乳腺癌；免疫组化或荧光原位杂交
技术确定ＨＥＲ２阳性；无远隔部位转移；接受紫杉类＋铂类联合曲妥珠单抗方案（ＴＣＨ方案）新辅助治
疗ｔ＞４周期；新辅助治疗结束接受根治性手术；治疗前后临床病理资料完整。排除标准：治疗前接受过其他系统性或局部性治疗；伴有其他严重疾病可能影响治疗及疗效评定；伴有精神疾病；哺乳期和妊娠期乳腺癌。
二、一般资料
２００７年９月至２０１４年１２月，我院乳腺疾病中
心共收治临床病理资料完整，可以进行临床病理分期和分子分型的浸润性乳腺癌患者２０６１例，其中ＨＥＲ２阳性乳腺癌４３４例，占２１．０６％。１０１例患者符合纳入标准进入本研究，患者均为女性，年龄２３—７０岁，中位年龄５３岁。年龄≤４０岁１８例，＞４０岁８３例；绝经前４３例，绝经后５８例；临床Ｔ分期：Ｔ１期１４例，，１２期６６例，ｒ１３期１６例，Ｔ４期５例；临床Ｎ分期：ＮＯ期４１例，Ｎ１期４３例，Ｎ２期１４例，Ｎ３期３例；病理类型：浸润性导管癌９９例，其他２例；组织学分级：１级３例，２级３９例，３级５９例；Ｋｉ６７指数≤１５％３例，１６％一３０％２０例，＞３０％
万方数据
７８例；激素受体（ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＨＲ）状态阴性４４例，阳性５７例；肿瘤浸润淋巴细胞表达阴性６４例，阳性３７例。
三、研究方法
１．免疫组化检测：治疗前空芯针穿刺活检获取肿瘤组织标本，常规甲醛水溶液固定及石蜡包埋，制
作５斗ｍ切片用于ＨＥ染色及免疫组化染色。所用
抗体：雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）（丹麦Ｄａｋｏ公司，ＳＰＩ，１：１００），孕激素受体（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲ）（英国Ｎｏｖｏｅａｓｔｒａ公司，１６＋ＳＡＮ２７，ｌ：１００），ＨＥＲ２．（美国Ｖｅｎｔａｎａ公司，４８５，工作液）及
Ｋｉ６７（丹麦Ｄａｋｏ公司，ＭＩＢｌ，１：１５０）。
２．免疫组化指标判定标准：依据美国临床肿瘤
学会与美国病理医师学院２０１０年乳腺癌雌激素／孕激素受体免疫组化检测指南Ｈ１及２０１３年乳腺癌
ＨＥＲ２检测指南”Ｊ，复核所有纳入病例的免疫组化诊断。ＥＲ和（或）ＰＲ≥１％阳性定义为ＨＲ状态阳性，ＥＲ及ＰＲ＜ｌ％阳性定义为ＨＲ状态阴性。免疫组化检测ＨＥＲ２蛋白（＋＋＋）或荧光原位杂交显
示ＨＥＲ２基因扩增判定为ＨＥＲ２阳性。Ｋｉ６７细胞核着色判定为阳性，计数并报告百分比№Ｊ。原发病
灶伴淋巴细胞、浆细胞浸润和（或）报告淋巴细胞反应者定义为肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性。两位病理医师独立完成免疫组化指标判定，有争议者通过讨论达成共识。
３．分期标准：参照ＡＪＣＣ第７版ＴＮＭ分期标准进行临床分期。
４．新辅助治疗方案：采用ＴＣＨ方案，３周为一
周期。用法：紫杉醇１３５～１７５ｍｇ／ｍ２或多西紫杉醇
７５
ｍｒ，／ｍ２，卡铂的总铂浓度一时间曲线下面积为
４～６ｍｇ・ｍｌ～・ｍｉｎ，曲妥珠单抗首次剂量
８
ｍｇ／ｋｇ，之后每３个星期６
ｍｇ／ｋｇ。
５．组织病理学疗效评价标准：参照Ｍｉｌｌｅｒ．Ｐａｙｎｅ组织学分级系统，ｐＣＲ定义为乳腺原发病灶及腋窝
淋巴结无浸润性肿瘤残留，可伴导管原位癌残留‘７｜。
四、统计学方法
采用ＳＰＳＳ１４．０统计学软件对数据进行分析。
非正态分布的计量资料用最小值、最大值和中位数
主堡处叠鍪查垫！鱼生！旦笠丝鲞筮！塑￡！垫』她：堕型型垫！垒：！尘：丝：盟！：兰
表示，计数和等级资料用频数和百分比表示；单因素分析采用ｘ２检验或Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法，多因素分析采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归。以Ｐ＜０．０５为差异有统计学
意义。
结
果
一、临床病理特点与ｐＣＲ相关性的单因素分析结果
本研究中３８例患者获得ｐＣＲ，ｐＣＲ率为３７．６％。单因素分析显示年龄、月经状态、临床Ｔ分期、临床Ｎ分期及Ｋｉ６７表达与ｐＣＲ相关性无统计学意义。肿瘤浸润淋巴细胞表达、ＨＲ状态及组织学分级与ｐＣＲ相关性具有统计学意义（表１）。
表１
１０１例ＨＥＲ２阳性乳腺癌患者临床病理特点与ｐｃＲ相关性的单因素分析结果（例）
注：ＨＲ：激素受体；ｐＣＲ：病理完全缓解；８Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法，无统计值
二、临床病理特点与ｐＣＲ相关性的多因素分析
结果
将单因素分析具有统计学意义的预测指标纳人多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析（表２）。结果显示ｐＣＲ独立预测因素为肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性（ＯＲ＝万方数据
４．７４，９５％Ｃ／：１．８７～１２．０１，Ｐ＝０．００１）和ＨＲ状态阴性（ＯＲ＝３．２８，９５％ｃ，：１．３１～８．２０，Ｐ＝０．０１１）。
表２
１０１例ＨＥＲ２阳性乳腺癌患者临床病理特点与
ｐＣＲ相关性的多因素分析结果
注：ｐＣＲ：病理完全缓解；肿瘤浸润淋巴细胞：肿瘤浸润淋巴细胞；ＨＲ：激素受体
三、肿瘤浸润淋巴细胞表达对ＨＲ不同状态患者ｐＣＲ的预测价值
依据ＨＲ状态将患者分为ＨＲ阳性组与ＨＲ阴性组，分析肿瘤浸润淋巴细胞表达与各组患者ｐＣＲ
的相关性。ＨＲ阳性组中，肿瘤浸润淋巴细胞表达
阳性者ｐＣＲ率高于阴性者（５８．８％比１０．ｏ％，Ｆｉｓｈｅｒ
确切概率法，Ｐ＝０．０００）；ＨＲ阴性组中，肿瘤浸润淋
巴细胞表达阳性者ｐＣＲ率高于阴性者，但差异无统计学意义（６５．０％比４５．８％，ｘ２＝１．６１６，Ｐ＝
０．２０４）。
讨论
２０１５年Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ共识会议旧１和《中国抗癌协
会乳腺癌诊治指南与规范（２０１３版）》一１推荐乳腺癌依据分子分型实施诊治。文献报道ＨＥＲ２阳性乳腺癌占原发浸润性乳腺癌的１５％一２５％。我院乳腺疾病中心对２００７年９月至２０１４年１２月诊治病例进行回顾性分析，２０６１例临床病理资料完整的浸润性乳腺癌病例中４３４例确诊为ＨＥＲ２阳性，ＨＥＲ２
阳性率２１．０６％，与文献报道水平一致。
伴随抗ＨＥＲ２治疗理念的进步及新辅助治疗临
床经验的积累，针对具备适应证的ＨＥＰ，２阳性乳腺癌，采用细胞毒类药物联合抗ＨＥＲ２新辅助治疗可以获益已获得广泛共识。Ｃｏｆｌａｚａｒ等汇总分析了近２０年１２项大宗新辅助治疗的随机性研究旧Ｊ，结论
表明ｐＣＲ率与分子分型具有独立的相关性，ＨＥＲ２阳性及三阴型乳腺癌最易获得高ｐＣＲ率；ＨＥＲ２阳
性乳腺癌联合曲妥珠单抗新辅助治疗ｐＣＲ率为４０．３％，本研究ｐＣＲ率为３７．６％，与文献报道相近。
然而，尽管新辅助治疗获得ｐＣＲ的患者远期生存可获益，仍有超过半数ＨＥＲ２阳性病例治疗未能获得ｐＣＲ。因此，甄别不同疗效患者临床病理特点，分析ｐＣＲ相关预测因素，有助于追求临床获益最大化。
ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗ｐＣＲ预测因素文献报道不一。本研究纳入文献报道的相关预测因素进行汇总分析，结果显示，年龄、月经状态、临床Ｔ分期、临床Ｎ分期及Ｋｉ６７指数与ｐＣＲ相关性无统计学意义。复习文献可以发现，临床Ｔ分期及Ｎ分期对ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗ｐＣＲ的预测价值未有一致性结论¨０‘¨ｊ。２０１５年Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ共识会议针对Ｋｉ６７指数在新辅助治疗中的疗效预测价值及界定阈值也未能达成共识。本研究中，我们沿用２００９年Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ共识会议推荐的阈值界定Ｋｉ６７指数，结果显示Ｋｉ６７指数与ｐＣＲ无统计学相
关性。需要强调，ＨＥＲ２阳性乳腺癌多呈高Ｋｉ６７指
疗，再到依据预测因素精准实现乳腺癌个体化治疗，是保障新辅助治疗临床最大获益的前提和基础。乳腺癌系统治疗理念的进展依赖于对肿瘤细胞生物学行为本质的探索。本研究结果表明，ｐＣＲ易发生于ＨＲ状态阴性或高组织学分级等生物学侵袭性高的乳腺癌类型，肿瘤浸润淋巴细胞和ＨＲ所代表的乳腺癌生物学本质可能在ＨＥＲ２阳性乳腺癌疗效预测上占有较大的权重，尤其是针对ＨＲ阳性／ＨＥＲ２阳
性乳腺癌，肿瘤浸润淋巴细胞表达具有重要的预测价值。对于此类新辅助治疗疗效可能不佳的乳腺癌
类型，临床决策或许应慎重参考肿瘤浸润淋巴细胞
表达情况。
数¨２Ｉ，本研究中Ｋｉ６７＞１３０％者占７７．２％（７８／１０１），Ｋｉ６７指数在新辅助治疗中的疗效预测价值及界定阈值尚需进一步研究¨引。
肿瘤浸润淋巴细胞在一定程度上可以反映癌症机体的先天性和获得性免疫信息，而抗ＨＥＲ２治疗机制之一可能与此免疫反应相关¨４｜。研究结果表
明，肿瘤浸润淋巴细胞高表达与ＨＥＲ２阳性乳腺癌
扫描二雏码
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新辅助治疗ｐＣＲ和远期预后获益相关¨５’…川。我们的研究结果也证实，肿瘤浸润淋巴细胞表达与ｐＣＲ相关，表达阳性是ｐＣＲ最佳独立预测因素。文献报道，在ＨＥＲ２阳性乳腺癌中，ＨＲ阳性／ＨＥＲ２阳性与
ＨＲ阴性／ＨＥＲ２阳性两类亚型临床病理特点迥异¨８１，ＥＲ／ＨＥＲ２交叉通路可能是抗ＨＥＲ２，治疗疗
［１］Ｋｏｈｌｅｒ
ｔｈｅＮａｔｉｏｎ
ｏｎ
参考文献
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ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ：ｔｅｎ
ｗＦ，ｅｔａ１．Ｔｌｔｅ
ｏｆ
ｔａｒｇｅｔｅｄ
ＨＥＲ－２
ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄ
ｙｅａｒｓ
ａｎｔｉ－－ＨＥＲ－－２
效抵抗的重要逃逸机制¨９｜。本研究结果显示，ＨＲ状态阴性是ｐＣＲ的独立预测因素，证实ＨＲ状态在预测ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗疗效中具有重要作用。
鉴于肿瘤浸润淋巴细胞表达和ＨＲ状态在本研究中对ｐＣＲ的独立预测价值，我们将全部患者依据
ＨＲ状态进行分组，在ＨＲ阴性／ＨＥＲ２阳性组中，肿
ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ
ｍｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２００９，
Ｍ，ｅｔ
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ｉｎ
ｃｏｍｐｌｅｔｅ
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ｍｓｐｅｎｓｅａｎｄ
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Ｌ，Ｕｎｔｃｈ
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ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｂｅｎｅｆｉｔ
ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ
ＣＴＮｅｏＢＣｐｏｏｌｅｄａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１４，３８４（９９３８）：１６４—
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Ｃｌｉｎｉｃａｌ
ＭＥ，ＨａｙｅｓＤＦ，ＤｏｗｓｅｔｔＭ，ｅｔａ１．ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆ
ｏｆ
Ｏｎｅｏｌｏｇｙ／ＣｏＵｅｇｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ
ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ
ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｔｅｓｔｉｎｇｏｆｅｓｔｒｏｇｅｎｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｂｒｅａｓｔ
ａｎｄ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｒｃｈＰａｔｈｏｌＬａｂＭｅｄ，
瘤浸润淋巴细胞表达阳性者ｐＣＲ率高于阴性者，但差异无统计学意义，反映了ＨＲ阴性／ＨＥＲ２阳性组整体对新辅助治疗良好的疗效反应；然而，在ＨＲ阳性／ＨＥＲ２阳性组中，肿瘤浸润淋巴细胞表达阴性者ｐＣＲ率却明显低于阳性者，表明肿瘤浸润淋巴细胞表达在ＨＲ阳性／ＨＥＲ２阳性这类新辅助治疗疗效
不佳的类型中具有重要的预测价值。鉴于肿瘤浸润淋巴细胞阴性／ＨＲ阳性／ＨＥＲ２阳性乳腺癌占本研究病例３９．６％（４０／１０１）且ｐＣＲ率仅为１０．０％
２０１０，１３４（６）：９０７－９２２．
［５］Ｗｏｌｆｆ
ＡＣ，ＨａｍｍｏｎｄＭＥ，ＨｉｃｋｓＤＧ，ｅｔａ１．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒ
ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｔｅｓｔｉｎｇｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ／ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＡｍｅｒｉｃａｎ
Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ
ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，
ｉｎｉｎ
２０１３，３１（３１）：３９９７４０１３．［６］Ｄｏｗｓｅｔｔ
ｂｒｅａｓｔＢｒｅａｓｔ
Ｍ，ＮｉｅｌｓｅｎＴＯ，Ａ‘ＨｅｍＲ，ｅｔａ１．ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＫｉ６７
Ｋｉ６７
ｃａｎｃｅｒ：ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｒｏｍｔｈｅＩｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ
Ｃａｎｃｅｒｗｏｒｋｉｎｇｇｒｏｕｐ［Ｊ］．ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，２０１１，
ＫＮ，ＭｉｌｌｅｒＩＤ，ＰａｙｎｅＳ，ｅｔａ１．Ａ
ｔｏ
ｎｅｗ
１０３（２２）：１６５６－１６６４．
［７］Ｏｇｓｔｏｎ
ｓｙｓｔｅｍ
ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｇｒａｄｉｎｇ
ｔｏ
ａｓｓｅｓｓ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｏｆｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒｓ
ｐｒｉｍａｒｙ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ，
２００３，１２（５）：３２０－３２７．［８］ＣｏａｔｅｓＡＳ，Ｗｉｎｅｒ
ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ
ｔｈｅ
ＥＰ，ＧｏｌｄｈｉｒｓｃｈＡ，ｅｔａ１．Ｔａｉｌｏｒｉｎｇｔｈｅｒａｐｉｅｓ－
ｏｆ
ｅａｒｌｙ
ｏｎ
（４／４０），后续研究应重点关注此类常见且治疗抵抗的类型。
分析肿瘤缓解预测因素，从群体治疗到分类治万方数据
ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ
ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ：Ｓｔ
Ｇａｌｌｅｎ
ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｘｐｅｒｔＣｏｎｓｅｎｓｕｓＢｒｅａｓｔ
ｔｈｅ
Ｐｒｉｍａｒｙ
ＴｈｅｒａｐｙｏｆＥａｒｌｙ
Ｃａｎｃｅｒ２０１５［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１５，２６（８）：１５３３．１５４６．
・９８・
主堡筮挝苤查！Ｑ！鱼生！旦筮丝鲞筮！塑垦！ｉ！』！！强：堡！型！型！Ｑ！！：！！！：丝：塑！：！
ｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｐｒｉｍａｒｙｂｒｅａｓｔ
［９］中国抗癌协会乳腺癌专业委员会．中国抗癌协会乳腺癌诊治
指南与规范（２０１３版）［Ｊ］．中国癌症杂志，２０１３，２３（８）：６３７－
６８４．
ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
ＯｎｃｏＩ，２０１５，３３（９）：９８３－９９１．
［１６］
Ｍ，ＩｓｈｉｇｎｒｏＨ，ＮａｇａｉＳ，ｅｔａ１．ＳｕｒｖｉｖａｌｏｆＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｃａｎｃｅｒ
Ｄｅｎｋｅｒｔ
Ｃ，Ｌｏｉｂｌ
ａｓａｎ
Ｓ，Ｎｏｓｋｅ
Ａ，ｅｔ
ａ１．Ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
［１０］
Ｔａｋａｄａ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ
ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｅｄｉｃｔｏｒｏｆｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｐｒｉｍａｒｙｂｒｅａｓｔｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｂｙｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ
Ｒｅｓ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎ１０５．１１３．
ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎ
ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ
Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２８（１）：
ｔｏ
ｐｌｕｓｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ：ｆｌｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙ
（ＪＢＣＲＧ—Ｃ０３ｓｔｕｄｙ）［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ１４５（１）：１４３－１５３．
ＵｎｔｃｈＭ，Ｒｅｚａｉｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ
ｉｎ
Ｍ，Ｌｏｉｂｌ
Ｓ，ｅｔ
Ｃａｎｃｅｒ
Ｔｒｅａｔ，２０１４，
［１７］
Ｌｏｉ
Ｓ，ＭｉｃｈｉｅｌｓＳ，Ｓａｌｇａｄｏ
ｉｎ
Ｒ，ｅｔｔｒｉｐｌｅ
ａ１．Ｔｕｍｏｒ
ｂｒｅａｓｔ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓａｒｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ
ｎｅｇａｔｉｖｅ
ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄ
ａ１．Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈ
ｆｒｏｍ
ｔｈｅ
ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｆｏｒｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｂｅｎｅｆｉｔｉｎｆｒｏｍｔｈｅＦｉｎＨＥＲ１５５０．
ｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓ
ＨＥＲ２・ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ，．ｒｅｓｕｌｔｓ
ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１４，２５（８）：１５４４・
ＧｅｐａｒＱｕａｔｔｒｏｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ
２０３１．
Ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２８（１２）：２０２４—
［１８］
Ｖａｓ—Ｌｕｉｓ
Ｉ，ＷｉｎｅｒＥＰ，ＬｉｎＮＵ．Ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｃａｎｃｅｒ：ｄｏｅｓｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｓｔａｔｕｓ
［１２］胡慧，刘倩，徐玲，等．乳腺癌临床病理分类与临床病理特征研
究［Ｊ］．中华外科杂志，２０１４，５２（２）：１１３—１１６．［１３］陈青，吴克瑾．Ｋｉ－６７乳腺癌临床应用价值及其临界值界定的
研究进展［Ｊ］．中华外科杂志，２０１５，５３（０８）：６３４－６３７．［１４］
Ｐａｒｋ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２－ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｄｅｆｉｎｅ
ｔｗｏ
ｄｉｓｔｉｎｃｔ
ｓｕｂｔｙｐｅｓ？［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１３，２４（２）：
２８３－２９１．
［１９］ＷａｎｇＹＣ，ＭｏｒｒｉｓｏｎＧ，ＧｉｌｌｉｈａｎＲ，ｅｔａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
ｆｏｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｒｅａｓｔ
ｔｏ
Ｓ，Ｊｉａｎｇ
Ｚ，ＭｏｒｔｅｎｓｏｎＥＤ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆ
ｏｎ
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ
ｖｅｒｓｕｓ
ｌａｐａｔｉｎｉｂｉｎ
ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ａｎｔｉ．ＨＥＲ２／ｎｅｕａｎｔｉｂｏｄｙｄｅｐｅｎｄｓ
ｂｏｔｈｉｎｎａｔｅ
ａｎｄａｄａｐｔｉｖｅ
ｃａｎｃｅｒｓ－・・・ｒｏｌｅｏｆ
ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｎｄＨＥＲ２
ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２０１０，１８（２）：１６０—１７０．
［１５］
ＤｅｎｋｅｒｔＣ，ｙｏｎＭｉｎｃｋｗｉｔｚＧ，Ｂｒａｓｅ
［Ｊ］．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１１，１３（６）：Ｒ１２１．
（收稿１３期：２０１５－０９－１５）
ｊｃ，ｅｔａ１．Ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｈｒａｔｉｎｇ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｉｎｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２．
（本文编辑：夏爽）
．读者．作者．编者．
《中华外科杂志》对缩略语的使用要求
本刊编辑部
文题原则上不能使用缩略语，文中应尽量少用缩略语。公认的缩略语（表ｌ，２）在文中可以直接使用。未公布的名词术语，请按照如下规则进行缩写：原词过长且在文内多次出现者，若为中文可于第一次出现时写出全称，在括号内写出缩略语，如金黄色葡萄球菌（金葡菌）；若为外文缩略语可于第一次出现时写出中文全称，在括号内写出外文全称及其缩略语，如冠状动脉旁路移植术（ｃｏｒｏｎａｒｙ
ａｒｔｅｒｙ
ｂｙｐａｓｓ
ｇｒａｆｔｉｎｇ，ＣＡＢＧ）。不超过４个汉字的名词不宜使用缩略语，以免影响文章的可读性。
表１《中华外科杂志》可以直接使用的英文缩略语
缩略语
ＡＩＤＳ
中文名称
获得性免疫缺陷综合征美国癌症联合委员会丙氨酸氨基转移酶天冬氨酸氨基转移酶三磷酸腺苷
电子计算机体层扫描弥漫性血管内凝血酶联免疫吸附试验乙型肝炎病毒苏木素一伊红人类免疫缺陷病毒重症监护治疗病房磁共振成像
缩略语
ｍＲＮＡＭｔＤＮＡＮＣＣＮＰＣＲＰＥＴ
ｒｅａｌ—ｔｉｍｅＰＣＲＲＴ－ＰＣＲＳＰＥＣＴ
中文名称信使ＲＮＡ线粒体ＤＮＡ
美国国立综合癌症网络聚合酶链反应
正电子发射断层摄影术实时定量聚合酶链反应反转录聚合酶链反应单光子发射计算机断层扫描Ｔ１加权成像３＂２加权成像
原发肿瘤．区域淋巴结．远处转移国际抗癌联盟世界卫生组织
ＡＪＣＣ
ＡＬＴＡＳＴＡＴＰＣＴＤＩＣＥＬＩＳＡＨＢＶＨＥＨＩＶＩＣＵＭＲＩ
Ｔ１ＷＩ１＂２ＷＩ
ＴＮＭＵＩＣＣ
ＷＨＯ
表２《中华外科杂志》可以直接使用的中文缩略语
缩略语丙肝电镜丁肝放疗冠心病
中文名称丙型病毒性肝炎电子显微镜丁型病毒性肝炎放射治疗
冠状动脉粥样硬化性心脏病
缩略语光镜化疗活检免疫组化乙肝
中文名称光学显微镜化学药物治疗活体组织检查免疫组织化学乙型病毒性肝炎
万方数据
主堡处型苤查！Ｑ！！生！旦筮丝鲞筮！塑垦！也』！！坚：坠！婴！翌！Ｑ！！：！！！：塾，№：！
．论著．
ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗病理完全
缓解预测因素分析
刘世伟徐玲张虹张爽李挺段学宁
【摘要】
刘荫华
目的探讨人类表皮生长因子受体２（ＨＥＲ２）阳性乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解
（ｐＣＲ）的预测因素。方法回顾性分析２００７年９月至２０１４年１２月北京大学第一医院乳腺疾病中心实施新辅助治疗的ＨＥＲ２阳性乳腺癌病例。１０１例患者符合纳入标准进入本研究，患者均为女性，年龄２３～７０岁，中位年龄５３岁。新辅助治疗方案均为紫杉类＋铂类联合曲妥珠单抗，疗程完毕接受乳腺癌根治性手术。ｐＣＲ定义为乳腺原发病灶及腋窝淋巴结无浸润性肿瘤残留，总体ｐＣＲ率为
３７．６％（３８／１０１）。采用Ｘ２检验或Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法进行单因素分析，采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归进行多因素
分析，探讨治疗前临床病理因素对ｐＣＲ的预测价值。结果单因素分析结果显示，肿瘤浸润淋巴细
胞表达（Ｘ２＝１４．９８１，Ｐ＝ｏ．０００）、激素受体状态（Ｘ２＝９．５１３，Ｐ＝０．００２）及组织学分级（ｘ２＝４．００５，
Ｐ＝０．０４５）与ｐＣＲ显著相关。多因素分析结果显示，肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性（ＯＲ＝４．７４，９５％Ｃ／：１．８７～１２．０１，Ｐ＝０．００１）和激素受体状态阴性（ＯＲ＝３．２８，９５％Ｃ／：１．３１～８．２０，Ｐ＝０．０１１）是ｐＣＲ的独立预测因素。结论肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性和激素受体状态阴性是ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗ｐＣＲ的独立预测因素。
【关键词】乳腺肿瘤；受体，表皮生长因子；抗肿瘤联合化疗方案；因素分析，统计学基金项目：首都临床特色应用研究资助项目（Ｚ１３１１０７００２２１３００７）；首都医学发展科研基金资助项目（２００９－１０１１）；北京市科委科技计划资助项目（Ｄ０９０５０７０４３４０９０１０）
Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓｏｆｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎ
ｐｒｉｍａｒｙ
ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｌｉｕ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ
ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈ
ｔｒａｓＵｍｎｎａｂ－ｂａｓｅｄｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ
Ｓｈｉｗｅｉ’，地Ｌｉｎｇ，Ｚｈａｎｇ
ｌｔｏｎｇ，ＺｈａｎｇＳｈｕａｎｇ，Ｌｉ
Ｔｉｎｇ，ＤｕａｎＸｕｅｎｉｎｇ，ＬｉｕＹｉｎｈｕｎ’ＢｒｅａｓｔＤｉｓｅａｓｅ
Ｃｅｎｔｅｒ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅ讲ｎｇ１０００３４，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：Ｘｕ厶昭，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｌｉｎｇ＿ｅｎ＠１２６．ｃｏｍ
ｏｆｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ
（ｐＣＲ）ｉｎｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２（ＨＥＲ２）・ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ．ｂａｓｅｄｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＮＡＣ）．ＭｅｔｈｏｄｓＴｏｔａｌｌｙ１０１ｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｐｒｉｍａｒｙＨＥＲ２－
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ
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ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ
ｔｈｅ
ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ
ｆａｃｔｏｒｓ
ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ
ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ．ｂａｓｅｄＮＡＣａｎｄｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｃｕｒａｔｉｖｅｓｕｒｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅ
ＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＳｅｐｔｅｍｂｅｒ
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ＢｒｅａｓｔＤｉｓｅａｓｅＣｅｎｔｅｒｏｆＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｉｒｓｔ
２００７ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１４ｗｅｒｅ
ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ａ１ｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｆｅｍａｌｅｗｉｔｈｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｅｄ
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ｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆ５３（ｒａｎｇｅ２３ｔｏ７０）ｙｅａｒｓ．Ａ１ｌ
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ｔａｘａｎｅｓ．ａｎｄｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ．ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ。ａｎｄｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ
ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ
ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ．ＡｐＣＲ．ｄｅｆｉｎｅｄａｓｔｈｅａｂｓｅｎｃｅｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｂｒｅａｓｔａｎｄａｘｉｌｌａｒｙｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓ，Ｗａｓａｃｈｉｅｖｅｄｉｎ３７．６％ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ（３８／１０１）．ＦｏｒａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｅｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅａｌｆａｃｔｏｒｓａｎｄｐＣＲ．ｔｈｅ
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ａｎａｌｙｓｉｓＷａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄ
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Ｔｕｍｏｒ—ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ
ｔｕｍｏｒ
（ｘ２＝１４．９８１，Ｐ＝０．０００），ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＨＲ）ｓｔａｔｕｓ（Ｘ２＝９．５１３，Ｐ＝０．００２），ａｎｄ
（Ｘ２＝４．００５，Ｐ＝０．０４５）ｗｅｒｅ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ
ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐＣＲｉｎｕｎｉｖａｒｉａｔｅ
ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｕｍｏｒ・ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ
ｐｏｓｉｔｉｖｅ（ＯＲ＝４．７４，９５％ｃ，：１．８７ｔｏ１２．０１，Ｐ＝０．００１）ａｎｄＨＲ－ｎｅｇａｔｉｖｅ（ＯＲ＝３．２８，９５％ａ：１．３１ｔｏ８．２０，Ｐ＝０．０１１）ｗｅｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓｏｆｐＣＲｉｎｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓ．
Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ
Ｔｕｍｏｒ．．ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．．ｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄＨＲ．．ｎｅｇａｔｉｖｅｗｅｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓ
ｏｆｏＣＲｉｎｐｒｉｍａｒｙＨＥＲ２．ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ—ｂａｓｅｄＮＡＣ．
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－５８１５．２０１６．０２．００４
作者单位：１０００３４北京大学第一医院乳腺疾病中心（刘世伟、徐玲、段学宁、刘荫华），病理科（张虹、张爽、李挺）
通信作者：徐玲，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｌｉｎｇ＿ｅｎ＠１２６．ｃｏｍ
万方数据
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】
Ｆｕｎｄ
Ｂｒｅａｓｔｎｅｏｐｌａｓｍｓ；
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ；Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｃｏｍｂｉｎｅｄ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ｏｆ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｐｒｏｔｏｃｏｌｓ；Ｆａｃｔｏｒａｎａｌｙｓｉｓ，ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ
ｐｒｏｇｒａｍ：
ＲｅｓｅａｒｃｈＧｒａｎｔｓｆｒｏｍｔｈｅＣｌｉｎｉｃａｌＦｅａｔｕｒｅｓ
ＣａｐｉｔａｌＭｕｎｉｃｉｐａｌ
（Ｚ１３１１０７００２２１３００７）；ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＦｕｎｄＰｒｏｊｅｃｔ（２００９—２０１１）；ＢｅｉｊｉｎｇＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（Ｄ０９０５０７０４３４０９０１０）
人类表皮生长因子受体２（ｈｕｍａｎ
ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ
２，ＨＥＲ２）阳性乳腺癌占乳腺癌
总体的１５％一２５％［１－２］，其侵袭性高且远期预后不
佳【２Ｊ。针对具备特定条件的患者实施新辅助治疗
并获得病理完全缓解（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ
ｃｏｍｐｌｅｔｅ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｐＣＲ）可为患者带来生存获益旧Ｊ。因此，研究ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗ｐＣＲ的预测因素，有益于规范新辅助治疗的适应证，进而追求患者更
大的临床获益。我们回顾性分析了２００７年９月至２０１４年１２月我院乳腺疾病中心实施新辅助治疗的ＨＥＲ２阳性乳腺癌临床病例，探讨治疗前临床病理因素对ｐＣＲ的预测价值。
资料与方法
一、纳入和排除标准
对２００７年９月至２０１４年１２月我院乳腺疾病中心实施新辅助治疗的浸润性乳腺癌患者进行回顾性分析。纳入标准：治疗前空芯针穿刺活检组织病理确诊为浸润性乳腺癌；免疫组化或荧光原位杂交
技术确定ＨＥＲ２阳性；无远隔部位转移；接受紫杉类＋铂类联合曲妥珠单抗方案（ＴＣＨ方案）新辅助治
疗ｔ＞４周期；新辅助治疗结束接受根治性手术；治疗前后临床病理资料完整。排除标准：治疗前接受过其他系统性或局部性治疗；伴有其他严重疾病可能影响治疗及疗效评定；伴有精神疾病；哺乳期和妊娠期乳腺癌。
二、一般资料
２００７年９月至２０１４年１２月，我院乳腺疾病中
心共收治临床病理资料完整，可以进行临床病理分期和分子分型的浸润性乳腺癌患者２０６１例，其中ＨＥＲ２阳性乳腺癌４３４例，占２１．０６％。１０１例患者符合纳入标准进入本研究，患者均为女性，年龄２３—７０岁，中位年龄５３岁。年龄≤４０岁１８例，＞４０岁８３例；绝经前４３例，绝经后５８例；临床Ｔ分期：Ｔ１期１４例，，１２期６６例，ｒ１３期１６例，Ｔ４期５例；临床Ｎ分期：ＮＯ期４１例，Ｎ１期４３例，Ｎ２期１４例，Ｎ３期３例；病理类型：浸润性导管癌９９例，其他２例；组织学分级：１级３例，２级３９例，３级５９例；Ｋｉ６７指数≤１５％３例，１６％一３０％２０例，＞３０％
万方数据
７８例；激素受体（ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＨＲ）状态阴性４４例，阳性５７例；肿瘤浸润淋巴细胞表达阴性６４例，阳性３７例。
三、研究方法
１．免疫组化检测：治疗前空芯针穿刺活检获取肿瘤组织标本，常规甲醛水溶液固定及石蜡包埋，制
作５斗ｍ切片用于ＨＥ染色及免疫组化染色。所用
抗体：雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）（丹麦Ｄａｋｏ公司，ＳＰＩ，１：１００），孕激素受体（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲ）（英国Ｎｏｖｏｅａｓｔｒａ公司，１６＋ＳＡＮ２７，ｌ：１００），ＨＥＲ２．（美国Ｖｅｎｔａｎａ公司，４８５，工作液）及
Ｋｉ６７（丹麦Ｄａｋｏ公司，ＭＩＢｌ，１：１５０）。
２．免疫组化指标判定标准：依据美国临床肿瘤
学会与美国病理医师学院２０１０年乳腺癌雌激素／孕激素受体免疫组化检测指南Ｈ１及２０１３年乳腺癌
ＨＥＲ２检测指南”Ｊ，复核所有纳入病例的免疫组化诊断。ＥＲ和（或）ＰＲ≥１％阳性定义为ＨＲ状态阳性，ＥＲ及ＰＲ＜ｌ％阳性定义为ＨＲ状态阴性。免疫组化检测ＨＥＲ２蛋白（＋＋＋）或荧光原位杂交显
示ＨＥＲ２基因扩增判定为ＨＥＲ２阳性。Ｋｉ６７细胞核着色判定为阳性，计数并报告百分比№Ｊ。原发病
灶伴淋巴细胞、浆细胞浸润和（或）报告淋巴细胞反应者定义为肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性。两位病理医师独立完成免疫组化指标判定，有争议者通过讨论达成共识。
３．分期标准：参照ＡＪＣＣ第７版ＴＮＭ分期标准进行临床分期。
４．新辅助治疗方案：采用ＴＣＨ方案，３周为一
周期。用法：紫杉醇１３５～１７５ｍｇ／ｍ２或多西紫杉醇
７５
ｍｒ，／ｍ２，卡铂的总铂浓度一时间曲线下面积为
４～６ｍｇ・ｍｌ～・ｍｉｎ，曲妥珠单抗首次剂量
８
ｍｇ／ｋｇ，之后每３个星期６
ｍｇ／ｋｇ。
５．组织病理学疗效评价标准：参照Ｍｉｌｌｅｒ．Ｐａｙｎｅ组织学分级系统，ｐＣＲ定义为乳腺原发病灶及腋窝
淋巴结无浸润性肿瘤残留，可伴导管原位癌残留‘７｜。
四、统计学方法
采用ＳＰＳＳ１４．０统计学软件对数据进行分析。
非正态分布的计量资料用最小值、最大值和中位数
主堡处叠鍪查垫！鱼生！旦笠丝鲞筮！塑￡！垫』她：堕型型垫！垒：！尘：丝：盟！：兰
表示，计数和等级资料用频数和百分比表示；单因素分析采用ｘ２检验或Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法，多因素分析采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归。以Ｐ＜０．０５为差异有统计学
意义。
结
果
一、临床病理特点与ｐＣＲ相关性的单因素分析结果
本研究中３８例患者获得ｐＣＲ，ｐＣＲ率为３７．６％。单因素分析显示年龄、月经状态、临床Ｔ分期、临床Ｎ分期及Ｋｉ６７表达与ｐＣＲ相关性无统计学意义。肿瘤浸润淋巴细胞表达、ＨＲ状态及组织学分级与ｐＣＲ相关性具有统计学意义（表１）。
表１
１０１例ＨＥＲ２阳性乳腺癌患者临床病理特点与ｐｃＲ相关性的单因素分析结果（例）
注：ＨＲ：激素受体；ｐＣＲ：病理完全缓解；８Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法，无统计值
二、临床病理特点与ｐＣＲ相关性的多因素分析
结果
将单因素分析具有统计学意义的预测指标纳人多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析（表２）。结果显示ｐＣＲ独立预测因素为肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性（ＯＲ＝万方数据
４．７４，９５％Ｃ／：１．８７～１２．０１，Ｐ＝０．００１）和ＨＲ状态阴性（ＯＲ＝３．２８，９５％ｃ，：１．３１～８．２０，Ｐ＝０．０１１）。
表２
１０１例ＨＥＲ２阳性乳腺癌患者临床病理特点与
ｐＣＲ相关性的多因素分析结果
注：ｐＣＲ：病理完全缓解；肿瘤浸润淋巴细胞：肿瘤浸润淋巴细胞；ＨＲ：激素受体
三、肿瘤浸润淋巴细胞表达对ＨＲ不同状态患者ｐＣＲ的预测价值
依据ＨＲ状态将患者分为ＨＲ阳性组与ＨＲ阴性组，分析肿瘤浸润淋巴细胞表达与各组患者ｐＣＲ
的相关性。ＨＲ阳性组中，肿瘤浸润淋巴细胞表达
阳性者ｐＣＲ率高于阴性者（５８．８％比１０．ｏ％，Ｆｉｓｈｅｒ
确切概率法，Ｐ＝０．０００）；ＨＲ阴性组中，肿瘤浸润淋
巴细胞表达阳性者ｐＣＲ率高于阴性者，但差异无统计学意义（６５．０％比４５．８％，ｘ２＝１．６１６，Ｐ＝
０．２０４）。
讨论
２０１５年Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ共识会议旧１和《中国抗癌协
会乳腺癌诊治指南与规范（２０１３版）》一１推荐乳腺癌依据分子分型实施诊治。文献报道ＨＥＲ２阳性乳腺癌占原发浸润性乳腺癌的１５％一２５％。我院乳腺疾病中心对２００７年９月至２０１４年１２月诊治病例进行回顾性分析，２０６１例临床病理资料完整的浸润性乳腺癌病例中４３４例确诊为ＨＥＲ２阳性，ＨＥＲ２
阳性率２１．０６％，与文献报道水平一致。
伴随抗ＨＥＲ２治疗理念的进步及新辅助治疗临
床经验的积累，针对具备适应证的ＨＥＰ，２阳性乳腺癌，采用细胞毒类药物联合抗ＨＥＲ２新辅助治疗可以获益已获得广泛共识。Ｃｏｆｌａｚａｒ等汇总分析了近２０年１２项大宗新辅助治疗的随机性研究旧Ｊ，结论
表明ｐＣＲ率与分子分型具有独立的相关性，ＨＥＲ２阳性及三阴型乳腺癌最易获得高ｐＣＲ率；ＨＥＲ２阳
性乳腺癌联合曲妥珠单抗新辅助治疗ｐＣＲ率为４０．３％，本研究ｐＣＲ率为３７．６％，与文献报道相近。
然而，尽管新辅助治疗获得ｐＣＲ的患者远期生存可获益，仍有超过半数ＨＥＲ２阳性病例治疗未能获得ｐＣＲ。因此，甄别不同疗效患者临床病理特点，分析ｐＣＲ相关预测因素，有助于追求临床获益最大化。
ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗ｐＣＲ预测因素文献报道不一。本研究纳入文献报道的相关预测因素进行汇总分析，结果显示，年龄、月经状态、临床Ｔ分期、临床Ｎ分期及Ｋｉ６７指数与ｐＣＲ相关性无统计学意义。复习文献可以发现，临床Ｔ分期及Ｎ分期对ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗ｐＣＲ的预测价值未有一致性结论¨０‘¨ｊ。２０１５年Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ共识会议针对Ｋｉ６７指数在新辅助治疗中的疗效预测价值及界定阈值也未能达成共识。本研究中，我们沿用２００９年Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ共识会议推荐的阈值界定Ｋｉ６７指数，结果显示Ｋｉ６７指数与ｐＣＲ无统计学相
关性。需要强调，ＨＥＲ２阳性乳腺癌多呈高Ｋｉ６７指
疗，再到依据预测因素精准实现乳腺癌个体化治疗，是保障新辅助治疗临床最大获益的前提和基础。乳腺癌系统治疗理念的进展依赖于对肿瘤细胞生物学行为本质的探索。本研究结果表明，ｐＣＲ易发生于ＨＲ状态阴性或高组织学分级等生物学侵袭性高的乳腺癌类型，肿瘤浸润淋巴细胞和ＨＲ所代表的乳腺癌生物学本质可能在ＨＥＲ２阳性乳腺癌疗效预测上占有较大的权重，尤其是针对ＨＲ阳性／ＨＥＲ２阳
性乳腺癌，肿瘤浸润淋巴细胞表达具有重要的预测价值。对于此类新辅助治疗疗效可能不佳的乳腺癌
类型，临床决策或许应慎重参考肿瘤浸润淋巴细胞
表达情况。
数¨２Ｉ，本研究中Ｋｉ６７＞１３０％者占７７．２％（７８／１０１），Ｋｉ６７指数在新辅助治疗中的疗效预测价值及界定阈值尚需进一步研究¨引。
肿瘤浸润淋巴细胞在一定程度上可以反映癌症机体的先天性和获得性免疫信息，而抗ＨＥＲ２治疗机制之一可能与此免疫反应相关¨４｜。研究结果表
明，肿瘤浸润淋巴细胞高表达与ＨＥＲ２阳性乳腺癌
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新辅助治疗ｐＣＲ和远期预后获益相关¨５’…川。我们的研究结果也证实，肿瘤浸润淋巴细胞表达与ｐＣＲ相关，表达阳性是ｐＣＲ最佳独立预测因素。文献报道，在ＨＥＲ２阳性乳腺癌中，ＨＲ阳性／ＨＥＲ２阳性与
ＨＲ阴性／ＨＥＲ２阳性两类亚型临床病理特点迥异¨８１，ＥＲ／ＨＥＲ２交叉通路可能是抗ＨＥＲ２，治疗疗
［１］Ｋｏｈｌｅｒ
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ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄ
ｙｅａｒｓ
ａｎｔｉ－－ＨＥＲ－－２
效抵抗的重要逃逸机制¨９｜。本研究结果显示，ＨＲ状态阴性是ｐＣＲ的独立预测因素，证实ＨＲ状态在预测ＨＥＲ２阳性乳腺癌新辅助治疗疗效中具有重要作用。
鉴于肿瘤浸润淋巴细胞表达和ＨＲ状态在本研究中对ｐＣＲ的独立预测价值，我们将全部患者依据
ＨＲ状态进行分组，在ＨＲ阴性／ＨＥＲ２阳性组中，肿
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ａｎｄ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｒｃｈＰａｔｈｏｌＬａｂＭｅｄ，
瘤浸润淋巴细胞表达阳性者ｐＣＲ率高于阴性者，但差异无统计学意义，反映了ＨＲ阴性／ＨＥＲ２阳性组整体对新辅助治疗良好的疗效反应；然而，在ＨＲ阳性／ＨＥＲ２阳性组中，肿瘤浸润淋巴细胞表达阴性者ｐＣＲ率却明显低于阳性者，表明肿瘤浸润淋巴细胞表达在ＨＲ阳性／ＨＥＲ２阳性这类新辅助治疗疗效
不佳的类型中具有重要的预测价值。鉴于肿瘤浸润淋巴细胞阴性／ＨＲ阳性／ＨＥＲ２阳性乳腺癌占本研究病例３９．６％（４０／１０１）且ｐＣＲ率仅为１０．０％
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ｏｆ
ｅａｒｌｙ
ｏｎ
（４／４０），后续研究应重点关注此类常见且治疗抵抗的类型。
分析肿瘤缓解预测因素，从群体治疗到分类治万方数据
ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ
ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ：Ｓｔ
Ｇａｌｌｅｎ
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主堡筮挝苤查！Ｑ！鱼生！旦筮丝鲞筮！塑垦！ｉ！』！！强：堡！型！型！Ｑ！！：！！！：丝：塑！：！
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ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
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ｂｏｔｈｉｎｎａｔｅ
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ｊｃ，ｅｔａ１．Ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｈｒａｔｉｎｇ
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（本文编辑：夏爽）
．读者．作者．编者．
《中华外科杂志》对缩略语的使用要求
本刊编辑部
文题原则上不能使用缩略语，文中应尽量少用缩略语。公认的缩略语（表ｌ，２）在文中可以直接使用。未公布的名词术语，请按照如下规则进行缩写：原词过长且在文内多次出现者，若为中文可于第一次出现时写出全称，在括号内写出缩略语，如金黄色葡萄球菌（金葡菌）；若为外文缩略语可于第一次出现时写出中文全称，在括号内写出外文全称及其缩略语，如冠状动脉旁路移植术（ｃｏｒｏｎａｒｙ
ａｒｔｅｒｙ
ｂｙｐａｓｓ
ｇｒａｆｔｉｎｇ，ＣＡＢＧ）。不超过４个汉字的名词不宜使用缩略语，以免影响文章的可读性。
表１《中华外科杂志》可以直接使用的英文缩略语
缩略语
ＡＩＤＳ
中文名称
获得性免疫缺陷综合征美国癌症联合委员会丙氨酸氨基转移酶天冬氨酸氨基转移酶三磷酸腺苷
电子计算机体层扫描弥漫性血管内凝血酶联免疫吸附试验乙型肝炎病毒苏木素一伊红人类免疫缺陷病毒重症监护治疗病房磁共振成像
缩略语
ｍＲＮＡＭｔＤＮＡＮＣＣＮＰＣＲＰＥＴ
ｒｅａｌ—ｔｉｍｅＰＣＲＲＴ－ＰＣＲＳＰＥＣＴ
中文名称信使ＲＮＡ线粒体ＤＮＡ
美国国立综合癌症网络聚合酶链反应
正电子发射断层摄影术实时定量聚合酶链反应反转录聚合酶链反应单光子发射计算机断层扫描Ｔ１加权成像３＂２加权成像
原发肿瘤．区域淋巴结．远处转移国际抗癌联盟世界卫生组织
ＡＪＣＣ
ＡＬＴＡＳＴＡＴＰＣＴＤＩＣＥＬＩＳＡＨＢＶＨＥＨＩＶＩＣＵＭＲＩ
Ｔ１ＷＩ１＂２ＷＩ
ＴＮＭＵＩＣＣ
ＷＨＯ
表２《中华外科杂志》可以直接使用的中文缩略语
缩略语丙肝电镜丁肝放疗冠心病
中文名称丙型病毒性肝炎电子显微镜丁型病毒性肝炎放射治疗
冠状动脉粥样硬化性心脏病
缩略语光镜化疗活检免疫组化乙肝
中文名称光学显微镜化学药物治疗活体组织检查免疫组织化学乙型病毒性肝炎
万方数据