日本標準商品分類番号 ** 2012年4月改訂(第5版) * 2011年7月改訂 劇薬 処方せん医薬品注) ヒトGLP-1アナログ注射液
貯 法 : 凍結を避け、 ～8°C に遮光して保存する。 2 使用期限 : 外箱及び本体に表示の使用期限内に使用すること 注) 注意 － 医師等の処方せんにより使用すること 承認番号 薬価収載 販売開始
872499
22200AMX00236000 2010年6月 2010年6月
【禁忌(次の患者には投与しないこと)】
【使用上の注意】
1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 糖尿病性昏睡、 型糖尿病 2. 糖尿病性ケトアシドーシス、 1
患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須とな るので、本剤を投与すべきでない。 ］ 手術等の緊急の場合 ［インスリン製剤によ 3. 重症感染症、 る血糖管理が望まれるので、 本剤の投与は適さない。 ］
1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること) (1) スルホニルウレア剤を投与中の患者[DPP-4阻害剤で、
併用により重篤な低血糖症が報告されている。 ] ＊＊ (2) 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者 [腸閉塞 を起こすおそれがある。「4. 副作用」の項参照)。 ( ] (3) 肝機能障害又は腎機能障害のある患者 ［十分な使用経験がない( 【薬物動態】 の項参照)。 ］ (4) 高齢者 ( 5. 高齢者への投与」 【薬物動態】の項参照) 「 、 (5) 膵炎の既往歴のある患者( 4. 副作用」の項参照) 「 (6) 糖尿病胃不全麻痺、 炎症性腸疾患等の胃腸障害のある患 者［十分な使用経験がなく、 症状が悪化するおそれが ある。 ］ (7) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全［低血糖を起こす おそれがある。 ］ (8) 栄養不良状態、 飢餓状態、 不規則な食事摂取、 食事摂取 量の不足又は衰弱状態［低血糖を起こすおそれがある。 ］ (9) 激しい筋肉運動［低血糖を起こすおそれがある。 ］ (10)過度のアルコール摂取者［低血糖を起こすおそれがあ る。 ］
【組成・性状】
1 筒(3mL)
容量 有効成分 リラグルチド(遺伝子組換え) リン酸水素二ナトリウム二水和物 フェノール 添加物 プロピレングリコール 塩酸 水酸化ナトリウム 剤形・性状
3 mL 18.0 mg 4.26 mg 16.5 mg 42.0 mg
適量 適量
注射剤 本剤は無色澄明の液であり、 濁りを認め ない。
pH
浸透圧比 (生理食塩液に対する比)
7.90 ～8.40 0.9 ～1.1
【効能又は効果】
2. 重要な基本的注意 (1) 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事
療法、 運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な 場合に限り考慮すること。 (2) 本剤はインスリンの代替薬ではない。本剤の投与に際 しては、 患者
のインスリン依存状態を確認し、 投与の可 否を判断すること。インスリン依存状態の患者で、 イン スリンから本剤に切り替え、 急激な高血糖及び糖尿病性 ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている。 血糖、 尿糖を定期的に検査し、 薬剤 (3) 投与する場合には、 の効果を確かめ、 ～4 ヵ月間投与して効果が不十分な 3 場合には、 速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。 投与の必要がなくなる場合や、 減量す (4) 投与の継続中に、 る必要がある場合があり、 また、 患者の不養生、 感染症 の合併等により効果がなくなったり、 不十分となる場合 があるので、 食事摂取量、 血糖値、 感染症の有無等に留 意のうえ、 常に投与継続の可否、 投与量、 薬剤の選択等 に注意すること。 患者に対し低血糖症状及びそ (5) 本剤の使用にあたっては、 の対処方法について十分説明すること。経口糖尿病用 薬と併用した場合、 低血糖の発現頻度が単独の場合より 高くなるので、 定期的な血糖測定を行うこと。特に、 ス ルホニルウレア剤と併用する場合、 低血糖のリスクが 増加するおそれがある。スルホニルウレア剤による低 血糖のリスクを軽減するため、 スルホニルウレア剤と 併用する場合には、 スルホニルウレア剤の減量を検討す 、 、 の ること。( 3. 相互作用」「4. 副作用」【臨床成績】 「 項参照) 本剤の投与を中止し、 再投 (6) 急性膵炎が発現した場合は、 与しないこと。急性膵炎の初期症状(嘔吐を伴う持続的 な激しい腹痛等)があらわれた場合は、 使用を中止し、 速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。 ( 4. 副作用」の項参照) 「
2 型糖尿病
ただし、 下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合 に限る。 ① 食事療法、 運動療法のみ ② 食事療法、 運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用
〈効能又は効果に関連する使用上の注意〉
2 型糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮す ること。糖尿病以外にも耐糖能異常や尿糖陽性を呈する糖尿 病類似の病態(腎性糖尿、 甲状腺機能異常等)があることに留 意すること。
【用法及び用量】
通常、 成人には、 リラグルチド(遺伝子組換え)として、0.9 mg を1日1 回朝又は夕に皮下注射する。ただし、1日1 回0.3 mg から開始し、 週間以上の間隔で 0.3 mg ずつ増量する。なお、 1 患者の状態に応じて適宜増減するが、 日0.9 mg を超えない 1 こと。
〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉 (1) 本剤は、 日1 回朝又は夕に投
与するが、 投与は可能な限 1
り同じ時刻に行うこと。 (2)胃腸障害の発現を軽減するため、 低用量より投与を開始 し、 用量の漸増を行うこと。 本剤0.9 mg で良好な忍容性が得られない患者には、 0.6 mg への減量を考慮すること。さらに症状が持続する場 合は、 休薬を考慮すること。 1～ 2日間の減量又は休薬で症状が消失すれば、 mg 0.9 の投与を再開できる。
8-9692-09-001-8
1
(7) 胃腸障害が発現した場合、 急性膵炎の可能性を考慮し、 必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、 慎重に対応すること。( 4. 副作用」の項参照) 「 (8) 本剤投与中は、 甲状腺関連の症候の有無を確認し、 異常 が認められた場合には、 専門医を受診するよう指導する こと。( 10. その他の注意」の項参照) 「
＊ (2) その他の副作用 次のような症状又は異常があらわれた場合には、 投与を中 止する等適切な処置を行うこと。
副作用発現頻度
5%以上
過敏症 肝臓 便秘 消化器
1～5%未満
頻度不明 1%未満 蕁麻疹、 そう痒症 発疹
3. 相互作用
［併用注意］併用に注意すること
薬剤名等 糖尿病用薬 ビグアナイド系薬剤 メトホルミン塩酸塩等 スルホニルウレア剤 トルブタミド等 スルホニルアミド系薬剤 グリブゾール等 速効型インスリン分泌促進剤 ナテグリニド等 α-グルコシダーゼ阻害剤 ボグリボース等 チアゾリジン系薬剤 ピオグリタゾン塩酸塩 臨床症状・措置方法・機序等 スルホニルウレア剤、 チアゾリジン系 薬剤、 ビグアナイド系薬剤と併用した 際に低血糖症状発現の報告があり、 そ の他の糖尿病用薬との併用でもそのお それがあるため、 これらの薬剤との併 用時には、 低血糖症状発現の可能性を 考慮し、 低用量から投与を開始する等、 慎重に投与すること。 スルホニルウレア剤と併用する場合、 低 血糖のリスクが増加するおそれがある。 スルホニルウレア剤による低血糖のリ スクを軽減するため、 スルホニルウレア 剤の減量を検討すること。 スルホニルウレア剤と本剤の併用時に 両剤の投与タイミングを朝とした場合 は、低血糖が発現する可能性が高くな ることがある。 低血糖症状が認められた場合には、 適 切に処置を行うこと。 4. 副作用」の項 ( 「 参照）
ALT(GPT)増加、 AST(GOT)増加、
肝機能異常 悪心、 下痢、 胃不快感、 腹部 膨満、 逆流性食 道炎 頭痛 甲状腺結節 糖尿病性網膜症 注射部位反応 (紅斑、 発疹等) 咳嗽 心室性期外収 縮、 高血圧 胸痛、 倦怠感 体重減 少、 脱水 上腹部痛、 嘔吐、 消化不
良、 胃炎、 食欲減退、 食欲 不振、 胃腸炎 浮動性めまい、 感覚鈍麻
神経系 内分泌 眼 注射部位 呼吸器 循環器 その他
5. 高齢者への投与
高齢者では生理機能が低下していることが多く、 胃腸障害 及び低血糖が発現しやすいため、 経過を十分に観察し、 慎 重に投与すること。特に経口糖尿病用薬との併用時には低 血糖発現リスクが高くなるため、 注意すること。 ( 1. 慎重投与」 【薬物動態】の項参照) 「 、 産婦、 授乳婦等への投与 6. 妊婦、 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には本剤を投 与せず、 インスリンを使用すること。 ［妊娠中の投与に 関する安全性は確立していない。ラットにおいて最大推 奨臨床用量の約21 倍の曝露量に相当する1.0 mg/kg/ 日 で早期胚死亡の増加、 ウサギにおいて最大推奨臨床用 量の約 1.7 倍の曝露量に相当する 0.05 mg/kg/ 日で母 動物の摂餌量減少に起因するものと推測される胎児の 軽度の骨格異常が認められている。 ］ (2) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。 ［動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されてい る。 ］
4. 副作用
国内において実施された臨床試験において、 総症例635 例 中、 本剤との関連性が疑われる副作用(臨床検査値異常を 含む)が 214 例 404 件(発現症例率33.7%)認められた。 このうち主なものは便秘 35 例 40 件(発現症例率5.5%、 こ のうち治験中止は 1 例)であった。(承認時) (1)重大な副作用 1) 低血糖(頻度不明)：低血糖及び低血糖症状(脱力感、 倦怠感、 高度の空腹感、 冷汗、 顔面蒼白、 動悸、 振戦、 頭痛、 めまい、 嘔気、 知覚異常等)があらわれること がある。特に経口糖尿病用薬と併用した場合、 多く発 現することが報告されている ( 【臨床成績】の項参 照)。 低血糖症状が認められた場合は、 本剤あるいは併用 している経口糖尿病用薬を一時的に中止するか、 あ るいは減量するなど慎重に投与すること。 スルホニルウレア剤との併 また、 DPP-4 阻害剤で、 用で重篤な低血糖症状があらわれ、 意識消失を来す 例も報告されていることから、 スルホニルウレア剤 と併用する場合には、 スルホニルウレア剤の減量を 検討すること。 低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を投 与し、 α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血 糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与するこ と。 2) 膵炎(頻度不明)：急性膵炎があらわれることがある ので、 嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等、 異常が認 められた場合には、
本剤の投与を中止し、 適切な処 置を行うこと。また、 急性膵炎と診断された場合は、 本剤の投与を中止し、 再投与は行わないこと。 ( 2. 重要な基本的注意」の項参照) 「 ＊＊ 3) 腸閉塞(頻度不明):腸閉塞があらわれることがある ので、 観察を十分に行い、 高度の便秘、 腹部膨満、 持 続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には 投与を中止し、適切な処置を行うこと。「1. 慎重投 ( 与」の項参照)
7. 小児等への投与
低出生体重児、 新生児、 乳児、 幼児、 又は小児に対する安全 性は確立していない(使用経験がない)。
8. 過量投与 (1) 徴候・症状
重度の悪心、 嘔吐が起こることがある。 (2) 処置 経過を観察し、 適切な処置を行うこと。
9. 適用上の注意 (1) 投与時 1) 本剤はJIS T 3226-2 に準拠したA 型専用注射針を用 いて使用すること。 ［本剤はA 型専用注射針との適合
性の確認をペンニードルで行っている。 ］
2) 本剤とA 型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具
合が認められた場合には、 新しい注射針に取り替え る等の処置方法を患者に十分指導すること。 成分が分解するお 3) 本剤は他の製剤との混合により、 それがあるため、 本剤と他の製剤を混合しないこと。 (2) 保存時 使用開始後は室温に保管し、 日以内に使用すること。 30 (3) 投与経路 静脈内及び筋肉内に投与しないこと。
2
(4) 投与部位 皮下注射は、 腹部、 大腿、 上腕に行う。 注射場所は毎回変更し、 前回の注射場所より2～3 cm 離すこと。 (5) その他 必ず添付の使用説明書を 1) 本剤の使用にあたっては、 読むこと。 2) カートリッジに薬液を補充してはならない。 3) 注射後は必ず注射針を外すこと。注射針は毎回新し いものを、 必ず注射直前に取り付けること。 ［針を付 けたままにすると、 液漏れや針詰まりにより正常に 注射できないおそれがある。また、 薬剤の濃度変化 や感染症の原因となることがある。 ］ 液中に 4) カートリッジの内壁に付着物がみられたり、 塊や薄片がみられることがある。また、 使用中に液 が変色することがある。これらのような場合は使用 しないこと。 5) カートリッジにひびが入っている場合は使用しない こと。 6) 1 本の本剤を複数の患者に使用しないこと。
した際の14 週後の本剤濃度の平均値 ± 標準偏差は10.076 ± 4.213 nmol/L であった(n=42)。
3. 吸収(参考：海外臨床試験)3) 本剤5 µg/kg 皮下投与後の絶対的バイオアベイラビリティ は、 ±37% であった(n=6)。 55 4. 分布(in vitro 試験)
本剤のヒト血漿に
対するin vitro タンパク結合率は、0.1～ 1000 nmol/L (10-6～10-10 mol/L) の濃度範囲において、 98.7～99.2% であった。また、ヒト血清アルブミン及び α- 酸性糖タンパクに対する in vitro 結合率は、それぞれ 99.4% 及び99.3%であった。
5. 代謝(参考：海外臨床試験、 vitro 試験) in 本剤は、GLP-1 に比べて緩やかにジペプチジル・ペプチ ターゼ4 及び中性エンドペプチダーゼにより代謝されるこ とがin vitro 試験において示されている。 3 血漿中に H でラベル化した本剤を健康成人に単回投与後、 検出されたのは主に未変化体であった。その他に2 つの代 謝物が検出され、 全放射能の 9% 以下及び 5% 以下に相当
した。 ヒト肝ミクロゾームにおいて、 CYP 分子種の薬物代謝酵素 活性の本剤による阻害作用を検討した結果、 最高 100 µ mol/L の濃度まで、 CYP 分子種 (CYP1A2, CYP2A6, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 及びCYP 非常に 3A4)に対する本剤の阻害作用は認められないか、 弱いものであった 50% 阻害濃度(IC50)>100 µmol/L〕 〔 。
10. その他の注意 (1) ラット及びマウスにおける 2 年間がん原性試験におい て、 非致死性の甲状腺 C 細胞腫瘍が認められた。
血中カルシトニン値上昇、 甲状腺腫、 甲状腺新生物等の 甲状腺関連の有害事象が臨床試験において報告されて いる。なお、 国内外で実施された臨床試験プログラムに おいて、 甲状腺に関連する有害事象の発現頻度は、 本剤 投与群(3.3 件/100 人・年)及びプラセボ群(3.0 件/100 人・年)で同程度であった。( 2. 重要な基本的注意」 「 の 項参照) (2) 甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は 多発性内分泌腫瘍症 2 型の家族歴のある患者に対する、 本剤の安全性は確立していない。 (3) 本剤とワルファリンとの薬物相互作用は検討していな い。併用する際には PT-INR 等のモニタリングの実施等 を考慮すること。[類薬でワルファリンとの併用時にPT] INR 増加の報告がある。
6. 排泄(参考：海外臨床試験) 3 尿及び糞 Hでラベル化した本剤を健康成人に単回投与後、
中に未変化体は検出されなかった。本剤の関連代謝物とし て排泄された放射能の排泄率は、 総放射能に対して尿中で 6%、糞中で 5% であった。これらは 3 種類の代謝物であ り、投与後6 ～8 日までに尿又は糞中に排泄された。
7. 高齢者における薬物動態(参考：海外臨床試験)4) 本剤1 mg 単回投与後の薬物動態を健康な若年者(21～45 歳：平均年齢 33 歳)及び高齢者(65～83 歳：平均年齢69
歳)で比較した。若年者及び高齢者における本剤の曝露
は 同程度であった(AUC0-tの比(高齢者/ 若年者)の90% 信頼 区間 0.84;1.06］ (注：本剤の承認された一日最大用量 ［ ) は0.9 mg である)。
【薬物動態】
1. 健康成人における単回皮下投与後の薬物動態 1) 32 例の健康日本人成人男子に本剤2.5, 5, 10 及び 15 µg/ 本剤 kg (体重 60 kg とすると、 0.15, 0.3, 0.6 及び 0.9 mg
に相当)又はプラセボを単回皮下投与した。皮下投与され た本剤は緩徐に吸収され(tmax:7.5 ～11 時間、 中央値)、 消 失半減期10 ～11 時間(平均値)で血漿中から消失した。
8. 肝機能障害被験者における薬物動態
(参考：海外臨床試験) 肝機能障害の程度の異なる被験者 Child-Pugh scores に 〔 基づく分類。軽度：Grade A (5 ～ 6 ポイント)、 中等度： 重度：Grade C (10 ～15 ポイン Grade B (7～9 ポイント)、 ト)〕 に本剤0.75 mg を単回投与したときの薬物動態の比 較検討結果は以下のとおりである。
2. 2 型糖尿病患者における反復皮下投与後の薬物動態1) 2) 本剤 5 及び10 µg/kg (体 15 例の日本人2 型糖尿病患者に、 重 60 kgとすると、 及び 0.6 mg に相当)又はプラセボ 0.3 を1 週間に5 µg/kg ずつ漸増する投与方法にて1 日1 回14 日間反復皮下投与した。最終回投与後のtmax は9 ～12 時間 (中央値)であり、消失半減期は 14 ～15 時間 (平均値)で あった。反復投与後の累積係数は1.6 ～1.8 と算出された。 日本人2 型糖尿病患者に本剤0.9 mgを1日1回14 週間投与
3
肝機能 軽度／正常 中等度／正常 重度／正常
AUC0-inf 比 [90%信頼区間]
Cmax 比 [90%信頼区間]
0.77 [0.53; 1.11] 0.89 [0.65; 1.21] 0.87 [0.60; 1.25] 0.80 [0.59; 1.09] 0.56 [0.39; 0.81] 0.71 [0.52; 0.97] 正常：n=6、 軽度：n=6、 中等度：n=6、 重度：n=6
年齢、 性及び体重で調整した。
9. 腎機能障害被験者における薬物動態
(参考：海外臨床試験)5) 腎機能障害の程度の異なる被験者 〔クレアチニンクリアラ ンスに基づく分類。軽度：クレアチニンクリアランス 50 超～80 mL/min 、 中等度：クレアチニンクリアランス 30 超～ 50 mL/min 、重度：クレアチニンクリアランス 30 末期：腹膜透析を必要とする被験者〕 に本 mL/min 以下、 剤0.75 mgを単回投与したときの薬物動態の比較検討結 果は以下のとおりである。
腎機能 軽度／正常 中等度／正常 重度／正常 末期／正常
項目
投与開 始前の 平均
投与後24 週 投与群
N
本剤
最小二乗平均 (標準誤差)
群差 (95%信頼区間)
HbA1c (JDS) (%) FPG (mg/ dL)
8.87 202.6
グリベン ラ ド 130 ク ミ 本剤
263 6.99(0.07) 7.50(0.09) 261 137.2(1.9) 150.1(2.5)
-0.50
(-0.70,-0.30)
-12.9
(-18.2,-7.5)
グリベン ラ ド 130 ク ミ
AUCPG,0-3h 本剤 243 577
.54(9.53) -93.05 (h·mg/ 888.63 グリベン ラ ド 119 670.60( ク ミ 12.69) (-119.61,-66.50) dL)
AUC0-inf 比 [90%信頼区間]
Cmax 比 [90%信頼区間]
0.67 [0.54; 0.85] 0.75 [0.57; 0.98] 0.86 [0.70; 1.07] 0.96 [0.74; 1.23] 0.73 [0.57; 0.94] 0.77 [0.57; 1.03] 0.74 [0.56; 0.97] 0.92 [0.67; 1.27] 正常：n=6、 軽度：n=6、 中等度：n=7、 重度：n=5、 末期：n=6
年齢及び体重で調整した。
本剤 投与開始前から投与後 24 週までの体重の変化量は、 投与群において -0.92 kg 、 グリベンクラミド投与群にお いて 0.99 kg であった。 重大でない低血糖(血糖値
10.薬物相互作用(参考：海外臨床試験)
本剤の薬物相互作用の検討には、 溶解性及び膜透過性の異 なる薬剤を用いた。本剤1.8 mg 又はプラセボ反復投与後 の定常状態において、 パラセタモール、 アトルバスタチン、 グリセオフルビン、 リシノプリル及びジゴキシンの単回投 与後の薬物動態を比較検討した結果を下表に示す。また、 経口避妊薬中のエチニルエストラジオール及びレボノルゲ ストレルについても同様に検討した結果を表に示す。
経口薬
ﾊﾟﾗｾﾀﾓｰﾙ ｱﾄﾙﾊﾞｽﾀﾁﾝ ｸﾞﾘｾｵﾌﾙﾋﾞﾝ ﾘｼﾉﾌﾟﾘﾙ ｼﾞｺﾞｷｼﾝ ｴﾁﾆﾙｴｽﾄﾗｼﾞｵｰﾙ ﾚﾎﾞﾉﾙｹﾞｽﾄﾚﾙ
2. スルホニルウレア薬(SU薬)との併用療法8)9)
グリベンクラミド、 グリクラジド又はグリメピリドにて治 療中の2 型糖尿病患者264 例を対象とし、 本剤1 日0.6 mg (88 例)、 (88 例)又はプラセボ(88 例)を朝又は夕 0.9 mg に、投与中の SU 薬と併用して 52 週投与した。プライマ リーエンドポイントである投与後 24 週のHbA1c(JDS) を 指標とした血 糖コントロールに 関して、 剤 0.9 mg と 本 薬との併用 療法の SU 薬単独 療 法に対する優 越 性が SU 検証された(p
群において 158.5 SU mg/dL であった(いずれの用量群もp
投与量
Cmax 比 tmax 差 (h) AUC0-∞ 比 n [ 90%信頼区間] [90%信頼区間] [90%信頼区間]
18 42 22 40 27 21 14 1.04[0.97; 1.10] 0.69[0.56; 0.85] 0.95[0.89; 1.01] 0.62[0.53; 0.72] 1.10[1.01; 1.19] 1.37 [1.24; 1.51] 0.85[0.75; 0.97] 0.73 [0.63; 0.85] 0.84[0.72; 0.98]注 0.69 [0.60; 0.79] 1.06[0.99; 1.13] 0.88 [0.79; 0.97] 1.18[1.04; 1.34] 0.87 [0.75; 1.00] 0.25[0.00; 1.54] 1.25[1.00; 1.50] 0.00[-7.00; 2.00] 2.00[2.00; 3.00] 1.125[0.50; 1.25] 1.50[1.00; 2.50] 1.50[0.50; 2.00]
1.0 g 40 mg 500 mg 20 mg 1 mg 0.03 mg 0.15 mg
注 ) AUC0-72h、 比：本剤/プラセボ、 差：本剤－プラセボ
【臨床成績】
1. 単独療法
6)7)
食事療法又は食事療法に加え経口糖尿病薬単剤投与にて 治療中の 2 型糖尿病患者 400 例を対象とし、 本剤 1 日 0.9 mg (268 例)又はグリベンクラミド1 日1.25-2.5 mg (132 例)を 52 週投与した。本剤は、 毎週 0.3 mg ずつ漸増し、 0.9 mg まで増量した。プライマリーエンドポイントであ る投与後24 週のHbA1c(JDS)を指標とした血糖コントロー ルに関して、 本剤のグリベンクラミドに対する非劣性が検 証された(非劣性マージン 0.4%)。 ： 投与後24 週のHbA1c (JDS)が治療目標である6.5% 未満を達成した被験者の割 合は、 本剤投与群で 26.9%、 グリベンクラミド投与群で 本剤投 10.6%であった。投与後 24 週の空腹時血糖値は、 与 群において137.2 mg/dL、グリベンクラミド投与群に おいて150.1 mg/dL であった(p
項目
投与 開始前 の 平均
投与後24 週 投与群
N
本剤0.6mg+SU 86
最小二乗平均 (標準誤差)
群差 (95%信頼区間)
HbA1c (JDS) (%) FPG (mg/ dL)
7.02(0.10) 6.75(0.11) 8.02(0.10) 132.2(3.5) 126.2(3.5) 158.5(3.5)
-1.00(-1.24,-0.75) -1.27(-1.51,-1.02) -26.4(-34.5,-18.2) -32.4(-40.5,-24.2)
8.43 本剤0.9mg+SU 87 SU薬単独 88
本剤0.6mg+SU 85
171.1 本剤0.9mg+SU 86 SU薬単独 87
AUCPG,0-3h (h·mg/ 767.28 本剤0.9mg+SU 84 575.50(15.01) -150.22(-186.32,-114.12) dL) SU薬単独 71 725.72(15.71)
本剤0.6mg+SU 83 614.58(14.75) -111.15(-147.61,-74.68)
4
【主要文献】 1) 景山茂ほか: 内分泌・糖尿病科, 24: 95, 2007 2) Seino Y. et al. : Diabetes Res Clin Pract, 81: 161, 2008 3) Agersø H. et al. : Eur J Pharm Sci, 19: 141, 2003 4) Damholt B. et al. : J Clin Pharmac
ol, 46: 635, 2006 5) NNC 90-1170 第I相臨床試験(NN2211-1329)(社内資料) ＊＊6) Kaku K. et al. : J Diabetes Investig, 2(6): 441, 2011 7) Seino Y. et al. : Curr Med Res Opin, 26: 1013, 2010 ＊＊8) Seino Y. et al. : J Diabetes Investig, 2(4): 280, 2011 9) Kaku K. et al. : Diabetes Obes Metab, 12: 341, 2010 【薬効薬理】 10)Holst J. J. : Annu Rev Physiol, 59: 257, 1997 11)Knudsen L. B. et al. : J Med Chem, 47: 4128, 2004 作用機序10)11)12) 12)Degn K. B. et al. : Diabetes, 53: 1187, 2004 生体で分泌されるインクレチンホルモンであるグルカゴン様 13) Rolin B. et al. : Am J Physiol Endocrinol Metab, 283: ペプチド-1 (GLP-1)は、 グルコース濃度依存的に膵β細胞から E745, 2002 インスリンを分泌させる。本剤はヒトGLP-1アナログで、 GLP14) Sturis J. et al. : Br J Pharmacol, 140: 123, 2003 グ 1 受容体を介して作用することにより、 cAMP を増加させ、
ルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進させる。さらに グルコース濃度依存的にグルカゴン分泌を抑制する。 本剤は自己会合により緩徐に吸収されること、 アルブミンと 結合して代謝酵素(ジペプチジル・ペプチターゼ4及び中性エ ンドペプチダーゼ)に対する安定性を示すことで、 作用が持続 する。 血糖降下作用1)13) (1) 2 型糖尿病モデルであるob/ob マウス及びdb/db マウスに おいて、 本剤投与により血漿中グルコース濃度が低下し、 またdb/dbマウスにおいて膵臓のβ細胞容積を増加させた。 (2) 15 例の日本人 2 型糖尿病患者に、 本剤 5 及び 10 µg/kg (体 重60 kg とすると、 及び0.6 mg に相当)又はプラセボ 0.3 を1 週間に5 µg/kg ずつ漸増する投与方法にて1 日1 回14 日間反復皮下投与した。反復投与後の血漿中グルコース 濃度(AUCglucose, 0-24h /24)は、 プラセボ投与群に対して 5 µg/kg 投与群で20%、 µg/kg 投与群で31% 低下した。 10 糖代謝改善作用1)14) (1) ZDFラットにおけるグルコース経口負荷(1 g/kg)試験にお いて、 本剤は糖代謝を改善した。 (2) 15 例の日本人2 型糖尿病患者に、 本剤5 及び10 µg/kg (体 重 60 kg とすると、 及び 0.6 mg に相当)又はプラセボ 0.3 を1 週間に5 µg/kg ずつ漸増する投与方法にて1 日1 回14 日間反復皮下投与した。反復投与後の血漿中インスリン 濃度(AUCinsulin, 0-24h /24)は、 プラセボ投与群に対して 5 µg/kg 投与群で23%、 µg/kg 投与群で99% 増加した。 10
本剤 投与開始前から投与後 24 週までの体重の変化量は、 本剤 0.6 mg+SU 併用療法群において0.06 kg 、 0.9 mg+ SU 併用療法群において-0.37 kg、 単独療法群において SU -1.12 kg であった。 重大でない低血糖(血糖値
られなかった(被験者 1 人 1 年間あたりの低血糖発現件数：本剤0.6 mg+SU 併用療法 群 1.44 、 本剤 0.9 mg+SU 併用療法群 1.37、 単独療法 SU 群 1.29)。
【文献請求先及び問い合わせ先】
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さ い。 ノボ ノルディスク ファーマ株式会社 ノボケア相談室 〒100-0005 東京都千代田区丸の内2-1-1 Tel 0120-180363 (フリーダイアル) 受付：月曜日から金曜日まで(祝祭日・会社休日を除く) 午前9 時～午後6 時
ビクトーザ、 Victoza及びペンニードルはNovo Nordisk A/Sの登録商標です。
【有効成分に関する理化学的知見】 一般名：リラグルチド(遺伝子組換え) ［命名法：JAN］ Liraglutide (Genetical Recombination) [命名法：JAN] 分子式： C172H265N43O51 分子量： 3751.20
構造式：
性状 ： 白色の粉末
【包装】 1 筒 3 mL (6.0 mg/mL)：2 本
5
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日本標準商品分類番号 ** 2012年4月改訂(第5版) * 2011年7月改訂 劇薬 処方せん医薬品注) ヒトGLP-1アナログ注射液
貯 法 : 凍結を避け、 ～8°C に遮光して保存する。 2 使用期限 : 外箱及び本体に表示の使用期限内に使用すること 注) 注意 － 医師等の処方せんにより使用すること 承認番号 薬価収載 販売開始
872499
22200AMX00236000 2010年6月 2010年6月
【禁忌(次の患者には投与しないこと)】
【使用上の注意】
1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 糖尿病性昏睡、 型糖尿病 2. 糖尿病性ケトアシドーシス、 1
患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須とな るので、本剤を投与すべきでない。 ］ 手術等の緊急の場合 ［インスリン製剤によ 3. 重症感染症、 る血糖管理が望まれるので、 本剤の投与は適さない。 ］
1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること) (1) スルホニルウレア剤を投与中の患者[DPP-4阻害剤で、
併用により重篤な低血糖症が報告されている。 ] ＊＊ (2) 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者 [腸閉塞 を起こすおそれがある。「4. 副作用」の項参照)。 ( ] (3) 肝機能障害又は腎機能障害のある患者 ［十分な使用経験がない( 【薬物動態】 の項参照)。 ］ (4) 高齢者 ( 5. 高齢者への投与」 【薬物動態】の項参照) 「 、 (5) 膵炎の既往歴のある患者( 4. 副作用」の項参照) 「 (6) 糖尿病胃不全麻痺、 炎症性腸疾患等の胃腸障害のある患 者［十分な使用経験がなく、 症状が悪化するおそれが ある。 ］ (7) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全［低血糖を起こす おそれがある。 ］ (8) 栄養不良状態、 飢餓状態、 不規則な食事摂取、 食事摂取 量の不足又は衰弱状態［低血糖を起こすおそれがある。 ］ (9) 激しい筋肉運動［低血糖を起こすおそれがある。 ］ (10)過度のアルコール摂取者［低血糖を起こすおそれがあ る。 ］
【組成・性状】
1 筒(3mL)
容量 有効成分 リラグルチド(遺伝子組換え) リン酸水素二ナトリウム二水和物 フェノール 添加物 プロピレングリコール 塩酸 水酸化ナトリウム 剤形・性状
3 mL 18.0 mg 4.26 mg 16.5 mg 42.0 mg
適量 適量
注射剤 本剤は無色澄明の液であり、 濁りを認め ない。
pH
浸透圧比 (生理食塩液に対する比)
7.90 ～8.40 0.9 ～1.1
【効能又は効果】
2. 重要な基本的注意 (1) 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事
療法、 運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な 場合に限り考慮すること。 (2) 本剤はインスリンの代替薬ではない。本剤の投与に際 しては、 患者
のインスリン依存状態を確認し、 投与の可 否を判断すること。インスリン依存状態の患者で、 イン スリンから本剤に切り替え、 急激な高血糖及び糖尿病性 ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている。 血糖、 尿糖を定期的に検査し、 薬剤 (3) 投与する場合には、 の効果を確かめ、 ～4 ヵ月間投与して効果が不十分な 3 場合には、 速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。 投与の必要がなくなる場合や、 減量す (4) 投与の継続中に、 る必要がある場合があり、 また、 患者の不養生、 感染症 の合併等により効果がなくなったり、 不十分となる場合 があるので、 食事摂取量、 血糖値、 感染症の有無等に留 意のうえ、 常に投与継続の可否、 投与量、 薬剤の選択等 に注意すること。 患者に対し低血糖症状及びそ (5) 本剤の使用にあたっては、 の対処方法について十分説明すること。経口糖尿病用 薬と併用した場合、 低血糖の発現頻度が単独の場合より 高くなるので、 定期的な血糖測定を行うこと。特に、 ス ルホニルウレア剤と併用する場合、 低血糖のリスクが 増加するおそれがある。スルホニルウレア剤による低 血糖のリスクを軽減するため、 スルホニルウレア剤と 併用する場合には、 スルホニルウレア剤の減量を検討す 、 、 の ること。( 3. 相互作用」「4. 副作用」【臨床成績】 「 項参照) 本剤の投与を中止し、 再投 (6) 急性膵炎が発現した場合は、 与しないこと。急性膵炎の初期症状(嘔吐を伴う持続的 な激しい腹痛等)があらわれた場合は、 使用を中止し、 速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。 ( 4. 副作用」の項参照) 「
2 型糖尿病
ただし、 下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合 に限る。 ① 食事療法、 運動療法のみ ② 食事療法、 運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用
〈効能又は効果に関連する使用上の注意〉
2 型糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮す ること。糖尿病以外にも耐糖能異常や尿糖陽性を呈する糖尿 病類似の病態(腎性糖尿、 甲状腺機能異常等)があることに留 意すること。
【用法及び用量】
通常、 成人には、 リラグルチド(遺伝子組換え)として、0.9 mg を1日1 回朝又は夕に皮下注射する。ただし、1日1 回0.3 mg から開始し、 週間以上の間隔で 0.3 mg ずつ増量する。なお、 1 患者の状態に応じて適宜増減するが、 日0.9 mg を超えない 1 こと。
〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉 (1) 本剤は、 日1 回朝又は夕に投
与するが、 投与は可能な限 1
り同じ時刻に行うこと。 (2)胃腸障害の発現を軽減するため、 低用量より投与を開始 し、 用量の漸増を行うこと。 本剤0.9 mg で良好な忍容性が得られない患者には、 0.6 mg への減量を考慮すること。さらに症状が持続する場 合は、 休薬を考慮すること。 1～ 2日間の減量又は休薬で症状が消失すれば、 mg 0.9 の投与を再開できる。
8-9692-09-001-8
1
(7) 胃腸障害が発現した場合、 急性膵炎の可能性を考慮し、 必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、 慎重に対応すること。( 4. 副作用」の項参照) 「 (8) 本剤投与中は、 甲状腺関連の症候の有無を確認し、 異常 が認められた場合には、 専門医を受診するよう指導する こと。( 10. その他の注意」の項参照) 「
＊ (2) その他の副作用 次のような症状又は異常があらわれた場合には、 投与を中 止する等適切な処置を行うこと。
副作用発現頻度
5%以上
過敏症 肝臓 便秘 消化器
1～5%未満
頻度不明 1%未満 蕁麻疹、 そう痒症 発疹
3. 相互作用
［併用注意］併用に注意すること
薬剤名等 糖尿病用薬 ビグアナイド系薬剤 メトホルミン塩酸塩等 スルホニルウレア剤 トルブタミド等 スルホニルアミド系薬剤 グリブゾール等 速効型インスリン分泌促進剤 ナテグリニド等 α-グルコシダーゼ阻害剤 ボグリボース等 チアゾリジン系薬剤 ピオグリタゾン塩酸塩 臨床症状・措置方法・機序等 スルホニルウレア剤、 チアゾリジン系 薬剤、 ビグアナイド系薬剤と併用した 際に低血糖症状発現の報告があり、 そ の他の糖尿病用薬との併用でもそのお それがあるため、 これらの薬剤との併 用時には、 低血糖症状発現の可能性を 考慮し、 低用量から投与を開始する等、 慎重に投与すること。 スルホニルウレア剤と併用する場合、 低 血糖のリスクが増加するおそれがある。 スルホニルウレア剤による低血糖のリ スクを軽減するため、 スルホニルウレア 剤の減量を検討すること。 スルホニルウレア剤と本剤の併用時に 両剤の投与タイミングを朝とした場合 は、低血糖が発現する可能性が高くな ることがある。 低血糖症状が認められた場合には、 適 切に処置を行うこと。 4. 副作用」の項 ( 「 参照）
ALT(GPT)増加、 AST(GOT)増加、
肝機能異常 悪心、 下痢、 胃不快感、 腹部 膨満、 逆流性食 道炎 頭痛 甲状腺結節 糖尿病性網膜症 注射部位反応 (紅斑、 発疹等) 咳嗽 心室性期外収 縮、 高血圧 胸痛、 倦怠感 体重減 少、 脱水 上腹部痛、 嘔吐、 消化不
良、 胃炎、 食欲減退、 食欲 不振、 胃腸炎 浮動性めまい、 感覚鈍麻
神経系 内分泌 眼 注射部位 呼吸器 循環器 その他
5. 高齢者への投与
高齢者では生理機能が低下していることが多く、 胃腸障害 及び低血糖が発現しやすいため、 経過を十分に観察し、 慎 重に投与すること。特に経口糖尿病用薬との併用時には低 血糖発現リスクが高くなるため、 注意すること。 ( 1. 慎重投与」 【薬物動態】の項参照) 「 、 産婦、 授乳婦等への投与 6. 妊婦、 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には本剤を投 与せず、 インスリンを使用すること。 ［妊娠中の投与に 関する安全性は確立していない。ラットにおいて最大推 奨臨床用量の約21 倍の曝露量に相当する1.0 mg/kg/ 日 で早期胚死亡の増加、 ウサギにおいて最大推奨臨床用 量の約 1.7 倍の曝露量に相当する 0.05 mg/kg/ 日で母 動物の摂餌量減少に起因するものと推測される胎児の 軽度の骨格異常が認められている。 ］ (2) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。 ［動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されてい る。 ］
4. 副作用
国内において実施された臨床試験において、 総症例635 例 中、 本剤との関連性が疑われる副作用(臨床検査値異常を 含む)が 214 例 404 件(発現症例率33.7%)認められた。 このうち主なものは便秘 35 例 40 件(発現症例率5.5%、 こ のうち治験中止は 1 例)であった。(承認時) (1)重大な副作用 1) 低血糖(頻度不明)：低血糖及び低血糖症状(脱力感、 倦怠感、 高度の空腹感、 冷汗、 顔面蒼白、 動悸、 振戦、 頭痛、 めまい、 嘔気、 知覚異常等)があらわれること がある。特に経口糖尿病用薬と併用した場合、 多く発 現することが報告されている ( 【臨床成績】の項参 照)。 低血糖症状が認められた場合は、 本剤あるいは併用 している経口糖尿病用薬を一時的に中止するか、 あ るいは減量するなど慎重に投与すること。 スルホニルウレア剤との併 また、 DPP-4 阻害剤で、 用で重篤な低血糖症状があらわれ、 意識消失を来す 例も報告されていることから、 スルホニルウレア剤 と併用する場合には、 スルホニルウレア剤の減量を 検討すること。 低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を投 与し、 α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血 糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与するこ と。 2) 膵炎(頻度不明)：急性膵炎があらわれることがある ので、 嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等、 異常が認 められた場合には、
本剤の投与を中止し、 適切な処 置を行うこと。また、 急性膵炎と診断された場合は、 本剤の投与を中止し、 再投与は行わないこと。 ( 2. 重要な基本的注意」の項参照) 「 ＊＊ 3) 腸閉塞(頻度不明):腸閉塞があらわれることがある ので、 観察を十分に行い、 高度の便秘、 腹部膨満、 持 続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には 投与を中止し、適切な処置を行うこと。「1. 慎重投 ( 与」の項参照)
7. 小児等への投与
低出生体重児、 新生児、 乳児、 幼児、 又は小児に対する安全 性は確立していない(使用経験がない)。
8. 過量投与 (1) 徴候・症状
重度の悪心、 嘔吐が起こることがある。 (2) 処置 経過を観察し、 適切な処置を行うこと。
9. 適用上の注意 (1) 投与時 1) 本剤はJIS T 3226-2 に準拠したA 型専用注射針を用 いて使用すること。 ［本剤はA 型専用注射針との適合
性の確認をペンニードルで行っている。 ］
2) 本剤とA 型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具
合が認められた場合には、 新しい注射針に取り替え る等の処置方法を患者に十分指導すること。 成分が分解するお 3) 本剤は他の製剤との混合により、 それがあるため、 本剤と他の製剤を混合しないこと。 (2) 保存時 使用開始後は室温に保管し、 日以内に使用すること。 30 (3) 投与経路 静脈内及び筋肉内に投与しないこと。
2
(4) 投与部位 皮下注射は、 腹部、 大腿、 上腕に行う。 注射場所は毎回変更し、 前回の注射場所より2～3 cm 離すこと。 (5) その他 必ず添付の使用説明書を 1) 本剤の使用にあたっては、 読むこと。 2) カートリッジに薬液を補充してはならない。 3) 注射後は必ず注射針を外すこと。注射針は毎回新し いものを、 必ず注射直前に取り付けること。 ［針を付 けたままにすると、 液漏れや針詰まりにより正常に 注射できないおそれがある。また、 薬剤の濃度変化 や感染症の原因となることがある。 ］ 液中に 4) カートリッジの内壁に付着物がみられたり、 塊や薄片がみられることがある。また、 使用中に液 が変色することがある。これらのような場合は使用 しないこと。 5) カートリッジにひびが入っている場合は使用しない こと。 6) 1 本の本剤を複数の患者に使用しないこと。
した際の14 週後の本剤濃度の平均値 ± 標準偏差は10.076 ± 4.213 nmol/L であった(n=42)。
3. 吸収(参考：海外臨床試験)3) 本剤5 µg/kg 皮下投与後の絶対的バイオアベイラビリティ は、 ±37% であった(n=6)。 55 4. 分布(in vitro 試験)
本剤のヒト血漿に
対するin vitro タンパク結合率は、0.1～ 1000 nmol/L (10-6～10-10 mol/L) の濃度範囲において、 98.7～99.2% であった。また、ヒト血清アルブミン及び α- 酸性糖タンパクに対する in vitro 結合率は、それぞれ 99.4% 及び99.3%であった。
5. 代謝(参考：海外臨床試験、 vitro 試験) in 本剤は、GLP-1 に比べて緩やかにジペプチジル・ペプチ ターゼ4 及び中性エンドペプチダーゼにより代謝されるこ とがin vitro 試験において示されている。 3 血漿中に H でラベル化した本剤を健康成人に単回投与後、 検出されたのは主に未変化体であった。その他に2 つの代 謝物が検出され、 全放射能の 9% 以下及び 5% 以下に相当
した。 ヒト肝ミクロゾームにおいて、 CYP 分子種の薬物代謝酵素 活性の本剤による阻害作用を検討した結果、 最高 100 µ mol/L の濃度まで、 CYP 分子種 (CYP1A2, CYP2A6, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 及びCYP 非常に 3A4)に対する本剤の阻害作用は認められないか、 弱いものであった 50% 阻害濃度(IC50)>100 µmol/L〕 〔 。
10. その他の注意 (1) ラット及びマウスにおける 2 年間がん原性試験におい て、 非致死性の甲状腺 C 細胞腫瘍が認められた。
血中カルシトニン値上昇、 甲状腺腫、 甲状腺新生物等の 甲状腺関連の有害事象が臨床試験において報告されて いる。なお、 国内外で実施された臨床試験プログラムに おいて、 甲状腺に関連する有害事象の発現頻度は、 本剤 投与群(3.3 件/100 人・年)及びプラセボ群(3.0 件/100 人・年)で同程度であった。( 2. 重要な基本的注意」 「 の 項参照) (2) 甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は 多発性内分泌腫瘍症 2 型の家族歴のある患者に対する、 本剤の安全性は確立していない。 (3) 本剤とワルファリンとの薬物相互作用は検討していな い。併用する際には PT-INR 等のモニタリングの実施等 を考慮すること。[類薬でワルファリンとの併用時にPT] INR 増加の報告がある。
6. 排泄(参考：海外臨床試験) 3 尿及び糞 Hでラベル化した本剤を健康成人に単回投与後、
中に未変化体は検出されなかった。本剤の関連代謝物とし て排泄された放射能の排泄率は、 総放射能に対して尿中で 6%、糞中で 5% であった。これらは 3 種類の代謝物であ り、投与後6 ～8 日までに尿又は糞中に排泄された。
7. 高齢者における薬物動態(参考：海外臨床試験)4) 本剤1 mg 単回投与後の薬物動態を健康な若年者(21～45 歳：平均年齢 33 歳)及び高齢者(65～83 歳：平均年齢69
歳)で比較した。若年者及び高齢者における本剤の曝露
は 同程度であった(AUC0-tの比(高齢者/ 若年者)の90% 信頼 区間 0.84;1.06］ (注：本剤の承認された一日最大用量 ［ ) は0.9 mg である)。
【薬物動態】
1. 健康成人における単回皮下投与後の薬物動態 1) 32 例の健康日本人成人男子に本剤2.5, 5, 10 及び 15 µg/ 本剤 kg (体重 60 kg とすると、 0.15, 0.3, 0.6 及び 0.9 mg
に相当)又はプラセボを単回皮下投与した。皮下投与され た本剤は緩徐に吸収され(tmax:7.5 ～11 時間、 中央値)、 消 失半減期10 ～11 時間(平均値)で血漿中から消失した。
8. 肝機能障害被験者における薬物動態
(参考：海外臨床試験) 肝機能障害の程度の異なる被験者 Child-Pugh scores に 〔 基づく分類。軽度：Grade A (5 ～ 6 ポイント)、 中等度： 重度：Grade C (10 ～15 ポイン Grade B (7～9 ポイント)、 ト)〕 に本剤0.75 mg を単回投与したときの薬物動態の比 較検討結果は以下のとおりである。
2. 2 型糖尿病患者における反復皮下投与後の薬物動態1) 2) 本剤 5 及び10 µg/kg (体 15 例の日本人2 型糖尿病患者に、 重 60 kgとすると、 及び 0.6 mg に相当)又はプラセボ 0.3 を1 週間に5 µg/kg ずつ漸増する投与方法にて1 日1 回14 日間反復皮下投与した。最終回投与後のtmax は9 ～12 時間 (中央値)であり、消失半減期は 14 ～15 時間 (平均値)で あった。反復投与後の累積係数は1.6 ～1.8 と算出された。 日本人2 型糖尿病患者に本剤0.9 mgを1日1回14 週間投与
3
肝機能 軽度／正常 中等度／正常 重度／正常
AUC0-inf 比 [90%信頼区間]
Cmax 比 [90%信頼区間]
0.77 [0.53; 1.11] 0.89 [0.65; 1.21] 0.87 [0.60; 1.25] 0.80 [0.59; 1.09] 0.56 [0.39; 0.81] 0.71 [0.52; 0.97] 正常：n=6、 軽度：n=6、 中等度：n=6、 重度：n=6
年齢、 性及び体重で調整した。
9. 腎機能障害被験者における薬物動態
(参考：海外臨床試験)5) 腎機能障害の程度の異なる被験者 〔クレアチニンクリアラ ンスに基づく分類。軽度：クレアチニンクリアランス 50 超～80 mL/min 、 中等度：クレアチニンクリアランス 30 超～ 50 mL/min 、重度：クレアチニンクリアランス 30 末期：腹膜透析を必要とする被験者〕 に本 mL/min 以下、 剤0.75 mgを単回投与したときの薬物動態の比較検討結 果は以下のとおりである。
腎機能 軽度／正常 中等度／正常 重度／正常 末期／正常
項目
投与開 始前の 平均
投与後24 週 投与群
N
本剤
最小二乗平均 (標準誤差)
群差 (95%信頼区間)
HbA1c (JDS) (%) FPG (mg/ dL)
8.87 202.6
グリベン ラ ド 130 ク ミ 本剤
263 6.99(0.07) 7.50(0.09) 261 137.2(1.9) 150.1(2.5)
-0.50
(-0.70,-0.30)
-12.9
(-18.2,-7.5)
グリベン ラ ド 130 ク ミ
AUCPG,0-3h 本剤 243 577
.54(9.53) -93.05 (h·mg/ 888.63 グリベン ラ ド 119 670.60( ク ミ 12.69) (-119.61,-66.50) dL)
AUC0-inf 比 [90%信頼区間]
Cmax 比 [90%信頼区間]
0.67 [0.54; 0.85] 0.75 [0.57; 0.98] 0.86 [0.70; 1.07] 0.96 [0.74; 1.23] 0.73 [0.57; 0.94] 0.77 [0.57; 1.03] 0.74 [0.56; 0.97] 0.92 [0.67; 1.27] 正常：n=6、 軽度：n=6、 中等度：n=7、 重度：n=5、 末期：n=6
年齢及び体重で調整した。
本剤 投与開始前から投与後 24 週までの体重の変化量は、 投与群において -0.92 kg 、 グリベンクラミド投与群にお いて 0.99 kg であった。 重大でない低血糖(血糖値
10.薬物相互作用(参考：海外臨床試験)
本剤の薬物相互作用の検討には、 溶解性及び膜透過性の異 なる薬剤を用いた。本剤1.8 mg 又はプラセボ反復投与後 の定常状態において、 パラセタモール、 アトルバスタチン、 グリセオフルビン、 リシノプリル及びジゴキシンの単回投 与後の薬物動態を比較検討した結果を下表に示す。また、 経口避妊薬中のエチニルエストラジオール及びレボノルゲ ストレルについても同様に検討した結果を表に示す。
経口薬
ﾊﾟﾗｾﾀﾓｰﾙ ｱﾄﾙﾊﾞｽﾀﾁﾝ ｸﾞﾘｾｵﾌﾙﾋﾞﾝ ﾘｼﾉﾌﾟﾘﾙ ｼﾞｺﾞｷｼﾝ ｴﾁﾆﾙｴｽﾄﾗｼﾞｵｰﾙ ﾚﾎﾞﾉﾙｹﾞｽﾄﾚﾙ
2. スルホニルウレア薬(SU薬)との併用療法8)9)
グリベンクラミド、 グリクラジド又はグリメピリドにて治 療中の2 型糖尿病患者264 例を対象とし、 本剤1 日0.6 mg (88 例)、 (88 例)又はプラセボ(88 例)を朝又は夕 0.9 mg に、投与中の SU 薬と併用して 52 週投与した。プライマ リーエンドポイントである投与後 24 週のHbA1c(JDS) を 指標とした血 糖コントロールに 関して、 剤 0.9 mg と 本 薬との併用 療法の SU 薬単独 療 法に対する優 越 性が SU 検証された(p
群において 158.5 SU mg/dL であった(いずれの用量群もp
投与量
Cmax 比 tmax 差 (h) AUC0-∞ 比 n [ 90%信頼区間] [90%信頼区間] [90%信頼区間]
18 42 22 40 27 21 14 1.04[0.97; 1.10] 0.69[0.56; 0.85] 0.95[0.89; 1.01] 0.62[0.53; 0.72] 1.10[1.01; 1.19] 1.37 [1.24; 1.51] 0.85[0.75; 0.97] 0.73 [0.63; 0.85] 0.84[0.72; 0.98]注 0.69 [0.60; 0.79] 1.06[0.99; 1.13] 0.88 [0.79; 0.97] 1.18[1.04; 1.34] 0.87 [0.75; 1.00] 0.25[0.00; 1.54] 1.25[1.00; 1.50] 0.00[-7.00; 2.00] 2.00[2.00; 3.00] 1.125[0.50; 1.25] 1.50[1.00; 2.50] 1.50[0.50; 2.00]
1.0 g 40 mg 500 mg 20 mg 1 mg 0.03 mg 0.15 mg
注 ) AUC0-72h、 比：本剤/プラセボ、 差：本剤－プラセボ
【臨床成績】
1. 単独療法
6)7)
食事療法又は食事療法に加え経口糖尿病薬単剤投与にて 治療中の 2 型糖尿病患者 400 例を対象とし、 本剤 1 日 0.9 mg (268 例)又はグリベンクラミド1 日1.25-2.5 mg (132 例)を 52 週投与した。本剤は、 毎週 0.3 mg ずつ漸増し、 0.9 mg まで増量した。プライマリーエンドポイントであ る投与後24 週のHbA1c(JDS)を指標とした血糖コントロー ルに関して、 本剤のグリベンクラミドに対する非劣性が検 証された(非劣性マージン 0.4%)。 ： 投与後24 週のHbA1c (JDS)が治療目標である6.5% 未満を達成した被験者の割 合は、 本剤投与群で 26.9%、 グリベンクラミド投与群で 本剤投 10.6%であった。投与後 24 週の空腹時血糖値は、 与 群において137.2 mg/dL、グリベンクラミド投与群に おいて150.1 mg/dL であった(p
項目
投与 開始前 の 平均
投与後24 週 投与群
N
本剤0.6mg+SU 86
最小二乗平均 (標準誤差)
群差 (95%信頼区間)
HbA1c (JDS) (%) FPG (mg/ dL)
7.02(0.10) 6.75(0.11) 8.02(0.10) 132.2(3.5) 126.2(3.5) 158.5(3.5)
-1.00(-1.24,-0.75) -1.27(-1.51,-1.02) -26.4(-34.5,-18.2) -32.4(-40.5,-24.2)
8.43 本剤0.9mg+SU 87 SU薬単独 88
本剤0.6mg+SU 85
171.1 本剤0.9mg+SU 86 SU薬単独 87
AUCPG,0-3h (h·mg/ 767.28 本剤0.9mg+SU 84 575.50(15.01) -150.22(-186.32,-114.12) dL) SU薬単独 71 725.72(15.71)
本剤0.6mg+SU 83 614.58(14.75) -111.15(-147.61,-74.68)
4
【主要文献】 1) 景山茂ほか: 内分泌・糖尿病科, 24: 95, 2007 2) Seino Y. et al. : Diabetes Res Clin Pract, 81: 161, 2008 3) Agersø H. et al. : Eur J Pharm Sci, 19: 141, 2003 4) Damholt B. et al. : J Clin Pharmac
ol, 46: 635, 2006 5) NNC 90-1170 第I相臨床試験(NN2211-1329)(社内資料) ＊＊6) Kaku K. et al. : J Diabetes Investig, 2(6): 441, 2011 7) Seino Y. et al. : Curr Med Res Opin, 26: 1013, 2010 ＊＊8) Seino Y. et al. : J Diabetes Investig, 2(4): 280, 2011 9) Kaku K. et al. : Diabetes Obes Metab, 12: 341, 2010 【薬効薬理】 10)Holst J. J. : Annu Rev Physiol, 59: 257, 1997 11)Knudsen L. B. et al. : J Med Chem, 47: 4128, 2004 作用機序10)11)12) 12)Degn K. B. et al. : Diabetes, 53: 1187, 2004 生体で分泌されるインクレチンホルモンであるグルカゴン様 13) Rolin B. et al. : Am J Physiol Endocrinol Metab, 283: ペプチド-1 (GLP-1)は、 グルコース濃度依存的に膵β細胞から E745, 2002 インスリンを分泌させる。本剤はヒトGLP-1アナログで、 GLP14) Sturis J. et al. : Br J Pharmacol, 140: 123, 2003 グ 1 受容体を介して作用することにより、 cAMP を増加させ、
ルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進させる。さらに グルコース濃度依存的にグルカゴン分泌を抑制する。 本剤は自己会合により緩徐に吸収されること、 アルブミンと 結合して代謝酵素(ジペプチジル・ペプチターゼ4及び中性エ ンドペプチダーゼ)に対する安定性を示すことで、 作用が持続 する。 血糖降下作用1)13) (1) 2 型糖尿病モデルであるob/ob マウス及びdb/db マウスに おいて、 本剤投与により血漿中グルコース濃度が低下し、 またdb/dbマウスにおいて膵臓のβ細胞容積を増加させた。 (2) 15 例の日本人 2 型糖尿病患者に、 本剤 5 及び 10 µg/kg (体 重60 kg とすると、 及び0.6 mg に相当)又はプラセボ 0.3 を1 週間に5 µg/kg ずつ漸増する投与方法にて1 日1 回14 日間反復皮下投与した。反復投与後の血漿中グルコース 濃度(AUCglucose, 0-24h /24)は、 プラセボ投与群に対して 5 µg/kg 投与群で20%、 µg/kg 投与群で31% 低下した。 10 糖代謝改善作用1)14) (1) ZDFラットにおけるグルコース経口負荷(1 g/kg)試験にお いて、 本剤は糖代謝を改善した。 (2) 15 例の日本人2 型糖尿病患者に、 本剤5 及び10 µg/kg (体 重 60 kg とすると、 及び 0.6 mg に相当)又はプラセボ 0.3 を1 週間に5 µg/kg ずつ漸増する投与方法にて1 日1 回14 日間反復皮下投与した。反復投与後の血漿中インスリン 濃度(AUCinsulin, 0-24h /24)は、 プラセボ投与群に対して 5 µg/kg 投与群で23%、 µg/kg 投与群で99% 増加した。 10
本剤 投与開始前から投与後 24 週までの体重の変化量は、 本剤 0.6 mg+SU 併用療法群において0.06 kg 、 0.9 mg+ SU 併用療法群において-0.37 kg、 単独療法群において SU -1.12 kg であった。 重大でない低血糖(血糖値
られなかった(被験者 1 人 1 年間あたりの低血糖発現件数：本剤0.6 mg+SU 併用療法 群 1.44 、 本剤 0.9 mg+SU 併用療法群 1.37、 単独療法 SU 群 1.29)。
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主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さ い。 ノボ ノルディスク ファーマ株式会社 ノボケア相談室 〒100-0005 東京都千代田区丸の内2-1-1 Tel 0120-180363 (フリーダイアル) 受付：月曜日から金曜日まで(祝祭日・会社休日を除く) 午前9 時～午後6 時
ビクトーザ、 Victoza及びペンニードルはNovo Nordisk A/Sの登録商標です。
【有効成分に関する理化学的知見】 一般名：リラグルチド(遺伝子組換え) ［命名法：JAN］ Liraglutide (Genetical Recombination) [命名法：JAN] 分子式： C172H265N43O51 分子量： 3751.20
構造式：
性状 ： 白色の粉末
【包装】 1 筒 3 mL (6.0 mg/mL)：2 本
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