猪肺表面活性物质用药剂量对呼吸窘迫综合征患儿药动学和气体

论著

猪肺表面活性物质用药剂量对呼吸窘迫综合征患儿药动学和气体交换的影响

Paola Elisa Cogo, MD, PhDa , Maddalena Facco, MDa , Manuela Simonato, PhDa , GiovannaVerlato, MD, PhDa , Clementina Rondina, MDb , Aldo Baritussio, MDc , Gianna Maria Toffolo,PhD d , Virgilio Paolo Carnielli, MD, PhDb

Departments of a Pediatrics; c Medical and Surgical Sciences; d Information Engineering, University of Padua, Padua, Italy;

Neonatal Division, Institute of Maternal-Infantile Sciences, Polytechnic University of Marche and University Hospital of

Ancona, Ancona, Italy

研究背景

RDS 患儿使用猪肺表面活性物质多剂比单剂以及200mg /kg 比100mg /kg 更有效，但对其在RDS 患儿体内的药动学研究却很少。

研究新知

报道了61例接受100或200mg /kg 外源性猪肺表面活性物质治疗的RDS 患儿，其双饱和磷脂酰胆碱(DSPC)的药动学。使用200mg /kg 的患儿其DSPC 半衰期更长，需要重复使用者较少，氧合指数得到了改善。

摘

目的

要

研究呼吸窘迫综合征(RDS)早产儿治疗性使用100或200mg /kg 猪

关键词

肺表面活性物质(p u l m o n a r y surfactant); 同位素(isotopes);低出生体重婴儿(low birth weighti n f a n t s ) ; 呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome)缩略语

DSPC = disaturated phosphatidylcho-line

RDS = respiratory distress syndromeDPPC = d ipal mitoyl phosphatidyl chol ine F IO 2 = fraction of inspired oxygenMAP = mean airway pressureTTR = tracer/tracee ratio

肺表面活性物质时，外源性表面活性物质双饱和磷脂酰胆碱(DSPC)的药动学。方法

61例接受机械通气的RDS 早产儿，在出生后24h 内分别使用100

mg /kg (n =40) 或200mg /kg (n =21) 的猪肺表面活性物质。这些表面活性物质混合有［U-C ］二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。收集临床和呼吸

参数。计算DSPC 半衰期和代谢池量以及内源性DSPC 合成率。结果

两组间临床特征和短期结果无差异。100g /kg 组中有28例患儿

(70%)在(25±11) h 后需要使用第2剂表面活性物质，9例患儿(22.5%)在使用第2剂后(41±11) h 后需要使用第3剂。200mg /kg 组中，6例患儿(28.6%)在(33±8) h 后需要第2剂，1例需要第3剂。200mg /kg 组的DSPC 半衰期更长［第1剂：(32±19) vs (15±15) h (P =0.002) ；第2剂：(43±32) vs (21±13) h (P =0.025) ］，在第1和第2剂之前的DSPC 合成率和代谢池量在组间也无差异。在使用第1和第2剂表面活性物质后，200mg /kg 较100mg /kg 组的氧合指数明显降低(P =0.009和P =

Address correspondence to PaolaElisa Cogo, MD, PhD, Department ofPediatrics, University of Padua, Via

PEDIATRICS 中文版 2010年5月第5卷第3期155

0.018) 。结论

使用200mg /kg 猪肺表面活性物质的RDS 早产儿，其

DSPC 半衰期更长，需要重复使用者更少，氧合指数更低。

Pediatrics, University of Padua, Via Giustiniani 3,Padua 35128, Italy. E-mail: [email protected]

表

面活性物质肺泡代谢池在呼吸窘迫综合征(RDS)新生儿和无肺部疾病的成人之间并无

很大差别[1]，但RDS 早产儿如果未接受表面活性物质治疗，则会发生严重的呼吸衰竭，这可能与表面活性物质成分改变、肺结构发育不成熟以及表面活性物质失活增加等多重机制共同作用有关[2]。

外源性表面活性物质制剂的剂量和给药方式研究大多为动物实验[3～5]。例如，早产羊应用天然的羊肺表面活性物质，分别给药19、53、64或173mg /kg ，当剂量≤64mg /kg 时，压力－容量环随剂量增加而改善，但给予173mg /kg 并未使其得到进一步的改善[3]。关于外源性表面活性物质不同剂量对人类的影响尚知之甚少。Halliday 等[6]的研究表明，外源性表面活性物质累积用药达600mg /kg 与300mg /kg 相比，并无更多益处。还有其他一些研究比较了新生婴儿使用不同剂量的表面活性物质(50～200mg /kg) [7～12]。

4项研究对中/重度RDS 新生儿使用100mg /kg 牛肺表面活性物质［S u r v a n t a (A b b o t t Laboratories ，Abbott Park，IL) ］和分别使用100或200mg /kg 猪肺表面活性物质α［Curosurf (Chiesi Pharmaceuticals，Parma ，Italy) ］进行了比较[8, 11, 13, 14]，发现猪肺表面活性物质α起效更快，新生儿死亡率更低。然而，如果初始剂量都使用100mg /kg ，则病死率在猪肺表面活性物质α和牛肺表面活性物质组之间差异无统计学意义。由此提示，最显著的病死率差异主要发生在200mg /kg 猪肺表面活性物质α与100mg /kg 牛肺表面活性物质或

156COGO et al

猪肺表面活性物质α之间[15]。研究表明，中/重度RDS 婴儿使用200mg /kg 猪肺表面活性物质可能比100mg /kg更为有效[8, 11, 13, 14]。

在第1剂给药后，不管给药剂量是多少，有些新生儿只表现为短时有效，以后则需再次给药。最近的一项荟萃分析(meta-analysis)比较了单剂和多

剂表面活性物质对早产RDS 患儿的作用，发现多剂给药可显著改善氧合、降低呼吸支持、减少气胸的发生，并有增加存活率的趋势[16]。然而，目前对于需要再次给药尚未明确，有些新生儿专科医师倾向于在固定时间后给药，有些则倾向于当患儿呼吸情况恶化时再给药[17]。

因此，RDS 早产儿外源性表面活性物质的药动学研究可以更有助于制定最佳治疗方案。目前仅发表了数篇小样本量临床研究[18～20]。

本研究分别采用100或200mg /kg 的猪肺表面活

性物质，混合13C 标记的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，通过分析气道吸取物中分离的双饱和磷脂酰胆碱(DSPC)同位素富集来测量外源性表面活性物质的药动学[16～18]。稳定的同位素除了安全性外[21]，其优点在于同位素富集并不受样本稀释的影响。通过富集曲线，我们计算出表面活性物质在不同给药剂量时的代谢池量、内源性表面活性物质合成速率以及应用外源性表面活性物质的半衰期。

方法

表1参与研究患儿的临床特征

200mg /kg 100mg /kg

特征

(n = 21) (n = 40)P

出生体重，_

x ±s /g

1058±4131110±4290.65胎龄， _

x ±s /wk

28.4±2.6

28.9±2.70.46出生前类固醇治疗/n (%) 17 (80.9) 27 (67.5)0.45完全类固醇治疗/n (%) 10 (47.6) 19 (47.5)0.93剖宫产/% 61.9 72.50.40动脉导管未闭/% 73.7 75.00.36研究开始时的年龄， 3.7±2.9

6.0±5.8

0.09

x ±s /h 第1剂表面活性物质前

0.50±0.20 0.54±0.200.45

F IO _2，x ±s

第1剂表面活性物质前 8.5±2.5

8.2±2.10.58

MAP ，_

x ±s /cm H 2O 第1剂表面活性物质前

9.2±7.0

9.5±6.60.86

氧合指数，_

x ±s

患儿和研究设计

本研究包括61例因RDS 而收治入Padua 大学儿科新生儿重症监护病房或Marche Polytechnic大学(意大利Ancona) 新生儿病房的新生儿。将出生后24h 内需要外源性表面活性物质并需要接受同步间歇指令通气的婴儿纳入研究。研究方案通过2家医院伦理委员会的批准，父母双方均签署了知情同意书。于2000－2004年进行研究。

将先天畸形、败血症或肾脏或肝脏衰竭患儿剔除出本次研究。在除外感染后，根据临床表现和胸片诊断为RDS [22]。所有使用100或200mg /kg 猪肺表面活性物质［Curosurf (Chiesi)］作为抢救性治疗的RDS 患儿的临床特征见表1。表面活性物质以每一剂2.5mg /kg ［U-13C-棕榈酸］DPPC (MartekBiosciences ，Columbia ，MD) 标记作为示踪剂。[U-13C-棕榈酸] DPPC悬浮于生理盐水中[23]，在用药前与外源性表面活性物质进行混合。表面活性物质给药剂量由新生儿专科主治医师决定。试验采用盲法，医师不知道实验室和药动学结果。

表面活性物质的给药指征为：吸入气氧分数

(FIO 2) ＞0.40，平均气道压(MAP)＞7.5cm H 2O 。通过一根插入气管插管内的细导管推注表面活性物质。给药后，重新将气管插管与呼吸机相连，继续采用给药前的呼吸机参数。呼吸机初始设置标准化，吸气时间0.3～0.5s ，起始呼吸频率50～65次/min ，呼气末正压3～4cm H 2O 。调整吸气峰压和F IO 2，使Pa O 2为50～70mm Hg ，氧饱和度＞88%但＜96%，Pa CO 2为40～50mm Hg 。记录开始研究前的呼吸参数，以后每6 h纪录1次。氧合指数采用以下公式进行计算：氧合指数=［(MAP×

F IO 2) /Pa O 2］×100。气道抽吸按前述方式[20]进行。采集标本时间为使用第1剂表面活性物质之前(时间点0) ，前72h 每6h 采集1次，以后每12h 采集1次，

直至拔除气管插管。如果F IO 2＞0.35，MAP ≥7.5cm H 2O ，则需再次给药。基于我们以前的工作经验[20]以及2家医院新生儿病房的诊疗常规，除非高度怀疑给药方法不当(基于临床表现或胸片判断[24]) ，

再次给药一般在第1次用药后至少18h 。

分析方法

气道吸取物和外源性表面活性物质中的脂质在加入内标17酰磷脂酰胆碱后，按照Bligh 和Dyer 所描述的方法[25]进行萃取。1/3的萃取物用四氧化锇氧化[26]。在用四氧化锇氧化[26]后，DSPC 通过薄层层析法从萃取出的脂质中予以分离。DSPC 脂肪酸被衍生成五氟苄基衍生物[27]，用乙烷萃取，-20℃储存。一半位点的外源性表面活性物质DSPC 被衍生成甲酯[28]，如前所述[20]，用气相色谱法测定DSPC 量。如果气道吸取物中有肉眼可见的血液，则弃去不用。

通过气相色谱质谱仪负离子模式测量气道吸取物中的［U-13C-棕榈酸］DPPC 富集，结果用过量摩尔百分数表示[20]。过量摩尔百分数代表［U-13C-棕榈酸］相对于0时点基础值所增加的摩尔百分率。

计算

根据以下假设进行数据分析：(1)外源性表面

PEDIATRICS 中文版 2010年5月第5卷第3期157

活性物质DSPC 先分布于肺泡代谢池，然后经过肺泡Ⅱ型上皮细胞内化和再循环；(2)内源性表面活性物质DSPC 由肺实质合成，分泌至肺泡内，在降解

前再循环；(3)外源性表面活性物质DSPC 在肺内均匀分布，处于稳态；(4)DSPC 药动学为线性。通过这些假设，可以根据示踪剂/示踪物比值(tracer/

210-1-2-3321I n /T T R

0-1

第1剂

第2剂

y =-0.0388x +2.2823 R2=0.989

第1剂

第2剂

y =-0.0706x +3.0278 R2=0.8891

y =-0.0525x +6.1915 R2=0.9767

-2-3210-1-2-3-4-50

y =2.9e -0.07x +1.2e -0.02x -0.8

48 96t /h

144

图13种典型的表面活性物质DSPC 药动学模式(半对数坐标图)

A ：第1剂不能应用计算机进行分析(在第2剂以前，能够得到＜3个样本) 。B ：在2剂表面活性物质后，

D S P C 从气道单指数模式消失，出现不同的斜线。C ：按双指数衰减模式，D S P C 从气道消失。

158COGO et al

tracee ratio)得出DSPC 的药动学模型，即外源性(示踪剂) 与内源性(示踪物) DSPC 比值(TTR)[29, 30]。此变量与富集不同，后者通过外源性表面物质被标记的部分与未标记的同时来自内外源性DSPC 的比值计算得出。因此，在时点t 测得的富集(E ) 通过以下公式转换成TTR (详见附录) ：TTR (t ) =E (t ) ［(E I +1) /［E I -E (t ) ］

。E I 为［U-13C-棕榈酸］DPPC 占外源性表面活性物质中未标记的DSPC 的百分比，平均为(7±3) %。TTR 符合单指数或双指数衰减模型(图1) 。DSPC 药动学参数按照以下方法计算。在单指数模型中，TTR (t ) = Ae-Kt ，DSPC 半衰期(h)为l n (2)/k ，DSPC 代谢池(mg/kg) 为剂量/A ，DSPC 合成速率(每天mg /kg) 为(DSPC代谢池大小×k ×24) =［剂量/(A /k ) ×24］。在双指数模型中，TTR (t ) =A 1e -k 1t +A 2e -k 2t ，DSPC 代谢池为l n (2)/k 2，DSPC 代谢池(mg/kg) 为剂量/(A 1+A 2) ，DSPC 合成速率(每天mg /kg) 为剂量/(A 1/k 1+A 2/k 2) ×24。剂量(mg/kg) 为外源性表面活性物质的DSPC 剂量，t 为时间(h)。在双指数模型中，k 2为代谢较慢成分的速率常数，代表后期TTR 衰减。

分析再次给药数据后，由于第1剂给药的影响，对公式进行了修改。例如，在单指数模型中，DSPC 代谢池为剂量/(A -TTRpre ) ，其中TTR pre 为第2剂即将给药前的TTR 值。衍生的DSPC 代谢池通过估计每次使用表面活性物质后出现在气道内的示踪物(例如内源性DSPC) 数量计算获得，称为DSPC 代谢池总量。当DSPC 衰减曲线＜3富集点时，DSPC 药动学参数出现缺失，这是因为点数太少而无法计算DSPC 药动学(图1A) 。

根据变量分布情况，数据用_

x ±s 或中位数和四分位距表示。连续变量采用独立样本t 检验或Mann-Whitney U 检验，二元数据采用χ2检验。采用SPSS Windows XP 15.00软件(SPSS，Chicago ，IL) 进行统计学分析。

结果

表2表面活性物质剂量对氧合和结果的影响

200mg /kg 100mg /kg

参数

(n = 21) (n = 40)

常规机械通气，_

x ±s /d 12±13 10±10 0.59生存率/%

90.0 82.5 0.4436 wk支气管肺发育不良/% 52.9 44.1 0.81＞1剂表面活性物质/% 28.6 70.0＜0.01总表面活性物质剂量，250±89

192±73

0.02

x ±s /mg ·kg -1第1剂表面活性物质

4.0±1.9 6.9±5.4＜0.01

氧合指数，_

x ±s 第2剂表面活性物质

3.2±1.5 6.0±2.6 0.02

氧合指数，_

x ±s 第1剂与第2剂的间隔

33±825±11 0.09

时间，_

x ±s /h

61例新生儿给予≥1剂外源性表面活性物质，

共74剂后，能够计算出可靠的表面活性物质

DSPC

药动学数值。40例新生儿给予100mg /kg 表面活性物质(100mg /kg 组) ，21例给予200mg /kg (200 mg/kg 组) ，给药剂量由新生儿专科医师决定。所有第1剂药物在出生后24h 内使用。2组间所有记录在案

的临床变量均相似(表1) 。

此研究在2个新生儿病房内进行，使用200mg /kg 的患儿在2家医院中所占的比例分别为35%和27%(差异无统计学意义) 。平均呼吸机参数设置，包括吸气时间，在2个单位之间无差异，在接受100或200mg /kg 外源性表面活性物质组之间也无差异。在100mg /kg 组中，28例(70.0%)新生儿在(25±11) h 后需要再次给药，9例(22.5%)在第2次给药(41±11) h 后需要第3剂。在200mg /kg 组中，6例(28.6%)新生儿在(33±8) h 后需要再次给药，仅1例需要第3剂。第1和第2剂的给药间隔在200mg /kg 组趋于更久，但未达到统计学差异(表1) 。在第1和第2次给药后，200mg /kg 组新生儿氧合指数较100mg /kg 组的更低(表2) 。2组间在机械通气持续时间、存活率、支气管肺发育不良(定义为36wk 时仍需吸氧) 或死亡和

支气管肺发育不良的共同发生率上，差异无统计学

PEDIATRICS 中文版 2010年5月第5卷第3期159

意义(P = 0.860)(表2) 。所有气道吸取液均可测出DSPC 富集，但在给予99剂表面活性物质后，74份标本获得＞2富集点的衰减曲线。大多数标本的衰减曲线为单指数型(图1) 。双指数衰减模型更多见于200mg /kg 组，但2组之间的差异无统计学意义［第1剂后43% vs 29%(P =0.3) ；第2剂后43% vs 13%(P =0.15) ］。在200mg /kg 组中，15例(71.4%)新生儿在接受第1剂后，5例(83.3%)在接受第2剂后，计算DSPC 药动学。在100mg /kg 组中，31例(77.5%)新生儿在接受第1剂后，23例(82.1%)在接受第2剂后，计算DSPC 药动学。

在第1和第2剂表面活性物质给药期间，2组之间的DSPC 代谢池大小相似(表3) 。在第1和第2剂表面活性物质给药后，200mg /kg 组的DSPC 半衰期明显较长，而内源性表面活性物质DSPC 合成速率在2组之间相似(表3) 。DSPC 药动学变量似乎并未受到TTR 衰减模式的影响(即单指数型vs 双指数型) 。

讨论

表3

接受200或100mg /kg 猪肺表面活性物质

治疗的早产儿的DSPC 半衰期、内源性 DSPC代谢池以及合成率

参数 200 mg/kg (n = 21) 100 mg/kg (n = 40) P

DSPC 半衰期，_

x ±s /h 第1剂 32±19 (n = 15) 15±15 (n = 31)＜0.01第2剂 43±32 (n = 5) 21±13 (n = 23) 0.02

第3剂

17±7 (n = 7)

内源性DSPC 代谢池大小，中位数(四分位数间距) /mg ·kg -1

第1剂5.3 (1～12.7) (n = 15)

2.5 (0.5～6.8) (n = 31) 0.32

第2剂2.6 (0.7～18.5) (n = 5)4.4 (1.2～16.1) (n = 23) 0.67DSPC 合成，中位数(四分位数间距) /mg ·d -1·kg -1

第1剂4.8 (0.1～14.4) (n = 15)7.2 (3.8～10.8) (n = 31) 0.80第2剂2.4 (1.7～5.8) (n = 5)

4.8 (2.2～13.4) (n = 23) 0.35

160COGO et al

外源性表面活性物质是现代新生儿医学的里程碑，因为它降低了新生儿RDS 的死亡率和患病率[24]。

现在的治疗方案来自人类和动物实验研究，使用很高剂量的表面活性物质[3, 5, 7, 8, 11～13, 17, 31]。不同种类动物的实验研究显示，出生时存在于气道内的表面活性物质数量和RDS 严重度相关，外源性表面活性物质给药后代谢半衰期为4～12h [32～35]。然而，对表面活性物质在早产新生儿体内的代谢更新过程却所知甚少，而且在这一人群中测量表面活性物质代谢池的研究也很少[18～20]。进一步而言，大多数临床研究是针对意向性治疗(intention-to-treat)的分析，但对不同治疗剂量方案的疗效尚不明确。

本研究对中重度RDS 早产儿使用100或200mg /

kg 猪肺表面活性物质α后，分析了药动学和临床结局。给予稳定同位素DSPC 标记的外源性表面活性物质后，可以追踪外源性表面活性物质DSPC ，并计算TTR ，即外源性(示踪剂) /内源性(示踪物) 表面活性物质DSPC 比值。该变量是用稳定同位素进行研究的最便捷表达方式。药动学参数，诸如DSPC 半衰期、代谢池(估计的肺泡DSPC 代谢池大小) 量以

及合成率可以简单地通过比较多指数模型与TTR 值得出，因此可以利用简易的公式计算模型参数。

本研究的主要临床发现是，较高的给药剂量可以获得更长的半衰期，使用该剂量的新生儿需要接受重复用药的可能性较小，而氧合指数更佳。2组的机械通气持续时间、死亡率或支气管肺发育不良发病方面无差异。200mg /kg 组累积外源性表面活

性物质的剂量更高，但100mg /kg 组给药剂次更多，与Ramanathan 等[11]的研究结论一致。2组肺泡表面活性物质DSPC 水平为2.5～5mg /kg ，明显低于成熟新生儿[36]。RDS 早产儿生后第1天的DSPC 代谢池量为1～15mg /kg [20]，而无RDS 的足月儿是其3倍[36]。本研究中，2组的新生儿均在第1次给药前的DSPC 代谢池量＜6mg /kg (中位数) ，第2次给药前＜5mg /kg 。因此，需要第2次给药患

儿的内源性表面活性物质DSPC 代谢池量水平与第1次给药前相似。由此提示，可能机制为未完全保留第1剂表面活性物质、高分解率或内源性表面活性物质合成不足。需要第2剂表面活性物质的新生儿存在表面活性物质缺乏，可能发生呼吸功能和肺泡不稳定[31, 37]。

内源性DSPC 合成速率在2组之间无差异。需要注意的是，此项药动学参数仅代表表面活性物质DSPC 的重新合成，而不受表面活性物质再循环的影响，也不反映其他DSPC 合成通路。本研究中的新生儿，其DSPC 合成速率为每天2.4～7.2mg /kg ，提示RDS 早产儿至少需要3或4d 时间才能在其气道内累积足够的表面活性物质。这些发现与之前通过静脉注射稳定同位素葡萄糖和棕榈酸估算DSPC 合成速率的研究结果相一致。在那些研究中，呼吸衰竭不需要接受表面活性物质或≥1剂表面活性物质早产儿的DSPC 合成速率为每天2.7～4.8mg /kg [38, 39]。因此，RDS 早产儿需要表面活性物质来弥补缓慢的表面活性物质重新合成以及代偿降解的或通过传导性气道丢失的表面活性物质。

对RDS 患儿外源性表面活性物质的代谢更新所知甚少[18～20]。据我们所知，这是第1次对RDS 早产儿分别使用100或200mg /kg 外源性表面活性物质，然后研究其半衰期。我们发现，200mg /kg 组的表面活性物质半衰期更长。这种差异不大可能是由于2组之间的不均一性所导致的，因为所有新生儿在出生后均使用单一模式的通气方式(同步间歇指令通气) ，凡有感染证候的患儿，例如白细胞、中性粒细胞计数升高、C 反应蛋白升高以及体温不稳定，均从前瞻性分析中予以剔除[40]。

令人感兴趣的是，我们发现给予外源性表面活性物质后，大多数患儿的气道为单指数模型，仅部分患儿为双指数模型(图1) 。这可能与数种机制有关，例如对外源性物质低摄取率或低重新合成率可

能从双指数衰减模型获益。总之，100和200mg /kg 组药动学的差异与数据拟合无关，因为衰减模式的分布在两组之间的差异无统计学意义。

本研究的主要局限在于由于不同的新生儿科主治医师对于表面活性物质给药剂量的看法不同，本研究并非随机试验。然而，2组之间所有的临床参

数、呼吸系统疾病严重程度以及第1和第2次表面活性物质给药时的DSPC 代谢池均相匹配。为了获得可靠的药动学数据，我们需要采集至少18～24h 的气道吸取物。因此，我们的研究更倾向于选择中/重度RDS 的早产儿。需要对不那么严重的呼吸衰竭和接受不同呼吸支持模式的新生儿进行研究，以分析DSPC 的药动学。

结论

本研究比较了使用不同剂量猪肺表面活性物质(100或200mg /kg) 在中/重度RDS 早产儿体内的药动学。我们发现，使用200mg /kg 的患儿其外源性表面活性物质在体内的代谢半衰期更长、氧合更好，从而减少了再次给药次数。目前正在探索，

采用较高的给药剂量是否可以达到更早拔管和(或) 较少的再次插管次数的目的。

附录

描述如何从富集(E ) 值计算TTR 。在任意时点t ，以下公式说明TTR 和E 反映了［U-13C-棕榈酸］DPPC 的功能，数据来自于表面活性物质剂量(q ) 、未标记的DSPC 水平、表面活性物质剂量(Q exo ) 以及内源性未标记的DSPC 水平(Q endo ) ：

q(t ) +Q exo (t ) TTR (t ) =

Qendo (t ) (1) q(t ) E (t ) =

Qexo (t ) +Q endo (t )

(2)

将公式1和2左半部分除以Q exo (t ) 得出如下公

PEDIATRICS 中文版 2010年5月第5卷第3期161

式：

q(t ) +Q exo (t ) +1 Et ) =I +1TTR ( Qt ) /Q =

endo (exo (t ) Qendo (t ) /Q exo (t ) (3) q(t ) +Q exo (t ) EI +1

E (t ) =

1+Q = endo (t ) /Q exo (t ) 1+Q endo (t ) /Q exo (t )

(4)

在公式4中，应用了参考文献29中的结果，即［U-13C-棕榈酸］DPPC (q ) 与外源性DSPC (Q exo ) 的百分比恒定，与［U-13C-棕榈酸］DPPC 与外源性表面活性物质DSPC 的比值(E 1) 相等。转换方程4为Q endo (t ) /Q exo (t ) ，并把其代入方程3得出如下公式：

EI +1TTR (t ) = E (t )

EI -E (t ) (5)

由此得到用E 表达的TTR 。

（杨群译孙波校）

参考文献

1Rebello CM, et al. AmJ Respir Crit Care Med 1996;154(3):625–628

Jobe AH, et al. Protein permeability abnormalities in the preterm. In: Effros RM, et al, eds. Lung Biology in Health andDisease: Fluid and Solute Transport in the Airspaces of theLung. New York, NY: Marcel Dekker;1994:335–3553Ikegami M, et al. Pediatr Res 1980;14(9):1082–10854Pettenazzo A, et al. Exp Lung Res 1990;16(2):131–1435Alvarez FJ, et al. Acta Anaesthesiol Scand 1995;39(7):970–974

6Halliday HL, et al. Arch Dis Child 1993;69(3 Spec No):276–280

7Speer CP, et al. Pediatrics 1992;89(1):13–20

Speer CP, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995;72(1):

162COGO et al

F8–F13

9Walti H, et al. Arch Fr Pediatr 1990;47(5):329–33410

Walti H, et al. Acta Paediatr 1995;84(8):913–92111Ramanathan R, et al. Am J Perinatol 2004;21(3):109–11912Dunn MS, et al. Pediatrics 1990;86(4):564–57113Baroutis G, et al. Eur J Pediatr 2003;162(7–8):476–48014Malloy CA, et al. Acta Paediatr 2005;94(6):779–78415Halliday HL, et al. Biol Neonate 2005;87(4):317–32216Soll R, et al. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD00014117Kattwinkel J, et al. Pediatrics 2000;106(2):282–28818Hallman M, et al. Pediatr Res 1986;20(12):1228–123519

Griese M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(3):1050–105420Torresin M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(5):1584–1589

21Jones PJ, et al. Clin Sci (Lond) 991;80(4):277–28022

Thome U, et al. Pediatr Pulmonol 1998;26(4):265–27223Ikegami M, et al. Biochim Biophys Acta 1985;835(2):352–359

24Sweet D, et al. J Perinat Med 2007;35(3):175–186

25Bligh EG, et al. Can J Biochem Physiol 1959;37(8):911–91726Mason RJ, et al. J Lipid Res 1976;17(3):281–284

Christie W. Gas Chromatography and Lipids: A Practical Guide.Ayr, Scotland: Oily Press; 1989:64–8428

Carnielli VP, et al. Pediatr Res 1996;39(4):671–67929Cobelli C, et al. Am J Physiol 1990;258(6):E1037–E104030Cobelli C, et al. Am J Physiol 1992;262(6):E968–E97531Glatz T, et al. Pediatr Res 1982;16(9):711–71532Ikegami M, et al. J Appl Physiol 1989;67(1):429–43733Jobe AH, et al. Am Rev Respir Dis 1989;139(2):352–35934

Kramer BW, et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000;279(5):L842–L84835Seidner SR, et al. Pediatr Res 1989;25(4):423–42836Cogo PE, et al. Pediatr Res. 2003;54(5):653–65837Jobe AH, et al. Am Rev Respir Dis 1983;127(6):751–75538Bunt JE, et al. Crit Care Med 2000;28(10):3383–338839Cavicchioli P, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(1):55–60

Verlato G, et al. Ital J Pediatr 2003;29(11):414–419

【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2009;124(5):e950–e957】

论著

猪肺表面活性物质用药剂量对呼吸窘迫综合征患儿药动学和气体交换的影响

Departments of a Pediatrics; c Medical and Surgical Sciences; d Information Engineering, University of Padua, Padua, Italy;

Neonatal Division, Institute of Maternal-Infantile Sciences, Polytechnic University of Marche and University Hospital of

Ancona, Ancona, Italy

研究背景

RDS 患儿使用猪肺表面活性物质多剂比单剂以及200mg /kg 比100mg /kg 更有效，但对其在RDS 患儿体内的药动学研究却很少。

研究新知

摘

目的

要

研究呼吸窘迫综合征(RDS)早产儿治疗性使用100或200mg /kg 猪

关键词

肺表面活性物质(p u l m o n a r y surfactant); 同位素(isotopes);低出生体重婴儿(low birth weighti n f a n t s ) ; 呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome)缩略语

DSPC = disaturated phosphatidylcho-line

RDS = respiratory distress syndromeDPPC = d ipal mitoyl phosphatidyl chol ine F IO 2 = fraction of inspired oxygenMAP = mean airway pressureTTR = tracer/tracee ratio

肺表面活性物质时，外源性表面活性物质双饱和磷脂酰胆碱(DSPC)的药动学。方法

61例接受机械通气的RDS 早产儿，在出生后24h 内分别使用100

mg /kg (n =40) 或200mg /kg (n =21) 的猪肺表面活性物质。这些表面活性物质混合有［U-C ］二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。收集临床和呼吸

参数。计算DSPC 半衰期和代谢池量以及内源性DSPC 合成率。结果

两组间临床特征和短期结果无差异。100g /kg 组中有28例患儿

Address correspondence to PaolaElisa Cogo, MD, PhD, Department ofPediatrics, University of Padua, Via

PEDIATRICS 中文版 2010年5月第5卷第3期155

0.018) 。结论

使用200mg /kg 猪肺表面活性物质的RDS 早产儿，其

DSPC 半衰期更长，需要重复使用者更少，氧合指数更低。

Pediatrics, University of Padua, Via Giustiniani 3,Padua 35128, Italy. E-mail: [email protected]

表

面活性物质肺泡代谢池在呼吸窘迫综合征(RDS)新生儿和无肺部疾病的成人之间并无

156COGO et al

猪肺表面活性物质α之间[15]。研究表明，中/重度RDS 婴儿使用200mg /kg 猪肺表面活性物质可能比100mg /kg更为有效[8, 11, 13, 14]。

在第1剂给药后，不管给药剂量是多少，有些新生儿只表现为短时有效，以后则需再次给药。最近的一项荟萃分析(meta-analysis)比较了单剂和多

因此，RDS 早产儿外源性表面活性物质的药动学研究可以更有助于制定最佳治疗方案。目前仅发表了数篇小样本量临床研究[18～20]。

本研究分别采用100或200mg /kg 的猪肺表面活

方法

表1参与研究患儿的临床特征

200mg /kg 100mg /kg

特征

(n = 21) (n = 40)P

出生体重，_

x ±s /g

1058±4131110±4290.65胎龄， _

x ±s /wk

28.4±2.6

6.0±5.8

0.09

x ±s /h 第1剂表面活性物质前

0.50±0.20 0.54±0.200.45

F IO _2，x ±s

第1剂表面活性物质前 8.5±2.5

8.2±2.10.58

MAP ，_

x ±s /cm H 2O 第1剂表面活性物质前

9.2±7.0

9.5±6.60.86

氧合指数，_

x ±s

患儿和研究设计

表面活性物质的给药指征为：吸入气氧分数

F IO 2) /Pa O 2］×100。气道抽吸按前述方式[20]进行。采集标本时间为使用第1剂表面活性物质之前(时间点0) ，前72h 每6h 采集1次，以后每12h 采集1次，

再次给药一般在第1次用药后至少18h 。

分析方法

计算

根据以下假设进行数据分析：(1)外源性表面

PEDIATRICS 中文版 2010年5月第5卷第3期157

活性物质DSPC 先分布于肺泡代谢池，然后经过肺泡Ⅱ型上皮细胞内化和再循环；(2)内源性表面活性物质DSPC 由肺实质合成，分泌至肺泡内，在降解

前再循环；(3)外源性表面活性物质DSPC 在肺内均匀分布，处于稳态；(4)DSPC 药动学为线性。通过这些假设，可以根据示踪剂/示踪物比值(tracer/

210-1-2-3321I n /T T R

0-1

第1剂

第2剂

y =-0.0388x +2.2823 R2=0.989

第1剂

第2剂

y =-0.0706x +3.0278 R2=0.8891

y =-0.0525x +6.1915 R2=0.9767

-2-3210-1-2-3-4-50

y =2.9e -0.07x +1.2e -0.02x -0.8

48 96t /h

144

图13种典型的表面活性物质DSPC 药动学模式(半对数坐标图)

A ：第1剂不能应用计算机进行分析(在第2剂以前，能够得到＜3个样本) 。B ：在2剂表面活性物质后，

D S P C 从气道单指数模式消失，出现不同的斜线。C ：按双指数衰减模式，D S P C 从气道消失。

158COGO et al

根据变量分布情况，数据用_

结果

表2表面活性物质剂量对氧合和结果的影响

200mg /kg 100mg /kg

参数

(n = 21) (n = 40)

常规机械通气，_

x ±s /d 12±13 10±10 0.59生存率/%

90.0 82.5 0.4436 wk支气管肺发育不良/% 52.9 44.1 0.81＞1剂表面活性物质/% 28.6 70.0＜0.01总表面活性物质剂量，250±89

192±73

0.02

x ±s /mg ·kg -1第1剂表面活性物质

4.0±1.9 6.9±5.4＜0.01

氧合指数，_

x ±s 第2剂表面活性物质

3.2±1.5 6.0±2.6 0.02

氧合指数，_

x ±s 第1剂与第2剂的间隔

33±825±11 0.09

时间，_

x ±s /h

61例新生儿给予≥1剂外源性表面活性物质，

共74剂后，能够计算出可靠的表面活性物质

DSPC

的临床变量均相似(表1) 。

支气管肺发育不良的共同发生率上，差异无统计学

PEDIATRICS 中文版 2010年5月第5卷第3期159

讨论

表3

接受200或100mg /kg 猪肺表面活性物质

治疗的早产儿的DSPC 半衰期、内源性 DSPC代谢池以及合成率

参数 200 mg/kg (n = 21) 100 mg/kg (n = 40) P

DSPC 半衰期，_

x ±s /h 第1剂 32±19 (n = 15) 15±15 (n = 31)＜0.01第2剂 43±32 (n = 5) 21±13 (n = 23) 0.02

第3剂

17±7 (n = 7)

内源性DSPC 代谢池大小，中位数(四分位数间距) /mg ·kg -1

第1剂5.3 (1～12.7) (n = 15)

2.5 (0.5～6.8) (n = 31) 0.32

第2剂2.6 (0.7～18.5) (n = 5)4.4 (1.2～16.1) (n = 23) 0.67DSPC 合成，中位数(四分位数间距) /mg ·d -1·kg -1

第1剂4.8 (0.1～14.4) (n = 15)7.2 (3.8～10.8) (n = 31) 0.80第2剂2.4 (1.7～5.8) (n = 5)

4.8 (2.2～13.4) (n = 23) 0.35

160COGO et al

外源性表面活性物质是现代新生儿医学的里程碑，因为它降低了新生儿RDS 的死亡率和患病率[24]。

本研究对中重度RDS 早产儿使用100或200mg /

及合成率可以简单地通过比较多指数模型与TTR 值得出，因此可以利用简易的公式计算模型参数。

能从双指数衰减模型获益。总之，100和200mg /kg 组药动学的差异与数据拟合无关，因为衰减模式的分布在两组之间的差异无统计学意义。

本研究的主要局限在于由于不同的新生儿科主治医师对于表面活性物质给药剂量的看法不同，本研究并非随机试验。然而，2组之间所有的临床参

结论

采用较高的给药剂量是否可以达到更早拔管和(或) 较少的再次插管次数的目的。

附录

q(t ) +Q exo (t ) TTR (t ) =

Qendo (t ) (1) q(t ) E (t ) =

Qexo (t ) +Q endo (t )

(2)

将公式1和2左半部分除以Q exo (t ) 得出如下公

PEDIATRICS 中文版 2010年5月第5卷第3期161

式：

q(t ) +Q exo (t ) +1 Et ) =I +1TTR ( Qt ) /Q =

endo (exo (t ) Qendo (t ) /Q exo (t ) (3) q(t ) +Q exo (t ) EI +1

E (t ) =

1+Q = endo (t ) /Q exo (t ) 1+Q endo (t ) /Q exo (t )

(4)

EI +1TTR (t ) = E (t )

EI -E (t ) (5)

由此得到用E 表达的TTR 。

（杨群译孙波校）

参考文献

1Rebello CM, et al. AmJ Respir Crit Care Med 1996;154(3):625–628

6Halliday HL, et al. Arch Dis Child 1993;69(3 Spec No):276–280

7Speer CP, et al. Pediatrics 1992;89(1):13–20

Speer CP, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995;72(1):

162COGO et al

F8–F13

9Walti H, et al. Arch Fr Pediatr 1990;47(5):329–33410

Griese M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(3):1050–105420Torresin M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(5):1584–1589

21Jones PJ, et al. Clin Sci (Lond) 991;80(4):277–28022

Thome U, et al. Pediatr Pulmonol 1998;26(4):265–27223Ikegami M, et al. Biochim Biophys Acta 1985;835(2):352–359

24Sweet D, et al. J Perinat Med 2007;35(3):175–186

25Bligh EG, et al. Can J Biochem Physiol 1959;37(8):911–91726Mason RJ, et al. J Lipid Res 1976;17(3):281–284

Christie W. Gas Chromatography and Lipids: A Practical Guide.Ayr, Scotland: Oily Press; 1989:64–8428

Verlato G, et al. Ital J Pediatr 2003;29(11):414–419

【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2009;124(5):e950–e957】

猪肺表面活性物质用药剂量对呼吸窘迫综合征 患儿药动学和气体

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