如何更有效地根据药物的时间依赖性、浓度依赖性合理使用抗菌药物？
抗菌药物依照药代动力学与药效动力学（PK/PD）特征可分为时间依赖型和浓度依赖型。不同类型的抗菌药物应依据不同PK/PD特点来制定不同的给药方案。目前，用于指导临床用药的PK/PD参数包括：①药物浓度高于最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration;MIC） 的时间占给药间期的百分比（T＞MIC%），受此参数制约的抗生素主要是β-内酰胺类和大环内酯类。②24小时曲线下面积（AUC）与MIC的比率，其相关抗菌药物是氨基糖苷类及氟喹诺酮类等。③血药峰浓度（PeakConcentration；Cmax）与MIC的比率，其相关抗菌药物有四环素类、氨基糖苷类及氟喹诺酮类。
一、时间依赖型抗菌药物
时间依赖型抗菌药物（time dependent antibacterials）是指药物的疗效与浓度大于MIC的时间有关。此类药物当其浓度到达一定程度以后，再增加剂量，其抗菌疗效不再增加。
如β-内酰胺类，当其浓度达到4~5倍于MIC时，杀菌效果最佳，再增加血药浓度，杀菌效果则不再增加。因此，对于时间依赖型抗菌药物，治疗的关键是浓度大于MIC的时间（T，time above MIC），通常T/t（给药间隔）为40%~60%，能够获得较好的疗效。因此，对于这类抗菌药物，如果t1/2短，而又无显著的抗生素后效应（Postantibiotic Effect, PAE），应将日剂量分次给药，确保其在给药间隔内能有40%~60%的时间药物的血药浓度大于MIC，增大接触时间以达最优化的疗效和最低的细菌耐药率。
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在临床应用中，对于t1/2>2h的β-内酰胺类抗生素，一次给药可使T>MIC达12h（如头孢尼西）到24h（如头孢曲松），每日给药1-2次即可；对于t1/2为1-2h的β-内酰胺类抗生素，如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日要2-3次给药；其它头孢菌素和大部分青霉素类半衰期为30-60min，需每日3~4次给药。但碳氢霉烯类抗生素中的亚胺培南、美罗培南等虽然t1/2短，但其对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，临床应用该类药物可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案。大环内酯类属于时间依赖型抗菌药物，但抗菌作用持续时间较长。红霉素的PK/PD参数符合T>MIC，与β-内酰胺类相似，需每日给药3~4次。而克拉霉素、阿奇霉素可以积蓄于吞噬细胞，有从细胞缓慢外排的特点，可以在感染部位发挥药物释放系统作用，故其作用持久，PK/PD参数符合AUC24/MIC，每日给药1次即可。
二、浓度依赖型抗菌药物
浓度依赖型抗菌药物（concentration dependent antibacterials）是指药物的疗效与Cmax（剂量）有关。即药物的抗菌活性随着药物浓度的增大而增大。治疗关键是在保证日剂量不变的情况下，提高药物的峰浓度。
评价参数包括Cmax/MIC（氨基糖苷类）与AUC0~24/MIC（氟喹诺酮类）。在临床应用中除了要考虑药物的特征以外，还要考虑药物的不良反应特征。氨基糖苷类药效为浓度依赖，而副作用为时间依赖，因此在安全剂量范围内，减少给药次数有利于提高峰浓度，降低谷浓度，从而提高疗效，减少不良反应的发生。而喹诺酮类药效与副作用均为浓度依赖型，因此，在提高剂量时要注意不良反应的发生，特别是老年人和具有神经疾病的患者。
三、常见抗菌药物时间依赖型与浓度依赖型分类
时间依赖与浓度依赖的分类是综合考虑抗菌药物药效与药代结合参数（PK/PD）进行的。常用抗菌药物的分类详见下表。
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表8-1 常见抗菌药物的时间依赖型与浓度依赖型分类
分类
PK/PD 参数
抗菌药物
时间依赖型
（短PAE）
T>MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、部分大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
时间依赖型
（长PAE）
AUC24/MIC
四环素类、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、克拉霉素、碳青霉烯类
浓度依赖型
Cmax/MIC 或
AUC24/MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B
T>MIC％＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋ 40％～60％的有效血药浓度时间
抗生素应用：分清时间依赖还是浓度依赖
来源：丁香园|作者：
抗菌药物的时间、浓度依赖性及抗菌药物的后效应在近年来抗菌药物治疗过程中越来越受到重视，也使临床合理选择抗菌药有了更加充分的理论依据。
一、 抗菌药物的药效学、药动学参数
当前，用于指导临床用药的PD／PK参数包括：
（1）半衰期(t1/2)；（2）血药浓度一时间曲线下面积 (AUC)；（3）抗菌药物的(MIC)；（4）24小时AUC与MIC的比率(24小时AUIC)；（5）峰浓度（Cmax）；（6）药物浓度高于MIC的时间(T);（7）抗生素后效应（PAE）;（8）首次接触效应（FEE）。
二、时间依赖性抗菌药物
抗菌药物作用的时间依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与其同细菌接触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在MIC以上的持续时间。
1. 时间依赖性抗生素：
（1）短PAE时间依赖性
青霉素类 头孢菌素类 氨曲南 碳青霉烯类 大环内酯类 复方磺胺甲恶唑 克林霉素类；
（2）长PAE时间依赖性
四环素 万古霉素 替考拉宁 氟康唑 新型大环内酯类(阿奇霉素)。
“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”。
药代动力学，药效动力学参数（PD／PK参数）：
持效时间（T>MIC值％）＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间
它已成为临床疗效的重要因素。关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度。T>MIC值％时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。
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2. 特点：
（1）无首次接触效应（FEE），当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌；
（2）抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗茵药物浓度维持在细菌MIC之上有关；
（3）当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会再增加；
（4）只有当T > MIC （最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过40 ％时，才能达到良好的细菌清除率。 在一定的给药间隔期内，T > MIC 占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高于MIC 的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异。
对葡萄球菌，T > MIC 达到或超过40 ％时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过60 ％一70 ％才能显示最大疗效。临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的T > MIC 约为40 ％、头抱菌素为50 ％时细菌的有效清除率最高。
结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的24 小时内有40 ％一60 ％的时间体内血药浓度超过致病菌的MIC 时抗菌疗效最佳。
临床上每日多次（2 一4 次）给药可达到此目的，对于有较高MIC 的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。
对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的丁＞MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。
时间依赖性抗菌药物半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的时间延长，达到最佳疗效；
3. 临床上采用的给药方案：
（1）采用延长其排出的药物
例如：泰能=亚胺培南+西司他丁，艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒；
（2）低剂量多次给药；
（3）持续静脉给药；
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（4）选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺类抗生素；
（5）先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗；
三、浓度依赖性抗菌药物
抗菌药物作用的浓度依赖型或称剂量依赖型是指抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度(或给药剂量)成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。
1. 浓度依赖性抗生素：
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B等。
药代动力学，药效动力学参数（PD／PK参数）：
AUC/MIC90和Cmax/MIC90。
2. 特点：
（1）对于此类药物可通过提高峰浓度和药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效。
对于革兰阴性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8～10，其抗菌效果较好，且也有减缓耐药性产生的作用。
(2)有首次接触效应和较长的抗生素后效应。
该类抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与其作用时间关系不密切。此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但超出一定范围可增加对机体的毒性反应。
例如氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2 ～3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。
3. 临床上采用的给药方案：
浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成正比，一般采取一日剂量，一次给药。
如何更有效地根据药物的时间依赖性、浓度依赖性合理使用抗菌药物？
抗菌药物依照药代动力学与药效动力学（PK/PD）特征可分为时间依赖型和浓度依赖型。不同类型的抗菌药物应依据不同PK/PD特点来制定不同的给药方案。目前，用于指导临床用药的PK/PD参数包括：①药物浓度高于最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration;MIC） 的时间占给药间期的百分比（T＞MIC%），受此参数制约的抗生素主要是β-内酰胺类和大环内酯类。②24小时曲线下面积（AUC）与MIC的比率，其相关抗菌药物是氨基糖苷类及氟喹诺酮类等。③血药峰浓度（PeakConcentration；Cmax）与MIC的比率，其相关抗菌药物有四环素类、氨基糖苷类及氟喹诺酮类。
一、时间依赖型抗菌药物
时间依赖型抗菌药物（time dependent antibacterials）是指药物的疗效与浓度大于MIC的时间有关。此类药物当其浓度到达一定程度以后，再增加剂量，其抗菌疗效不再增加。
如β-内酰胺类，当其浓度达到4~5倍于MIC时，杀菌效果最佳，再增加血药浓度，杀菌效果则不再增加。因此，对于时间依赖型抗菌药物，治疗的关键是浓度大于MIC的时间（T，time above MIC），通常T/t（给药间隔）为40%~60%，能够获得较好的疗效。因此，对于这类抗菌药物，如果t1/2短，而又无显著的抗生素后效应（Postantibiotic Effect, PAE），应将日剂量分次给药，确保其在给药间隔内能有40%~60%的时间药物的血药浓度大于MIC，增大接触时间以达最优化的疗效和最低的细菌耐药率。
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在临床应用中，对于t1/2>2h的β-内酰胺类抗生素，一次给药可使T>MIC达12h（如头孢尼西）到24h（如头孢曲松），每日给药1-2次即可；对于t1/2为1-2h的β-内酰胺类抗生素，如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日要2-3次给药；其它头孢菌素和大部分青霉素类半衰期为30-60min，需每日3~4次给药。但碳氢霉烯类抗生素中的亚胺培南、美罗培南等虽然t1/2短，但其对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，临床应用该类药物可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案。大环内酯类属于时间依赖型抗菌药物，但抗菌作用持续时间较长。红霉素的PK/PD参数符合T>MIC，与β-内酰胺类相似，需每日给药3~4次。而克拉霉素、阿奇霉素可以积蓄于吞噬细胞，有从细胞缓慢外排的特点，可以在感染部位发挥药物释放系统作用，故其作用持久，PK/PD参数符合AUC24/MIC，每日给药1次即可。
二、浓度依赖型抗菌药物
浓度依赖型抗菌药物（concentration dependent antibacterials）是指药物的疗效与Cmax（剂量）有关。即药物的抗菌活性随着药物浓度的增大而增大。治疗关键是在保证日剂量不变的情况下，提高药物的峰浓度。
评价参数包括Cmax/MIC（氨基糖苷类）与AUC0~24/MIC（氟喹诺酮类）。在临床应用中除了要考虑药物的特征以外，还要考虑药物的不良反应特征。氨基糖苷类药效为浓度依赖，而副作用为时间依赖，因此在安全剂量范围内，减少给药次数有利于提高峰浓度，降低谷浓度，从而提高疗效，减少不良反应的发生。而喹诺酮类药效与副作用均为浓度依赖型，因此，在提高剂量时要注意不良反应的发生，特别是老年人和具有神经疾病的患者。
三、常见抗菌药物时间依赖型与浓度依赖型分类
时间依赖与浓度依赖的分类是综合考虑抗菌药物药效与药代结合参数（PK/PD）进行的。常用抗菌药物的分类详见下表。
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表8-1 常见抗菌药物的时间依赖型与浓度依赖型分类
分类
PK/PD 参数
抗菌药物
时间依赖型
（短PAE）
T>MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、部分大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
时间依赖型
（长PAE）
AUC24/MIC
四环素类、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、克拉霉素、碳青霉烯类
浓度依赖型
Cmax/MIC 或
AUC24/MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B
T>MIC％＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋ 40％～60％的有效血药浓度时间
抗生素应用：分清时间依赖还是浓度依赖
来源：丁香园|作者：
抗菌药物的时间、浓度依赖性及抗菌药物的后效应在近年来抗菌药物治疗过程中越来越受到重视，也使临床合理选择抗菌药有了更加充分的理论依据。
一、 抗菌药物的药效学、药动学参数
当前，用于指导临床用药的PD／PK参数包括：
（1）半衰期(t1/2)；（2）血药浓度一时间曲线下面积 (AUC)；（3）抗菌药物的(MIC)；（4）24小时AUC与MIC的比率(24小时AUIC)；（5）峰浓度（Cmax）；（6）药物浓度高于MIC的时间(T);（7）抗生素后效应（PAE）;（8）首次接触效应（FEE）。
二、时间依赖性抗菌药物
抗菌药物作用的时间依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与其同细菌接触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在MIC以上的持续时间。
1. 时间依赖性抗生素：
（1）短PAE时间依赖性
青霉素类 头孢菌素类 氨曲南 碳青霉烯类 大环内酯类 复方磺胺甲恶唑 克林霉素类；
（2）长PAE时间依赖性
四环素 万古霉素 替考拉宁 氟康唑 新型大环内酯类(阿奇霉素)。
“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”。
药代动力学，药效动力学参数（PD／PK参数）：
持效时间（T>MIC值％）＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间
它已成为临床疗效的重要因素。关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度。T>MIC值％时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。
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2. 特点：
（1）无首次接触效应（FEE），当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌；
（2）抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗茵药物浓度维持在细菌MIC之上有关；
（3）当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会再增加；
（4）只有当T > MIC （最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过40 ％时，才能达到良好的细菌清除率。 在一定的给药间隔期内，T > MIC 占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高于MIC 的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异。
对葡萄球菌，T > MIC 达到或超过40 ％时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过60 ％一70 ％才能显示最大疗效。临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的T > MIC 约为40 ％、头抱菌素为50 ％时细菌的有效清除率最高。
结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的24 小时内有40 ％一60 ％的时间体内血药浓度超过致病菌的MIC 时抗菌疗效最佳。
临床上每日多次（2 一4 次）给药可达到此目的，对于有较高MIC 的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。
对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的丁＞MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。
时间依赖性抗菌药物半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的时间延长，达到最佳疗效；
3. 临床上采用的给药方案：
（1）采用延长其排出的药物
例如：泰能=亚胺培南+西司他丁，艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒；
（2）低剂量多次给药；
（3）持续静脉给药；
~ 4 / 5 ~
（4）选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺类抗生素；
（5）先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗；
三、浓度依赖性抗菌药物
抗菌药物作用的浓度依赖型或称剂量依赖型是指抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度(或给药剂量)成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。
1. 浓度依赖性抗生素：
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B等。
药代动力学，药效动力学参数（PD／PK参数）：
AUC/MIC90和Cmax/MIC90。
2. 特点：
（1）对于此类药物可通过提高峰浓度和药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效。
对于革兰阴性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8～10，其抗菌效果较好，且也有减缓耐药性产生的作用。
(2)有首次接触效应和较长的抗生素后效应。
该类抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与其作用时间关系不密切。此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但超出一定范围可增加对机体的毒性反应。
例如氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2 ～3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。
3. 临床上采用的给药方案：
浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成正比，一般采取一日剂量，一次给药。