氨基葡萄糖的药理作用及安全性2

・药物与临床・

氨基葡萄糖的药理作用及安全性

纪立伟, 傅得兴(卫生部北京医院药学部, 北京

100730)

中图分类号:R97111; R68413　　　文献标识码:A 　　　文章编号:1001-2494(2007) 19-1513-04骨性关节炎(osteoarthritis, OA ) 是以关节软骨进行性损　　

害为特征的慢性关节紊乱综合征。根据流行病学调查, 65岁以上的人群中的OA 发病率男性为60%, 女性为70%[1]。随着世界老龄化人口的增加, OA 的发病率也呈现逐年上升趋势。治疗OA 的药物可分为几类:镇痛药、非甾体抗炎药

(NS A I D s, 包括环氧化酶22抑制剂) 、皮质激素、慢作用药物

112　药动学

氨基葡萄糖口服90%被吸收, 通过生物屏障迅速弥散到血液, 并分布到组织和器官, 尤其对关节软骨有亲和性, 可弥散到关节软骨基质, 到达软骨细胞。口服后4h 血药浓度达峰值。服药后1～8h, 在肝、肾、胃壁、小肠、脑、骨骼、肌肉。24h t 1/2为。口服量的10%, 其余大部分以二氧化碳形式经[2]。

也有一些研究报道了不同的结果。Barclay [4]认为氨基葡萄糖口服后, 经过首过效应与血浆蛋白结合, 生物利用度为26%, 未结合的氨基葡萄糖部分在关节软骨处浓集。体外试验提示, 氨基葡萄糖产生各种作用时, 其血药浓度需高于100mmol ・L -1。B iggee 等[5]在给予18名禁食一夜的骨关节炎患者硫酸氨基葡萄糖1500mg, 在一定时间留取血样。空白血样的药物浓度低于015mmol ・L -1, 试验中最大血药浓度为1115mmol ・L -1, 远远低于其他研究中取得体外疗效所需要的浓度。由此B iggee 等研究者对于氨基葡萄糖的疗效产生了疑问, 因为这些疗效是建立在当前体外研究

等。以往临床的OA 治疗以镇痛、改善症状为主, 但长期的应用NS A I D s 不仅引起许多不良反应, 如胃黏膜的损害, 血管发病率增加等, OA 2) , 异性药物, (如数周) 后才能起效, (遗留效应) 。慢作用药物又可进一步分为改善症状药物(sy mp t om modifying drugs ) 和改善结构药物(structure modif 2ying drugs ) , 前者包括氨基葡萄糖、葡糖胺聚糖、硫酸软骨

素、双醋瑞因和透明质酸等。这类药物通常可以延缓疾病进程。其中氨基葡萄糖上市的品种有包括硫酸盐、盐酸盐等类型。笔者主要综述了氨基葡萄糖的药理作用、药动学及安全性。

1　药理作用111　作用机制

[223]

中高浓度的的生物学理论基础上的。

113　临床有效性

氨基葡萄糖是一种天然氨基单糖的衍生物, 是软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分。蛋白聚糖可以通过抑制胶原纤维的拉伸力来使关节软骨具有吸收冲击力的功能。在关节退行性疾病的早期, 聚集葡萄聚糖的生物合成是增加的; 在疾病的后期, 则相反。由此导致软骨的弹性不断减弱并逐渐出现关节炎的诸多症状。氨基单糖可刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的糖蛋白, 抑制一些可损害关节软骨的酶(如胶原酶) , 防止皮质激素及某些非甾体抗炎药物对软骨细胞的损害及减少损伤细胞的内毒素因子的释放。在关节炎的发展进程中, 补充外源性的氨基葡萄糖可能起到有益的作用。在体外试验中, 如果补充了氨基葡萄糖, 形成软骨的多形细胞就可以合成更多的聚集葡萄聚糖。在关节炎的动物模型中, 氨基葡萄糖也具有抗氧化作用, 抑制损伤细胞的超氧化物自由基的产生。通过上述途径, 氨基葡萄糖发挥直接抗炎作用, 可缓解骨关节炎的疼痛症状, 改善关节功能, 并可阻止骨关节炎病程的发展。

氨基葡萄糖用于治疗各个部位的骨性关节炎, 如膝关节、髋关节、手关节等的骨性关节炎[2]。自硫酸氨基葡萄糖上市以来, 国内外对其进行了多项临床研究。

11311　症状改善作用　在1994年, Noack 等

[6]

为评价硫酸

氨基葡萄糖的有效性及安全性, 进行了一项多中心、随机、安慰剂对照的研究。252例门诊骨关节炎患者依据理奎森氏

(Lequesne ) 指数评定(其放射学分级Ⅰ至Ⅲ级, Lequesnez 指

数至少为4分, 且至少有6个月以上的症状) , 随机分组, 服用硫酸氨基葡萄糖500mg (治疗组) 或安慰剂(对照组) , 每日3次, 用药4周。在研究开始时每组的Lequesne 指数均为

(1016±0145) 分。研究结束时治疗组降至(7145±015) 分(平均减少312分) , 安慰剂组为(814±014) 分(平均减少212分) (P

为55%(n =120) 与38%(n =121) 。患者耐受性好, 2组未发现明显差异。该研究显示, 硫酸氨基葡萄糖为一种安全、

作者简介:纪立伟, 女, 副主任药师　　Tel:(010) 85133638　　E 2mail:jl w 1228@sina 1com 中国药学杂志2007年10月第42卷第19期

Chin Phar m J, 2007O ctober , Vol 142N o 1

・1513・

有效的治疗骨关节炎的慢作用药物。

B ruyere 等

[7]

卷、止痛剂使用情况。研究结果显示, 在改善膝关节炎症状方面氨基葡萄糖不比安慰剂更有效。

在荟萃分析研究中, T owheed 等[16]收集M E DL I N E, PRE 2

ME DL I N E, E MBASE, AME D, ACP Journal Club, DARE, CDS R, CCTR 等数据库中随机临床试验中有关氨基葡萄糖的20项

研究了长期使用硫酸氨基葡萄糖对于患有

膝关节炎的绝经后妇女症状及进行性结构变化的影响。414名妇女进入一项为期3年研究。3年后, 服用硫酸氨基葡萄糖妇女的关节腔没有显示狭窄, 而服用安慰剂组患者的关节腔变窄了0133mm 。此项研究着重说明了易患膝关节炎的绝经后妇女, 药物干预改变了疾病的进程。

在涉及硫酸氨基葡萄糖的随机双盲对照研究中, 有4项为硫酸氨基葡萄糖与布洛芬对比治疗OA 的试验。其中3项的结果是硫酸氨基葡萄糖优于布洛芬[7210], 另一项为2种药物之间无显著性差异[11]。以上4份报告都显示氨基葡萄糖的不良反应明显要少于布洛芬。其中Q iu 等[9]研究了硫酸氨基葡萄糖和布洛芬治疗中国膝关节炎患者的效果及安全性。178名患者随机分为2组, 分别服用硫酸氨基葡萄糖

1500mg ・d 与布洛芬1200mg ・d

-1

研究, 分析了2570位OA 患者的临床资料。荟莘(M eta ) 分析结果显示, 在WOMAC 疼痛评分、僵硬程度及功能方面, 研究涉及的几种氨基葡萄糖的制剂并未显示出优于安慰剂的效果。

氨基葡萄糖制剂除了硫酸盐外, 还有盐酸氨基葡萄糖。

Houp t 等

[17]

观察了盐酸氨基葡萄糖对膝关节炎病人疼痛及

功能障碍的疗效。发现治疗8周后,WOMAC 疼痛指数与治疗前及安慰剂组比较无明显差异, 并且盐酸氨基葡萄糖组

49%病人觉治疗后有改善, 而安慰剂组则为40%(P =0158) 。邱贵兴等

[18]

, 用药4周。硫酸氨采用多中心、、阳性药平行对照临

基葡萄糖组与布洛芬组不良反应发生率分别为6%与16%

(P =0102) , 由于药物因素退出的患者分别为0%与10%(P =010017) 。与布洛芬相比, , 。将1422组, 试组, 别给予盐酸氨基葡萄糖

次

-1

受性更好。() 反应, 。有些研究者认为, 硫酸氨基葡萄糖与非甾体抗炎药(non ster 2

oidal anti 2infla mmat ory drugs, NS A I D s ) 相比, 具有相似的改善

和硫酸氨基葡萄糖500mg ・次

-1

, 每日3次服

药, 共治疗4周, 停药后继续观察2周。采用Lequesne 指数作为疗效评分标准, 观察服药前后的膝关节症状变化包括休息痛、运动痛、压痛、肿胀、晨僵和行走能力的改善程度, 纪录不良反应及实验室生化指标等。治疗4周后, 试验组和对照组的Lequesne 指数总评分与基础值相比分别下降至(314±

119) (P

关节炎症状的作用, 但耐受性更好。这种特点似乎更适合关节炎患者的长期治疗。

Clegg 等

[12]

为研究氨基葡萄糖与硫酸软骨素对治疗膝为91143%(64/70) 和90100%(63/70) , 两组间差异无统计学意义(P >0105) ; 停药2周后, 两组皆维持原有的治疗效果, 症状改善率分别为92142%(61/66) 和91118%(62/

68) , 组间差异无统计学意义(P >0105) 。研究者认为盐酸

关节炎引起的疼痛的疗效及安全性, 进行了多中心、双盲、安慰剂及塞来昔布作对照的氨苄葡萄糖/软骨素关节炎干预试验(glucosa m ine /chondroitin arthritis interventi on trial, G A I T ) 。将1583名有症状的膝关节炎患者随机分组, 分别给予氨基葡萄糖1500mg ・d

-1

氨基葡萄糖治疗骨关节炎的疗效与硫酸氨基葡萄糖相似。

11312　结构改善作用　2001年, 通过随机双盲安慰剂对照

, 硫酸软骨素1200mg ・d

-1

, 同时服

用氨基葡萄糖及硫酸软骨素、塞来昔布200mg ・d -1或安慰剂, 用药24周。患者的平均年龄为59岁, 其中64%为女性。根据膝关节炎引起的疼痛的程度再分为中度(n =1229) 及重度2个亚组(n =354) 。研究结果显示, 氨基葡萄糖与硫酸软骨素单用或联用不能有效地减轻重度亚组膝关节炎患者的疼痛, 它们可能对中度亚组人群膝关节炎引起的疼痛有效。

虽然上述诸多研究显示氨基葡萄糖在治疗骨关节炎中是有效的, 但也有几个试验却显示氨基葡萄糖与对照组相比效果不明显的结果[13215]。这些结果是否与药品的厂商品牌有关, 尚待考察。M calindon 等[13]进行了为期12周的双盲、随机、安慰剂研究, 包括了205例45岁及以上的膝关节炎患者。患者随机分为氨基葡萄糖组(服用1500mg ・d -1) 及安慰剂(1500mg ・d -1) 主要结果根据西安大略及麦克马斯特大学骨关节炎指标(the pain subscale of the W estern Ontari o

and M ce Master Universities O steoarthritis I ndex , WOMAC ) WOMAC 评分。其他结果包括机体功能及僵硬程度、调查问・1514・

Chin Phar m J, 2007O ctober , V ol 142N o 119

临床试验, Reginster 等[19]研究硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响。212例膝部骨关节炎患者随机分组, 每天服用

1500mg 硫酸氨基葡萄糖或安慰剂, 用药3年。在治疗前和

治疗后1年和3年拍摄每一侧膝部充分伸展负重时前后位

X 线照片, 应用数字图像分析的方法, 测定胫、股骨关节中间

腔的平均宽度。最小关节腔宽度即为关节腔的最窄处, 用放大镜观察。症状评分按照WOMAC 进行。研究结果显示, 经

X 线片证实的进行性关节间隙平均变窄程度, 在安慰剂组为

-1

0131mm, 而在硫酸氨基葡萄糖组(1500mg ・d ) 无明显改

变, 仅为0106mm, 两组有显著性差异。口服安慰剂的患者, 其症状比应用硫酸氨基葡萄糖治疗者稍有加重。治疗组和安慰剂组在安全性及早期退出试验的原因方面无明显差异。因此认为, 硫酸氨基葡糖的长期治疗可阻止膝OA 的发展。但也有人对这种X 线观测方法有异议, 认为有可能夸大治疗成果[20]。

2　药品安全性

就临床研究中患者的药品不良反应报告数量方面比较,

中国药学杂志2007年10月第42卷第19

期

氨基葡萄糖与安慰剂相似, 都是安全的[12213]。消化系统少见轻微而短暂的胃肠道症状, 如恶心、便秘、腹胀和腹泻。中枢神经系统可见头痛和失眠, 偶见轻度嗜睡。另有幻觉、记忆丧失, 颤抖、偏头痛报道。心血管系统可出现心悸、外周性水肿和心动过速。部分病人可能出现过敏反应, 包括皮疹

(麻疹样皮疹) 、皮肤瘙痒和皮肤红斑。有胸部疼痛、喉咙紧

根据ADRAC 的要求, 澳大利亚的氨基葡萄糖产品标签应注明产品是否来源于海产品。ADRAC 警告对于贝壳类动物过敏的患者服用来源于海产品的氨基葡萄糖时应格外警惕皮肤过敏反应。丹麦药品经销处向欧洲各药品管理机构发出紧急警告, 报告了3例用氨基葡萄糖产品后血胆固醇水平升高的病例。丹麦药品数据库已有67例氨基葡萄糖不良反应报告。大多数为说明书上已有记载。说明书上未叙述的不良反应有:增加I N R (3例) 、视觉障碍(3例) 、周围性水肿(3例) 、呼吸困难(2例) 、肺栓塞(1例) 、中风发作(1例) 、心肌梗死(1例) 及胆固醇升高(1例) 。

3　药物相互作用

张感报道。夜间出汗增多。在患有OA 的中国患者中, 邱贵兴等[18]报道盐酸氨基葡萄糖组和硫酸氨基葡萄糖组的不良反应发生率分别为4112%(3/71) 和7110%(5/71) , 主要表现为轻中度胃部不适和便秘。另有盐酸氨基葡萄糖引起肝损伤的文献报道[21]。对有壳水生动物(如螺类、贝壳类和虾蟹等) 提取的甲壳素过敏者, 氨基葡萄糖类药物禁服。氨基葡萄糖对哺乳期及儿童的影响尚不清楚, 故哺乳期妇女不宜服用。

与布洛芬或吡罗昔康组相比, 氨基葡萄糖耐受性好。虽然氨基葡萄糖组与布洛芬组都报道了瘙痒、皮肤反应、面红及疲乏的病例, 但前者患肠道紊乱的发生率明显少于后者。因此, 吡罗昔康组[8, 11, 22]。

8・-1, 12个月长期口服2kg -1未见不良反应。在体外试验中, 改变葡萄糖的代谢需要给动物服用大剂量氨基葡萄糖, 使其达到较高的浓度。体外试验显示, 影响葡萄糖代谢的浓度已超过人体口服氨基葡萄糖制剂后组织浓度的100～200倍。3063位试验者临床试验数据的研究显示, 口服氨基葡萄糖66周后, 试验者的血药浓度下降的极慢。氨基葡萄糖所引起的不良反应显著低于安慰剂或非甾体抗炎药。因此此项研究的结论是目前氨基葡萄糖的用法及剂量是安全的, 不会影响葡萄糖的代谢[23]。Scr oggie [24]研究了盐酸氨基葡萄糖对于2型糖尿病患者血糖的影响。门诊患者随机分为

-1

2组, 一组给予盐酸氨基葡萄糖(1500mg ・d ) 及硫酸软骨

有关氨基葡萄糖与其他药物的相互作用的资料和报道尚不多。氨基葡萄糖可增加四环素类药物在胃肠道的吸收, 减少口服青霉素或氯霉素的吸收。同时服用非甾体类抗炎, 或降低非甾体类抗。, 。也可减弱拓扑异构酶的表达降低, 因此可减弱阿霉素、依托泊苷及替尼泊苷的作用[27]。瑞典药品不良反应数据库收到了3例氨基葡萄糖与华法令合用造成华法令作用增强的报告[25]。

虽然氨基葡萄糖的各种产品已被广泛用于OA 患者, 在一些临床研究中亦显示出有益于改善症状的作用, 但根据目前的研究现状, 仍然需要更多的长期临床试验来评价氨基葡萄糖的临床疗效及安全性。

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瑞典药品不良反应数据库收集了2001年至2006年2月怀疑与氨基葡萄糖产品有关的86份不良反应报告[25]。这些药品涉及了在瑞典上市的10种氨基葡萄糖产品。以前未知的不良反应包括:血管性水肿(2例) , 荨麻疹(1例) , 结肠炎(2例) , 胃/十二指肠溃疡(3例) , 浮肿/下肢浮肿(3例) , 头晕(4例) , 关节痛(2例) , 支气管哮喘/支气管哮喘加重(3例) , 糖尿病加重(2例) , 胆固醇升高(2例) 。澳大利亚药物不良反应顾问委员会(The Adverse D rug Reacti on Ad 2

vis ory Comm ittee, ADRAC ) 已收到51份关于氨基葡萄糖的皮

肤反应的报告[26], 包括皮疹、瘙痒、荨麻疹及血管性水肿。

中国药学杂志2007年10月第42卷第19期

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(收稿日期:2006211230)

38种常用中药注射液与8种输液配伍的稳定性分析

林晓兰, 张维, 郭景仙(首都医科大学宣武医院药剂科, 北京

100053)

中图分类号:R95　　　文献标识码:B 　　　文章编号:1001-2494(2007) 19-1516-03　　随着医药科技的发展和对传统医药的研发, 静脉用中药注射剂越来越广泛地应用于临床。而静脉用注射剂中不溶性微粒对人体的危害已引起医药界的高度重视。由于在临床治疗中, 药物要加入各自的溶媒溶解或稀释后才能静脉注射, 药液通过一次性输液器后的微粒数才是进入人体内的不溶性微粒数, 因此药物与溶媒的合理配伍, 是减少不溶性微粒数的重要环节。笔者选择常用的38种静脉用中药注射剂, 及常用的8种溶媒, 通过查阅近年来的文献报道, 汇总其在临床的使用情况, 分析在相互配伍中的应用要点, 为临床安全使用静脉注射剂提供帮助。

1　材料来源111　查阅数据库

华学术期刊光盘版、CHK D 期刊全文数据库、CHK D 博硕士学位论文全文数据库、CHK D 会议论文全文数据库及CHK D 报纸全文数据库。

112　38种静脉用中药注射剂

静脉用中药注射剂38种, 为临床使用的静脉用中药注射液。包括β2七叶皂苷钠、艾迪、川芎嗪、穿琥宁、蟾酥、刺五加、大蒜素、灯盏细辛、灯盏花素、得力生、莪术油、复方丹参、葛根素、甘利欣、瓜蒌、黄芪、华蟾素、红花、苦黄、莲必治、脉络宁、清开灵、羟基喜树碱、生脉、参麦、参附、双黄连、双鱼、疏血通、痰热清、醒脑静、杏丁、血塞通、血栓通、小檗碱、鱼腥草、茵栀黄、银杏叶等。

113　溶媒选择

查阅1994年以来各种电子期刊数据库, 包括CAJ 2C D 清主要为常用的8种输液, 包括019%氯化钠注射液(NS ) 、

作者简介:林晓兰, 女, 副主任药师　　Tel:(010) 83198684　　E 2mail:xllin83@1631com ・1516・