[摘要] 目的 设计并制备瑞格列奈二甲双胍双层片。 方法 以释放度为指标筛选优化处方。 结果 以羟丙基纤维素（HPMC）及乙基纤维素（EC）为缓释层辅料，以氯化钠（NaCl）及包衣粉为速释层辅料制备了双层片。缓释层及速释层均可获得良好的溶出行为。 结论 瑞格列奈二甲双胍双层片的制备工艺简单可行。 [关键词]瑞格列奈；二甲双胍；双层片 [中图分类号] R917 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）21-31-02 糖尿病是一种常见的内分泌系统疾病，是由于体内的胰岛素的绝对缺乏或相对不足，或是该物质本身质量及其他原因造成其不能发挥正常生理作用，而引起的以糖代谢为主的糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢混乱的一种综合病症。目前口服降糖化学药有很多种，其中瑞格列奈与盐酸二甲双胍片在临床上经常搭配使用[1-3]。2008年6月由诺和诺德公司研制的瑞格列奈二甲双胍片在FDA批准上市，商品名为PrandiMet，剂型为普通片剂，规格为1mg/0.5g、2mg/0.5g两种。PrandiMet的给药方式为每日2～3次，为进一步方便患者使用，我们计划将二甲双胍部分改为亲水凝胶骨架片以期在未来将二者联用的给药方式改为每日1次。 1 试药与仪器 瑞格列奈（亿和精细化工有限公司，纯度100.1%），二甲双胍（山东科源制药有限公司，纯度99.3%），HPMC K100M（上海昌为医药辅料技术有限公司），EC（江苏宏信化工有限公司），PVP K30（上海昌为医药辅料技术有限公司），硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司），欧巴代Y-1-7000（上海卡乐康包衣技术有限公司），无水乙醇（天津市百世化工有限公司，分析纯）。 高效湿法混合制粒机（重庆市科旭制药机械），摇摆颗粒机（江阴瑰宝集团有限公司），热风循环烘箱（上海精宏实验设备有限公司），压片机（北京国药龙立科技有限公司），高效包衣机（北京航空制造工程研究所），RCZ-8B溶出试验仪（天津天大天发科技有限公司）。 2 方法 2.1 瑞格列奈二甲双胍缓释片的制备 2.1.1 二甲双胍缓释片芯的制备 将二甲双胍、HPMCK100M、乙基纤维素按照处方量过80筛后混合均匀，将PVPK 30加入80%的乙醇溶液制成粘合剂，再将粘合剂加入混合后的辅料中制备软材，20目制粒，60～80℃通风干燥，20目整粒，混合处方量硬脂酸镁后，检测颗粒含量，用胶囊型冲模压片备用。 2.1.2 隔离层包衣 将欧巴代边搅拌边缓缓加入到80%的乙醇（w/w）中，持续搅拌后，过100目筛，备用；将二甲双胍缓释片芯进行包衣，增重为3%～5%。 2.1.3 瑞格列奈速释层包衣 将处方量的氯化钠加入适量的80%的乙醇（w/w）溶液，边搅拌边缓缓加入处方量的欧巴代和瑞格列奈，高速剪切搅拌约1h后，备用；取已包隔离层的缓释片芯进行包衣，中控含量，直至含量到达90%～110%范围内。 2.2 处方筛选及优化 2.2.1 二甲双胍缓释片芯处方筛选及优化 在初步处方中，盐酸二甲双胍、PVP K30以及硬脂酸镁的用量是相对固定的，HPMC K100M、乙基纤维素作为缓释材料其用量及比例的对释放度有重要影响，同时参考Glucophage XR的片重，将片重固定为850mg，以平行实验对两者的比例作进一步的优化。 由表可知处方4释放度结果与Glucophage XR非常接近，同时其颗粒的各项指标也符合生产要求，因此二甲双胍缓释片芯的最终处方为处方4。 2.2.2 瑞格列奈速释层处方筛选及优化 在以欧巴代为包衣材料的基础上，引入适量的致孔剂以调节瑞格列奈的溶出速度。考虑到需要维持适当溶液粘度以维持药物的均匀混悬，因此固定欧巴代与主药的比例为1∶1，重点以溶出度为指标筛选致孔剂NaCl的最佳用量。 由表可知致孔剂氯化钠用量增加可以提高速释层溶出度，但达到一定量后溶出效果基本相同，因此瑞格列奈包衣层的最终处方为处方6。 2.3 体外释放行为评价 2.3.1 产品中二甲双胍体外释放行为评价 分别选择0.1mol/L盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和水各1000mL为缓释介质，采用桨板法，转速为50转/min，对样品进行释放度曲线的测定，结果见图1。 实验结果表明在多pH释放体系当中，二甲双胍缓释层的释放行为是一致的，进一步证明所采用的聚合物缓释材料具有非pH依赖性[4]，同时也说明本品的体内体外相关性良好。 2.3.2 瑞格列奈层体外溶出行为评价 选择0.1mol/L盐酸溶液1000mL作为溶出度介质，采用桨板法，转速为50转/min，对样品进行溶出度曲线的测定。结果见图2。实验结果表明在盐酸中瑞格列奈溶出迅速，二甲双胍缓释层对瑞格列奈溶出无影响。 3 讨论 HPMC作为缓释材料时，在湿法制粒工艺过程中存在与粘合剂接触后粘性大的问题，经常影响制粒结果。在实际操作中我们采用以一定比例乙醇溶液作为润湿剂可以大大降低制粒过程中的粘结成块的现象，但单独采用乙醇溶液时制粒后颗粒很松散，流动性差，因此我们又引入了粘合剂PVP K30，两者结合后很好的解决了这一工艺问题。 药物从HPMC材料的亲水凝胶骨架中释放行为与药物的性质及HPMC在骨架中含量、理化性质、工艺过程等有关[5-8]。对于水溶性药物，药物溶出以从骨架凝胶层扩散为主；对于水难溶性药物，则是以骨架的逐渐水化溶蚀为主。本实验中二甲双胍为易溶性药物，药物溶解扩散快，因此在处方中引入乙基纤维素加以调控释药速率。 在产品的体外释放行为评价过程中，HPMC遇水即产生极大粘性，可会将外层瑞格列奈粘附从而导致瑞格列奈溶出不完全，因此本产品在设计时采用增加隔离层的办法，将两者间隔，在产品与外界液体接触时先将外层瑞格列奈溶解，再逐层渗透，因此实现了两种成分的不同释放行为。 [参考文献] [1] 顾鸣.二甲双胍与瑞格列奈（诺和龙） 联合应用体会[J].中华健康文摘，2008，5（8）：45-46. [2] 黎明丽.瑞格列奈联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效观察[J].医学临床研究，2008，25（1）：143-145. [3] 刘桂红，赵艳华.瑞格列奈和盐酸二甲双胍合用治疗2型糖尿病60例[J].中国临床保健杂志，2005，8（6）：531-532. [4] 郑育平，林志绣，陈华士.神衰果素亲水凝胶缓释骨架片的制备及释药机理的研究[J].中南药学，2004，2（2）：92. [5] Wan LSC，Heng PWS， Wong LF.Relationship between swelling and drug release in a hydrophilic matrix[J].Drug Dev Ind Pharm，1993，19（10）：1201-1210. [6] Bettini R，Colombo P，Massimo G，et al.Swelling and drug release in hydro gel matrices： polymer viscosity and matrix porosity effects[J].Eur J P harm Sci，1994，2（3）：213-219. [7] Colombo P，Bettini R，Massimo G，et al.Drug diffusion front movement is important in drug release control from swellable matrix tablets[J].J Pharm Sci，1995，84（8）：991-997. [8] 董志超，蒋雪涛.羟丙基甲基纤维素在凝胶骨架中的含量与水溶性药物释放机制的关系[J].药学学报，1996，31（1）：43-47. （收稿日期：2013-08-27）
[摘要] 目的 设计并制备瑞格列奈二甲双胍双层片。 方法 以释放度为指标筛选优化处方。 结果 以羟丙基纤维素（HPMC）及乙基纤维素（EC）为缓释层辅料，以氯化钠（NaCl）及包衣粉为速释层辅料制备了双层片。缓释层及速释层均可获得良好的溶出行为。 结论 瑞格列奈二甲双胍双层片的制备工艺简单可行。 [关键词]瑞格列奈；二甲双胍；双层片 [中图分类号] R917 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）21-31-02 糖尿病是一种常见的内分泌系统疾病，是由于体内的胰岛素的绝对缺乏或相对不足，或是该物质本身质量及其他原因造成其不能发挥正常生理作用，而引起的以糖代谢为主的糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢混乱的一种综合病症。目前口服降糖化学药有很多种，其中瑞格列奈与盐酸二甲双胍片在临床上经常搭配使用[1-3]。2008年6月由诺和诺德公司研制的瑞格列奈二甲双胍片在FDA批准上市，商品名为PrandiMet，剂型为普通片剂，规格为1mg/0.5g、2mg/0.5g两种。PrandiMet的给药方式为每日2～3次，为进一步方便患者使用，我们计划将二甲双胍部分改为亲水凝胶骨架片以期在未来将二者联用的给药方式改为每日1次。 1 试药与仪器 瑞格列奈（亿和精细化工有限公司，纯度100.1%），二甲双胍（山东科源制药有限公司，纯度99.3%），HPMC K100M（上海昌为医药辅料技术有限公司），EC（江苏宏信化工有限公司），PVP K30（上海昌为医药辅料技术有限公司），硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司），欧巴代Y-1-7000（上海卡乐康包衣技术有限公司），无水乙醇（天津市百世化工有限公司，分析纯）。 高效湿法混合制粒机（重庆市科旭制药机械），摇摆颗粒机（江阴瑰宝集团有限公司），热风循环烘箱（上海精宏实验设备有限公司），压片机（北京国药龙立科技有限公司），高效包衣机（北京航空制造工程研究所），RCZ-8B溶出试验仪（天津天大天发科技有限公司）。 2 方法 2.1 瑞格列奈二甲双胍缓释片的制备 2.1.1 二甲双胍缓释片芯的制备 将二甲双胍、HPMCK100M、乙基纤维素按照处方量过80筛后混合均匀，将PVPK 30加入80%的乙醇溶液制成粘合剂，再将粘合剂加入混合后的辅料中制备软材，20目制粒，60～80℃通风干燥，20目整粒，混合处方量硬脂酸镁后，检测颗粒含量，用胶囊型冲模压片备用。 2.1.2 隔离层包衣 将欧巴代边搅拌边缓缓加入到80%的乙醇（w/w）中，持续搅拌后，过100目筛，备用；将二甲双胍缓释片芯进行包衣，增重为3%～5%。 2.1.3 瑞格列奈速释层包衣 将处方量的氯化钠加入适量的80%的乙醇（w/w）溶液，边搅拌边缓缓加入处方量的欧巴代和瑞格列奈，高速剪切搅拌约1h后，备用；取已包隔离层的缓释片芯进行包衣，中控含量，直至含量到达90%～110%范围内。 2.2 处方筛选及优化 2.2.1 二甲双胍缓释片芯处方筛选及优化 在初步处方中，盐酸二甲双胍、PVP K30以及硬脂酸镁的用量是相对固定的，HPMC K100M、乙基纤维素作为缓释材料其用量及比例的对释放度有重要影响，同时参考Glucophage XR的片重，将片重固定为850mg，以平行实验对两者的比例作进一步的优化。 由表可知处方4释放度结果与Glucophage XR非常接近，同时其颗粒的各项指标也符合生产要求，因此二甲双胍缓释片芯的最终处方为处方4。 2.2.2 瑞格列奈速释层处方筛选及优化 在以欧巴代为包衣材料的基础上，引入适量的致孔剂以调节瑞格列奈的溶出速度。考虑到需要维持适当溶液粘度以维持药物的均匀混悬，因此固定欧巴代与主药的比例为1∶1，重点以溶出度为指标筛选致孔剂NaCl的最佳用量。 由表可知致孔剂氯化钠用量增加可以提高速释层溶出度，但达到一定量后溶出效果基本相同，因此瑞格列奈包衣层的最终处方为处方6。 2.3 体外释放行为评价 2.3.1 产品中二甲双胍体外释放行为评价 分别选择0.1mol/L盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和水各1000mL为缓释介质，采用桨板法，转速为50转/min，对样品进行释放度曲线的测定，结果见图1。 实验结果表明在多pH释放体系当中，二甲双胍缓释层的释放行为是一致的，进一步证明所采用的聚合物缓释材料具有非pH依赖性[4]，同时也说明本品的体内体外相关性良好。 2.3.2 瑞格列奈层体外溶出行为评价 选择0.1mol/L盐酸溶液1000mL作为溶出度介质，采用桨板法，转速为50转/min，对样品进行溶出度曲线的测定。结果见图2。实验结果表明在盐酸中瑞格列奈溶出迅速，二甲双胍缓释层对瑞格列奈溶出无影响。 3 讨论 HPMC作为缓释材料时，在湿法制粒工艺过程中存在与粘合剂接触后粘性大的问题，经常影响制粒结果。在实际操作中我们采用以一定比例乙醇溶液作为润湿剂可以大大降低制粒过程中的粘结成块的现象，但单独采用乙醇溶液时制粒后颗粒很松散，流动性差，因此我们又引入了粘合剂PVP K30，两者结合后很好的解决了这一工艺问题。 药物从HPMC材料的亲水凝胶骨架中释放行为与药物的性质及HPMC在骨架中含量、理化性质、工艺过程等有关[5-8]。对于水溶性药物，药物溶出以从骨架凝胶层扩散为主；对于水难溶性药物，则是以骨架的逐渐水化溶蚀为主。本实验中二甲双胍为易溶性药物，药物溶解扩散快，因此在处方中引入乙基纤维素加以调控释药速率。 在产品的体外释放行为评价过程中，HPMC遇水即产生极大粘性，可会将外层瑞格列奈粘附从而导致瑞格列奈溶出不完全，因此本产品在设计时采用增加隔离层的办法，将两者间隔，在产品与外界液体接触时先将外层瑞格列奈溶解，再逐层渗透，因此实现了两种成分的不同释放行为。 [参考文献] [1] 顾鸣.二甲双胍与瑞格列奈（诺和龙） 联合应用体会[J].中华健康文摘，2008，5（8）：45-46. [2] 黎明丽.瑞格列奈联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效观察[J].医学临床研究，2008，25（1）：143-145. [3] 刘桂红，赵艳华.瑞格列奈和盐酸二甲双胍合用治疗2型糖尿病60例[J].中国临床保健杂志，2005，8（6）：531-532. [4] 郑育平，林志绣，陈华士.神衰果素亲水凝胶缓释骨架片的制备及释药机理的研究[J].中南药学，2004，2（2）：92. [5] Wan LSC，Heng PWS， Wong LF.Relationship between swelling and drug release in a hydrophilic matrix[J].Drug Dev Ind Pharm，1993，19（10）：1201-1210. [6] Bettini R，Colombo P，Massimo G，et al.Swelling and drug release in hydro gel matrices： polymer viscosity and matrix porosity effects[J].Eur J P harm Sci，1994，2（3）：213-219. [7] Colombo P，Bettini R，Massimo G，et al.Drug diffusion front movement is important in drug release control from swellable matrix tablets[J].J Pharm Sci，1995，84（8）：991-997. [8] 董志超，蒋雪涛.羟丙基甲基纤维素在凝胶骨架中的含量与水溶性药物释放机制的关系[J].药学学报，1996，31（1）：43-47. （收稿日期：2013-08-27）