·6608·
中华临床医师杂志(电子版)2013年7月第7卷第14期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),July 15,2013,Vol.7,No.14
·综述·
microRNAs与心血管疾病的研究进展
彭晓 王志伟 苟德明
miRNAs是一类长约19～23个核苷酸、单链、非编码蛋白的小分子RNA，起到对基因表达的负调控作用。研究发现，miRNAs能够特异性地结合靶基因mRNA的3′-非翻译区（un-translated region，UTR），抑制靶基因mRNA的翻译或促进其降解，从而起到在转录后水平的调节作用[1]。1993年，Lee等[2]研究者在秀丽新小杆线虫（Caenorhabditis elegan）中发现了调控胚胎后期发育的基因lin-4，这是第一个报道的miRNA，迄今为止已在多个物种包括动物、植物和病毒中，已经发现并鉴别出上万个miRNA，其中包括约2000条人类miRNA，生物信息学预测miRNA有可能调控着约1/3的人类基因[3-4]。miRNA靶基因的相关预测和研究尚在起步阶段，目前只有小部分miRNA的靶基因及功能得到了初步阐述。这些研究揭示了miRNA具有基因表达调节器作用，在胚胎发育、细胞分化、癌症发生等多个生物学过程中起到重要作用[5-6]，尤其在心血管系统发育及其疾病中起着重要的调节作用[7]。因此，对miRNA功能的深入探讨已成为当今心血管疾病研究领域的热点。本文就miRNAs在心脏发育及心脏疾病病理过程中的调控机制，目前的miRNAs的研究策略以及miRNA作为心脏疾病诊断标记物和药物治疗靶点的可能性作一综述（图1）。
一、与心脏相关的miRNAs分布
miRNAs的表达和分布具有组织或细胞特异性。Yang 等[8]
发现 Dicer 酶和卵黄素不足会严重阻碍小鼠胚胎血管的正常发育，提示miRNAs在哺乳动物心血管形成过程中发挥重要作用。心血管系统的miRNAs资源特别丰富[6, 9-10]，目前已经报道的心肌中大量存在的miRNA包括miR-1、let-7、miR-133、miR-126-3p、miR-30c和miR-26a[11]。还有一些miRNA在动脉血管平滑肌中大量分布，包括miR-143、miR-145、let-7、miR-125b、miR-125和miR-23等。miRNAs的特异性表达主要受转录因子调控，比如心肌中的miR-1和miR-133表达由血清生长因子（SRF）调控，而骨骼肌中miR-1和miR-133的特异性表达则由肌细胞增强因子2（MEF2）调控[12]。
二、miRNAs与心血管疾病的相关研究
某些心血管疾病和心力衰竭相关基因的表达与胎儿心脏基因程序的再表达相关，这即可能是疾病发生的原因也可能是一种对疾病的适应，这些基因中就包括与心血管特异性的miRNAs[13]。许多心血管特异性miRNA的表达量在心血管疾病 发生发展过程中有改变，提示这些miRNAs参与心血管疾病的发生发展，其功能是作为致病压力相关信号通路的调控因子[14]。
DOI: 10. 3877/cma. j. issn. 1674-0785. 2013. 14. 093
基金项目：国家自然科学基金（81170047）；国家重点基础研究计划（973）（2012CB124701）；中国博士后科学基金面上资助（2013M531873）；深圳市海外高层次人才创新创业专项资金（YFZZ20111009）；深圳市基础研究计划（JC[1**********]5A）；深圳市鹏城学者特聘教授资助项目（000233）
作者单位：518060 广东省，深圳大学生命科学学院（彭晓、苟德明）；孙逸仙心血管医院心外科（王志伟）
通讯作者：苟德明，Email: [email protected]
大量的研究表明这些miRNAs与多种心脏疾病密切相关，包括
超负荷导致的心肌肥厚、心力衰竭、心肌纤维化、心律失常、局部缺血造成的血管损伤和血管生成等多个方面[6-7]。
1. 主要研究方法：目前，研究者们通常采用miRNA芯片、荧光定量PCR、深度测序等技术进行miRNA表达谱分析，得到哪些miRNA在心血管疾病中差异性表达；利用功能获得（gain of function）和功能缺失（loss of function）等方法探讨这些miRNA在细胞水平和动物水平上的生物学作用；同时以生物信息学分析与靶基因的实验验证相结合的方法，来研究这些miRNA在心血管细胞中实现其功能的分子机制和信号途径[15-16]。
2. microRNA与心肌重构：心肌重构是指心肌负荷升高导致的心脏组织形态与结构上的适应性变化。多种形式的心脏压力，包括心脏损伤、高血压引起的血流动力学改变以及心肌梗塞等各种缺血性心肌病，都会引起心肌肥厚和心肌纤维化等病理性心脏重塑，损害泵功能，最终导致心力衰竭、心律失常和死亡。目前，已有大量报道显示miRNAs在心肌重构中具有重要作用[17]。
（1）miRNA与心肌肥厚：心肌肥厚主要指在长期压力负荷过重的情况下，心肌细胞数量不变，体积增大，收缩力加强，使心脏左心室舒张期充盈受限、室壁顺应性下降。多个miRNA表达谱结果显示：miR-1、miR-133、miR-208a、miR-195、miR-2l和miR-181b等多个miRNAs在心肌肥厚中发挥重要作用[18-19]。Olson 实验组的van Rooij等[18]研究者利用miRNA芯片，对两组小鼠心肌肥厚模型（主动脉弓结扎组和心肌过表达钙调神经磷酸酶组）中的miRNA表达谱进行比较，发现在这两种模型中，有21种上调和7种下调的miRNAs相同。其中miR-21及miR-214的上调最为明显，而miR-133a和miR-181b的下调最显著。
miR-1和miR-133都是肌肉特异性表达的miRNA。Sayed等发现过表达miR-1可通过抑制 RasGAP、Cdk6、Rheb、 Fibronectin等靶基因的表达而抑制血清和内皮素Ⅰ诱导的心肌细胞肥大[19]。在人类心肌肥厚患者以及小鼠3种心肌肥厚模型中，miR-133表达水平显著降低。体外细胞实验表明过表达miR-133降低了心肌细胞的肥大反应；而在小鼠模型中，缺失miR-133或者抑制其表达均可诱导心肌肥厚的发生。这些功能主要是通过miR-133下游的RhoA、cdc42、Nelf-A/WHSC2等靶分子实现的[20]。
（2）miRNA与心肌纤维化：心肌纤维化，即心肌间质中细胞外基质的沉积，纤维组织增加从而导致心肌顺应性下降，这是心肌重构的一个重要过程。Olson的研究组[21]发现α-MHC基因内含子编码的miR-208是参与心肌纤维化的一个重要的分子。miR-208基因敲除小鼠在慢性压力条件下能够避免发生病理性心脏重塑，说明miR-208是心脏压力应答的必需因子。miR-208a的这一功能主要是通过甲状腺激素受体相关蛋白1Thrap1）实现的，Thrap1蛋白可调控压力诱导的心脏基因表达。
（
中华临床医师杂志(电子版)2013年7月第7卷第14期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),July 15,2013,Vol.7,No.14
·6609·
除miR-208外，已有其他miRNAs报道参与心肌纤维化过程。例如在心肌细胞和心脏成纤维细胞中，miR-133和miR-30可通过靶向结缔组织生长因子（CTGF）表达而抑制心肌纤维化过程[22]。抑制miR-21表达能够上调靶基因Spry1的表达，进而抑制ERK-MAPK信号途径，最终减少压力诱导的小鼠心肌纤维化，达到改善心脏功能的作用[23]。
3. miRNAs与心肌损伤和心肌凋亡：血栓或者冠状动脉供血异常会导致心肌的缺血性损伤，缺血数小时后诱发心肌梗死，约30 min后心肌细胞即发生不可逆损伤。研究发现心肌缺血处理以及心肌梗死后，miR-1、miR-21、miR-24、miR-29、miR-92a、miR-133、miR-199a、miR-320等多个miRNA的表达发生改变[24]。其中miR-1、miR-21、miR-24等miRNA表达上调，缺血心肌区导入这些miRNAs能够减轻缺血再灌注损伤的影响，这种保护作用是通过调控内皮一氧化氮合成酶（eNOS）、热休克蛋白70（Hsp70）、热休克蛋白转录因子-1（HSF-1）等靶基因表达实现的[25]；而miR-320的表达下调，心脏过表达miR-320的小鼠与野生型小鼠相比，细胞的凋亡范围和梗死面积都增大；拮抗miR-320表达可以缩小梗死面积。
缺氧也能够造成急慢性缺血，诱导机体发生一系列缺氧反应来降低组织缺氧程度并清除不可逆性损伤的细胞，包括血管新生，也包括细胞的凋亡和坏死。在缺氧时，miR-210在所有组织和细胞中都发生上调[26]。在心脏肥大和心力衰竭的小鼠心脏中，miR-210的表达水平上调[27]。miR-210可能通过降低线粒体活性氧簇（ROS）的产生，起到对缺氧条件诱导的心肌凋亡的抑制作用。
4. miRNAs与心律失常：心律失常是指心律起源部位、心搏频率与节律或者冲动传导等异常情况，主要是由细胞膜离子通道的异常引起。近期实验表明，miRNAs主要通过靶向离子通道蛋白而参与调控心律失常的发生。在血管中通过抑制或增强miR-1的表达发现，过表达miR-1可使钙离子通道的磷酸化水平失调，导致心律失常，反之用反义寡核苷酸拮抗miR-1则能改善心律失常[28]；GJA1和 KCNJ2等离子通道的基因则是miR-1的重要靶点[29]。类似的研究表明过表达miR-133能够通过抑制ERG表达，缓解QT间期延长综合征与心律不齐[30]。在肥大心肌细胞中过表达miR-1/miR-133，可抑制HCN2、HCN4等离子通道蛋白表达水平[31]，因此上调miR-1/miR-133表达有望作为窦性心动过速的控制剂，而下调miR-1/miR-133表达有
望作为窦性心动过缓的刺激剂，表明miRNAs研究对于开发缓解心率失调药物具有重要意义。
5. miRNAs与血管生成：在分化的组织中，血管细胞保持静止；但在组织缺氧、损伤或肿瘤生长状态下，血管内皮细胞或血管平滑肌细胞可被多种促血管生长因子如血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等激活，发生增殖、迁移、分化，形成新生毛细血管，可能导致炎症反应、局部缺血、组织感染等病变[32]。最新研究发现，miRNAs在血管形成、血管病变等过程起到重要的调控作用。多个研究表明，促血管新生的miRNA包括miR-17-92家族、miR-126、miR-210、miR-296、miR-378等。过表达miR-17-92可以促进肿瘤组织的血管新生[33]。如上文所示，miR-210是缺氧诱导的一个关键的标记物，它起到促进血管新生和维持组织存活的双重作用[27, 34]。与上述miRNA相反，miR-221和miR-222过表达可以靶向干细胞因子（SCF），降低其血管新生作用，达到抑制血管形成的功能[35]。
三、临床应用前景及展望
作为新的特异性调控基因表达的小分子，研究miRNAs的功能不仅有助于阐明心血管疾病的病理过程以及相关的调控机制，而且在心血管疾病的临床诊断和治疗上也具有重要的应用价值。
从诊断角度，在不同心血管疾病中，miRNAs具有特异性表达模式，基于这一特性，miRNA可作为心血管疾病的新的生物标记或诊断指标。特别是近几年来，已有研究者试图通过检测血浆中循环miRNA来诊断心力衰竭和心肌梗死，该方法具有方便快捷、灵敏度高、特异性好、无创伤性等优点。如miRNA-19a可作为诊断先心心病相关肺动脉高压的标记物[36]。血浆miR-1、miR-133、miR-208、miR-499也可作为诊断急性心肌梗死的特异性标记物[37]。
从治疗角度，由于单个miRNA具有多个靶点，而多个miRNA又可协同调控某一共同的靶基因，因此可以以疾病的特定途径为目标，寻找更为有效的miRNA组合。作为小分子，人工合成的miRNAs类似物或者抑制剂具有易于导入的优点，
·6610·
中华临床医师杂志(电子版)2013年7月第7卷第14期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),July 15,2013,Vol.7,No.14
[20] Care A, Catalucci D, Felicetti F, et al. MicroRNA-133 controls cardiac
hypertrophy. Nat Med, 2007, 13:613-618.
[21] van Rooij E, Sutherland LB, Qi X, et al. Control of stress-dependent
cardiac growth and gene expression by a microRNA. Science, 2007, 316:575-579.
[22] Duisters RF, Tijsen AJ, Schroen B, et al. miR-133 and miR-30 regulate
connective tissue growth factor: implications for a role of microRNAs in myocardial matrix remodeling. Circ Res, 2009, 104:170-178, 176p following 178.
[23] Thum T, Gross C, Fiedler J, et al. MicroRNA-21 contributes to myocardial
disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts. Nature, 2008, 456:980-984.
[24] Ye Y, Perez-Polo JR, Qian J, et al. The role of microRNA in modulating
myocardial ischemia-reperfusion injury. Physiol Genomics, 2011, 43:534-542.
[25] Yin C, Salloum FN, Kukreja RC. A novel role of microRNA in late
preconditioning: upregulation of endothelial nitric oxide synthase and heat shock protein 70. Circ Res, 2009, 104:572-575.
[26] Gou D, Ramchandran R, Peng X, et al. miR-210 has an antiapoptotic
effect in pulmonary artery smooth muscle cells during hypoxia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2012, 303:L682-691.
[27] Mutharasan RK, Nagpal V, Ichikawa Y, et al. microRNA-210 is
upregulated in hypoxic cardiomyocytes through Akt- and p53-dependent pathways and exerts cytoprotective effects. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2011, 301:H1519-1530.
[28] Terentyev D, Belevych AE, Terentyeva R, et al. miR-1 overexpression
enhances Ca(2+) release and promotes cardiac arrhythmogenesis by targeting PP2A regulatory subunit B56alpha and causing CaMKII-dependent hyperphosphorylation of RyR2. Circ Res, 2009, 104:514-521.
[29] Yang B, Lin H, Xiao J, et al. The muscle-specific microRNA miR-1
regulates cardiac arrhythmogenic potential by targeting GJA1 and KCNJ2. Nat Med, 2007, 13:486-491.
[30] Xiao J, Luo X, Lin H, et al. MicroRNA miR-133 represses HERG K+
channel expression contributing to QT prolongation in diabetic hearts. J Biol Chem, 2007, 282:12363-12367.
[31] Luo X, Lin H, Pan Z, et al. Down-regulation of miR-1/miR-133
contributes to re-expression of pacemaker channel genes HCN2 and HCN4 in hypertrophic heart. J Biol Chem, 2008, 283:20045-20052. [32] Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature, 2005,
438:932-936.
[33] Kuhnert F, Kuo CJ. miR-17-92 angiogenesis micromanagement. Blood,
2010, 115:4631-4633.
[34] Chan YC, Banerjee J, Choi SY, et al. miR-210: the master hypoxamir.
Microcirculation, 2012, 19:215-223.
[35] Poliseno L, Tuccoli A, Mariani L, et al. MicroRNAs modulate the
angiogenic properties of HUVECs. Blood, 2006, 108:3068-3071.
[36] 陈伟丹, 花中东, 杨克明, 等. microRNA在先天性心脏病继发性肺动
脉高压肺组织内变化的实验研究. 中国细胞生物学学报, 2010, 32:601-605.
[37] Fichtlscherer S, Zeiher AM, Dimmeler S. Circulating microRNAs:
biomarkers or mediators of cardiovascular diseases? Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011, 31:2383-2390.
（收稿日期：2013-04-24）
有利于实现高效的药物剂量。但是，由于单一miRNA可能调控上百个靶基因，可能会引起“脱靶”效应，因此在现阶段，提高其治疗上的安全性，降低风险非常重要。
综上所述，miRNA在心血管疾病的发生及发展过程中发挥着重要的调控作用，有望成为一类重要的诊断和预后标志物。同时对这些miRNAs调控功能和作用机制的研究，对于阐明心血管疾病发病机制提供了新的思路，特别是为开发miRNAs作为治疗相关心脏疾病的一类新药物提出重要的指导意义。
参 考 文 献
[1] Czech B, Hannon GJ. Small RNA sorting: matchmaking for Argonautes.
Nat Rev Genet, 2011, 12:19-31.
[2] Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene
lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell, 1993, 75:843-854.
[3] Friedman RC, Farh KK, Burge CB, et al. Most mammalian mRNAs are
conserved targets of microRNAs. Genome Res, 2009, 19:92-105.
[4] Eulalio A, Huntzinger E, Izaurralde E. Getting to the root of miRNA-mediated
gene silencing. Cell, 2008, 132:9-14.
[5] Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet, 2011,
12:861-874.
[6] Latronico MV, Condorelli G. MicroRNAs and cardiac pathology. Nat Rev
Cardiol, 2009, 6:419-429.
[7] Thum T, Mayr M. Review focus on the role of microRNA in cardiovascular
biology and disease. Cardiovasc Res, 2012, 93:543-544.
[8] Yang WJ, Yang DD, Na S, et al. Dicer is required for embryonic
angiogenesis during mouse development. J Biol Chem, 2005, 280:9330-9335. [9] Takaya T, Ono K, Kawamura T, et al. MicroRNA-1 and MicroRNA-133 in
spontaneous myocardial differentiation of mouse embryonic stem cells. Circ J, 2009, 73:1492-1497.
[10] Boettger T, Braun T. A new level of complexity: the role of microRNAs in
cardiovascular development. Circ Res, 2012, 110:1000-1013.
[11] Zhao Y, Samal E, Srivastava D. Serum response factor regulates a
muscle-specific microRNA that targets Hand2 during cardiogenesis. Nature, 2005, 436:214-220.
[12] Niu Z, Li A, Zhang SX, et al. Serum response factor micromanaging
cardiogenesis. Curr Opin Cell Biol, 2007, 19:618-627.
[13] Kuwahara K, Nishikimi T, Nakao K. Transcriptional regulation of the fetal
cardiac gene program. J Pharmacol Sci, 2012, 119:198-203.
[14] Mendell JT, Olson EN. MicroRNAs in stress signaling and human disease.
Cell, 2012, 148:1172-1187.
[15] Streichert T, Otto B, Lehmann U. MicroRNA expression profiling in
archival tissue specimens: methods and data processing. Mol Biotechnol, 2012, 50:159-169.
[16] Dai Q, Smibert P, Lai EC. Exploiting Drosophila genetics to understand
microRNA function and regulation. Curr Top Dev Biol, 2012, 99:201-235. [17] Schonrock N, Harvey RP, Mattick JS. Long Noncoding RNAs in Cardiac
Development and Pathophysiology. Circ Res, 2012, 111:1349-1362.
[18] van Rooij E, Sutherland LB, Liu N, et al. A signature pattern of
stress-responsive microRNAs that can evoke cardiac hypertrophy and heart failure. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103:18255-18260.
[19] Sayed D, Hong C, Chen IY, et al. MicroRNAs play an essential role in the
development of cardiac hypertrophy. Circ Res, 2007, 100:416-424.
（本文编辑：张岚）
彭晓，王志伟，苟德明. microRNAs与心血管疾病的研究进展［J/CD］. 中华临床医师杂志：电子版，2013，7（14）：6608-6610.
microRNAs与心血管疾病的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
彭晓， 王志伟， 苟德明
彭晓,苟德明(深圳大学生命科学学院, 广东省,518060)， 王志伟(孙逸仙心血管医院心外科)中华临床医师杂志（电子版）
Chinese Journal of Clinicians (Electronic Edition)2013(14)
参考文献(37条)
1.Czech B;Hannon GJ Small RNA sorting:matchmaking for Argonautes 2011
2.Lee RC;Feinbaum RL;Ambros V;The C elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarityto lin-14 1993
3.Friedman RC;Farh KK;Burge CB Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs[外文期刊] 2009(1)4.Eulalio A;Huntzinger E;Izaurralde E Get ing to the root of miRNA-mediated gene silencing 20085.Esteller M Non-coding RNAs in human disease 2011
6.Latronico MV;Condorelli G MicroRNAs and cardiac pathology 2009
7.Thum T;Mayr M Review focus on the role of microRNA in cardiovascular biology and disease 20128.Yang WJ;Yang DD;Na S Dicer is required for embryonic angiogenesis during mouse development 2005
9.Takaya T;Ono K;Kawamura T MicroRNA-1 and MicroRNA-133 in spontaneous myocardial differentiation of mouse embryonicstem cells 2009
10.Boettger T;Braun T A new level of complexity:the role of microRNAs in cardiovascular development 2012
11.Zhao Y;Samal E;Srivastava D Serum response factor regulates a muscle-specific microRNA that targets Hand2 duringcardiogenesis[外文期刊] 2005(7048)
12.Niu Z;Li A;Zhang SX Serum response factor micromanaging cardiogenesis 2007
13.Kuwahara K;Nishikimi T;Nakao K Transcriptional regulation of the fetal cardiac gene program 201214.Mendell JT;Olson EN MicroRNAs in stress signaling and human disease 2012
15.Streichert T;Otto B;Lehmann U MicroRNA expression profiling in archival tissue specimens:methods and data processing 2012
16.Dai Q;Smibert P;Lai EC Exploiting Drosophila genetics to understand microRNA function and regulation 201217.Schonrock N;Harvey RP;Mattick JS Long Noncoding RNAs in Cardiac Development and Pathophysiology 201218.van Rooij E;Sutherland LB;Liu N A signature pattern of stress-responsive microRNAs that can evoke cardiachypertrophy and heart failure[外文期刊] 2006(48)
19.Sayed D;Hong C;Chen IY MicroRNAs play an essential role in the development of cardiac hypertrophy 200720.Care A;Catalucci D;Felicetti F MicroRNA-133 controls cardiac hypertrophy[外文期刊] 2007(5)
21.van Rooij E;Sutherland LB;Qi X Control of stress-dependent cardiac growth and gene expression by a microRNA[外文期刊] 2007(5824)
22.Duisters RF;Tijsen AJ;Schroen B miR-133 and miR-30 regulate connective tissue growth factor:implications for a roleof microRNAs in myocardial matrix remodeling 2009
23.Thum T;Gross C;Fiedler J MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling infibroblasts[外文期刊] 2008(7724)
24.Ye Y;Perez-Polo JR;Qian J The role of microRNA in modulating myocardial ischemia-reperfusion injury 201125.Yin C;Salloum FN;Kukreja RC A novel role of microRNA in late preconditioning:upregulation of endothelial nitricoxide synthase and heat shock protein 70[外文期刊] 2009(5)
26.Gou D;Ramchandran R;Peng X miR-210 has an antiapoptotic effect in pulmonary artery smooth muscle cells duringhypoxia 2012
27.Mutharasan RK;Nagpal V;Ichikawa Y microRNA-210 is upregulated in hypoxic cardiomyocytes through Akt-and p53-dependent pathways and exerts cytoprotective effects 2011
28.Terentyev D;Belevych AE;Terentyeva R miR-1 overexpression enhances Ca(2+)release and promotes cardiac
arrhythmogenesis by targeting PP2A regulatory subunit B56alpha and causing CaMKII-dependent hyperphosphorylation ofRyR2 2009
29.Yang B;Lin H;Xiao J The muscle-specific microRNA miR-1 regulates cardiac arrhythmogenic potential by targeting GJA1and KCNJ2 2007
30.Xiao J;Luo X;Lin H MicroRNA miR-133 represses HERG K+channel expression contributing to QT prolongation in diabetichearts 2007
31.Luo X;Lin H;Pan Z Down-regulation of miR-1/miR-133 contributes to re-expression of pacemaker channel genes HCN2 andHCN4 in hypertrophic heart 2008
32.Carmeliet P Angiogenesis in life,disease and medicine[外文期刊] 200533.Kuhnert F;Kuo CJ miR-17-92 angiogenesis micromanagement 201034.Chan YC;Banerjee J;Choi SY miR-210:the master hypoxamir 2012
35.Poliseno L;Tuccoli A;Mariani L MicroRNAs modulate the angiogenic properties of HUVECs[外文期刊] 2006
36.陈伟丹;花中东;杨克明 microRNA 在先天性心脏病继发性肺动脉高压肺组织内变化的实验研究[期刊论文]-中国细胞生物学学报 201037.Fichtlscherer S;Zeiher AM;Dimmeler S Circulating microRNAs:biomarkers or mediators of cardiovascular diseases 2011
引用本文格式：彭晓.王志伟.苟德明 microRNAs与心血管疾病的研究进展[期刊论文]-中华临床医师杂志（电子版） 2013(14)
·6608·
中华临床医师杂志(电子版)2013年7月第7卷第14期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),July 15,2013,Vol.7,No.14
·综述·
microRNAs与心血管疾病的研究进展
彭晓 王志伟 苟德明
miRNAs是一类长约19～23个核苷酸、单链、非编码蛋白的小分子RNA，起到对基因表达的负调控作用。研究发现，miRNAs能够特异性地结合靶基因mRNA的3′-非翻译区（un-translated region，UTR），抑制靶基因mRNA的翻译或促进其降解，从而起到在转录后水平的调节作用[1]。1993年，Lee等[2]研究者在秀丽新小杆线虫（Caenorhabditis elegan）中发现了调控胚胎后期发育的基因lin-4，这是第一个报道的miRNA，迄今为止已在多个物种包括动物、植物和病毒中，已经发现并鉴别出上万个miRNA，其中包括约2000条人类miRNA，生物信息学预测miRNA有可能调控着约1/3的人类基因[3-4]。miRNA靶基因的相关预测和研究尚在起步阶段，目前只有小部分miRNA的靶基因及功能得到了初步阐述。这些研究揭示了miRNA具有基因表达调节器作用，在胚胎发育、细胞分化、癌症发生等多个生物学过程中起到重要作用[5-6]，尤其在心血管系统发育及其疾病中起着重要的调节作用[7]。因此，对miRNA功能的深入探讨已成为当今心血管疾病研究领域的热点。本文就miRNAs在心脏发育及心脏疾病病理过程中的调控机制，目前的miRNAs的研究策略以及miRNA作为心脏疾病诊断标记物和药物治疗靶点的可能性作一综述（图1）。
一、与心脏相关的miRNAs分布
miRNAs的表达和分布具有组织或细胞特异性。Yang 等[8]
发现 Dicer 酶和卵黄素不足会严重阻碍小鼠胚胎血管的正常发育，提示miRNAs在哺乳动物心血管形成过程中发挥重要作用。心血管系统的miRNAs资源特别丰富[6, 9-10]，目前已经报道的心肌中大量存在的miRNA包括miR-1、let-7、miR-133、miR-126-3p、miR-30c和miR-26a[11]。还有一些miRNA在动脉血管平滑肌中大量分布，包括miR-143、miR-145、let-7、miR-125b、miR-125和miR-23等。miRNAs的特异性表达主要受转录因子调控，比如心肌中的miR-1和miR-133表达由血清生长因子（SRF）调控，而骨骼肌中miR-1和miR-133的特异性表达则由肌细胞增强因子2（MEF2）调控[12]。
二、miRNAs与心血管疾病的相关研究
某些心血管疾病和心力衰竭相关基因的表达与胎儿心脏基因程序的再表达相关，这即可能是疾病发生的原因也可能是一种对疾病的适应，这些基因中就包括与心血管特异性的miRNAs[13]。许多心血管特异性miRNA的表达量在心血管疾病 发生发展过程中有改变，提示这些miRNAs参与心血管疾病的发生发展，其功能是作为致病压力相关信号通路的调控因子[14]。
DOI: 10. 3877/cma. j. issn. 1674-0785. 2013. 14. 093
基金项目：国家自然科学基金（81170047）；国家重点基础研究计划（973）（2012CB124701）；中国博士后科学基金面上资助（2013M531873）；深圳市海外高层次人才创新创业专项资金（YFZZ20111009）；深圳市基础研究计划（JC[1**********]5A）；深圳市鹏城学者特聘教授资助项目（000233）
作者单位：518060 广东省，深圳大学生命科学学院（彭晓、苟德明）；孙逸仙心血管医院心外科（王志伟）
通讯作者：苟德明，Email: [email protected]
大量的研究表明这些miRNAs与多种心脏疾病密切相关，包括
超负荷导致的心肌肥厚、心力衰竭、心肌纤维化、心律失常、局部缺血造成的血管损伤和血管生成等多个方面[6-7]。
1. 主要研究方法：目前，研究者们通常采用miRNA芯片、荧光定量PCR、深度测序等技术进行miRNA表达谱分析，得到哪些miRNA在心血管疾病中差异性表达；利用功能获得（gain of function）和功能缺失（loss of function）等方法探讨这些miRNA在细胞水平和动物水平上的生物学作用；同时以生物信息学分析与靶基因的实验验证相结合的方法，来研究这些miRNA在心血管细胞中实现其功能的分子机制和信号途径[15-16]。
2. microRNA与心肌重构：心肌重构是指心肌负荷升高导致的心脏组织形态与结构上的适应性变化。多种形式的心脏压力，包括心脏损伤、高血压引起的血流动力学改变以及心肌梗塞等各种缺血性心肌病，都会引起心肌肥厚和心肌纤维化等病理性心脏重塑，损害泵功能，最终导致心力衰竭、心律失常和死亡。目前，已有大量报道显示miRNAs在心肌重构中具有重要作用[17]。
（1）miRNA与心肌肥厚：心肌肥厚主要指在长期压力负荷过重的情况下，心肌细胞数量不变，体积增大，收缩力加强，使心脏左心室舒张期充盈受限、室壁顺应性下降。多个miRNA表达谱结果显示：miR-1、miR-133、miR-208a、miR-195、miR-2l和miR-181b等多个miRNAs在心肌肥厚中发挥重要作用[18-19]。Olson 实验组的van Rooij等[18]研究者利用miRNA芯片，对两组小鼠心肌肥厚模型（主动脉弓结扎组和心肌过表达钙调神经磷酸酶组）中的miRNA表达谱进行比较，发现在这两种模型中，有21种上调和7种下调的miRNAs相同。其中miR-21及miR-214的上调最为明显，而miR-133a和miR-181b的下调最显著。
miR-1和miR-133都是肌肉特异性表达的miRNA。Sayed等发现过表达miR-1可通过抑制 RasGAP、Cdk6、Rheb、 Fibronectin等靶基因的表达而抑制血清和内皮素Ⅰ诱导的心肌细胞肥大[19]。在人类心肌肥厚患者以及小鼠3种心肌肥厚模型中，miR-133表达水平显著降低。体外细胞实验表明过表达miR-133降低了心肌细胞的肥大反应；而在小鼠模型中，缺失miR-133或者抑制其表达均可诱导心肌肥厚的发生。这些功能主要是通过miR-133下游的RhoA、cdc42、Nelf-A/WHSC2等靶分子实现的[20]。
（2）miRNA与心肌纤维化：心肌纤维化，即心肌间质中细胞外基质的沉积，纤维组织增加从而导致心肌顺应性下降，这是心肌重构的一个重要过程。Olson的研究组[21]发现α-MHC基因内含子编码的miR-208是参与心肌纤维化的一个重要的分子。miR-208基因敲除小鼠在慢性压力条件下能够避免发生病理性心脏重塑，说明miR-208是心脏压力应答的必需因子。miR-208a的这一功能主要是通过甲状腺激素受体相关蛋白1Thrap1）实现的，Thrap1蛋白可调控压力诱导的心脏基因表达。
（
中华临床医师杂志(电子版)2013年7月第7卷第14期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),July 15,2013,Vol.7,No.14
·6609·
除miR-208外，已有其他miRNAs报道参与心肌纤维化过程。例如在心肌细胞和心脏成纤维细胞中，miR-133和miR-30可通过靶向结缔组织生长因子（CTGF）表达而抑制心肌纤维化过程[22]。抑制miR-21表达能够上调靶基因Spry1的表达，进而抑制ERK-MAPK信号途径，最终减少压力诱导的小鼠心肌纤维化，达到改善心脏功能的作用[23]。
3. miRNAs与心肌损伤和心肌凋亡：血栓或者冠状动脉供血异常会导致心肌的缺血性损伤，缺血数小时后诱发心肌梗死，约30 min后心肌细胞即发生不可逆损伤。研究发现心肌缺血处理以及心肌梗死后，miR-1、miR-21、miR-24、miR-29、miR-92a、miR-133、miR-199a、miR-320等多个miRNA的表达发生改变[24]。其中miR-1、miR-21、miR-24等miRNA表达上调，缺血心肌区导入这些miRNAs能够减轻缺血再灌注损伤的影响，这种保护作用是通过调控内皮一氧化氮合成酶（eNOS）、热休克蛋白70（Hsp70）、热休克蛋白转录因子-1（HSF-1）等靶基因表达实现的[25]；而miR-320的表达下调，心脏过表达miR-320的小鼠与野生型小鼠相比，细胞的凋亡范围和梗死面积都增大；拮抗miR-320表达可以缩小梗死面积。
缺氧也能够造成急慢性缺血，诱导机体发生一系列缺氧反应来降低组织缺氧程度并清除不可逆性损伤的细胞，包括血管新生，也包括细胞的凋亡和坏死。在缺氧时，miR-210在所有组织和细胞中都发生上调[26]。在心脏肥大和心力衰竭的小鼠心脏中，miR-210的表达水平上调[27]。miR-210可能通过降低线粒体活性氧簇（ROS）的产生，起到对缺氧条件诱导的心肌凋亡的抑制作用。
4. miRNAs与心律失常：心律失常是指心律起源部位、心搏频率与节律或者冲动传导等异常情况，主要是由细胞膜离子通道的异常引起。近期实验表明，miRNAs主要通过靶向离子通道蛋白而参与调控心律失常的发生。在血管中通过抑制或增强miR-1的表达发现，过表达miR-1可使钙离子通道的磷酸化水平失调，导致心律失常，反之用反义寡核苷酸拮抗miR-1则能改善心律失常[28]；GJA1和 KCNJ2等离子通道的基因则是miR-1的重要靶点[29]。类似的研究表明过表达miR-133能够通过抑制ERG表达，缓解QT间期延长综合征与心律不齐[30]。在肥大心肌细胞中过表达miR-1/miR-133，可抑制HCN2、HCN4等离子通道蛋白表达水平[31]，因此上调miR-1/miR-133表达有望作为窦性心动过速的控制剂，而下调miR-1/miR-133表达有
望作为窦性心动过缓的刺激剂，表明miRNAs研究对于开发缓解心率失调药物具有重要意义。
5. miRNAs与血管生成：在分化的组织中，血管细胞保持静止；但在组织缺氧、损伤或肿瘤生长状态下，血管内皮细胞或血管平滑肌细胞可被多种促血管生长因子如血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等激活，发生增殖、迁移、分化，形成新生毛细血管，可能导致炎症反应、局部缺血、组织感染等病变[32]。最新研究发现，miRNAs在血管形成、血管病变等过程起到重要的调控作用。多个研究表明，促血管新生的miRNA包括miR-17-92家族、miR-126、miR-210、miR-296、miR-378等。过表达miR-17-92可以促进肿瘤组织的血管新生[33]。如上文所示，miR-210是缺氧诱导的一个关键的标记物，它起到促进血管新生和维持组织存活的双重作用[27, 34]。与上述miRNA相反，miR-221和miR-222过表达可以靶向干细胞因子（SCF），降低其血管新生作用，达到抑制血管形成的功能[35]。
三、临床应用前景及展望
作为新的特异性调控基因表达的小分子，研究miRNAs的功能不仅有助于阐明心血管疾病的病理过程以及相关的调控机制，而且在心血管疾病的临床诊断和治疗上也具有重要的应用价值。
从诊断角度，在不同心血管疾病中，miRNAs具有特异性表达模式，基于这一特性，miRNA可作为心血管疾病的新的生物标记或诊断指标。特别是近几年来，已有研究者试图通过检测血浆中循环miRNA来诊断心力衰竭和心肌梗死，该方法具有方便快捷、灵敏度高、特异性好、无创伤性等优点。如miRNA-19a可作为诊断先心心病相关肺动脉高压的标记物[36]。血浆miR-1、miR-133、miR-208、miR-499也可作为诊断急性心肌梗死的特异性标记物[37]。
从治疗角度，由于单个miRNA具有多个靶点，而多个miRNA又可协同调控某一共同的靶基因，因此可以以疾病的特定途径为目标，寻找更为有效的miRNA组合。作为小分子，人工合成的miRNAs类似物或者抑制剂具有易于导入的优点，
·6610·
中华临床医师杂志(电子版)2013年7月第7卷第14期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),July 15,2013,Vol.7,No.14
[20] Care A, Catalucci D, Felicetti F, et al. MicroRNA-133 controls cardiac
hypertrophy. Nat Med, 2007, 13:613-618.
[21] van Rooij E, Sutherland LB, Qi X, et al. Control of stress-dependent
cardiac growth and gene expression by a microRNA. Science, 2007, 316:575-579.
[22] Duisters RF, Tijsen AJ, Schroen B, et al. miR-133 and miR-30 regulate
connective tissue growth factor: implications for a role of microRNAs in myocardial matrix remodeling. Circ Res, 2009, 104:170-178, 176p following 178.
[23] Thum T, Gross C, Fiedler J, et al. MicroRNA-21 contributes to myocardial
disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts. Nature, 2008, 456:980-984.
[24] Ye Y, Perez-Polo JR, Qian J, et al. The role of microRNA in modulating
myocardial ischemia-reperfusion injury. Physiol Genomics, 2011, 43:534-542.
[25] Yin C, Salloum FN, Kukreja RC. A novel role of microRNA in late
preconditioning: upregulation of endothelial nitric oxide synthase and heat shock protein 70. Circ Res, 2009, 104:572-575.
[26] Gou D, Ramchandran R, Peng X, et al. miR-210 has an antiapoptotic
effect in pulmonary artery smooth muscle cells during hypoxia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2012, 303:L682-691.
[27] Mutharasan RK, Nagpal V, Ichikawa Y, et al. microRNA-210 is
upregulated in hypoxic cardiomyocytes through Akt- and p53-dependent pathways and exerts cytoprotective effects. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2011, 301:H1519-1530.
[28] Terentyev D, Belevych AE, Terentyeva R, et al. miR-1 overexpression
enhances Ca(2+) release and promotes cardiac arrhythmogenesis by targeting PP2A regulatory subunit B56alpha and causing CaMKII-dependent hyperphosphorylation of RyR2. Circ Res, 2009, 104:514-521.
[29] Yang B, Lin H, Xiao J, et al. The muscle-specific microRNA miR-1
regulates cardiac arrhythmogenic potential by targeting GJA1 and KCNJ2. Nat Med, 2007, 13:486-491.
[30] Xiao J, Luo X, Lin H, et al. MicroRNA miR-133 represses HERG K+
channel expression contributing to QT prolongation in diabetic hearts. J Biol Chem, 2007, 282:12363-12367.
[31] Luo X, Lin H, Pan Z, et al. Down-regulation of miR-1/miR-133
contributes to re-expression of pacemaker channel genes HCN2 and HCN4 in hypertrophic heart. J Biol Chem, 2008, 283:20045-20052. [32] Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature, 2005,
438:932-936.
[33] Kuhnert F, Kuo CJ. miR-17-92 angiogenesis micromanagement. Blood,
2010, 115:4631-4633.
[34] Chan YC, Banerjee J, Choi SY, et al. miR-210: the master hypoxamir.
Microcirculation, 2012, 19:215-223.
[35] Poliseno L, Tuccoli A, Mariani L, et al. MicroRNAs modulate the
angiogenic properties of HUVECs. Blood, 2006, 108:3068-3071.
[36] 陈伟丹, 花中东, 杨克明, 等. microRNA在先天性心脏病继发性肺动
脉高压肺组织内变化的实验研究. 中国细胞生物学学报, 2010, 32:601-605.
[37] Fichtlscherer S, Zeiher AM, Dimmeler S. Circulating microRNAs:
biomarkers or mediators of cardiovascular diseases? Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011, 31:2383-2390.
（收稿日期：2013-04-24）
有利于实现高效的药物剂量。但是，由于单一miRNA可能调控上百个靶基因，可能会引起“脱靶”效应，因此在现阶段，提高其治疗上的安全性，降低风险非常重要。
综上所述，miRNA在心血管疾病的发生及发展过程中发挥着重要的调控作用，有望成为一类重要的诊断和预后标志物。同时对这些miRNAs调控功能和作用机制的研究，对于阐明心血管疾病发病机制提供了新的思路，特别是为开发miRNAs作为治疗相关心脏疾病的一类新药物提出重要的指导意义。
参 考 文 献
[1] Czech B, Hannon GJ. Small RNA sorting: matchmaking for Argonautes.
Nat Rev Genet, 2011, 12:19-31.
[2] Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene
lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell, 1993, 75:843-854.
[3] Friedman RC, Farh KK, Burge CB, et al. Most mammalian mRNAs are
conserved targets of microRNAs. Genome Res, 2009, 19:92-105.
[4] Eulalio A, Huntzinger E, Izaurralde E. Getting to the root of miRNA-mediated
gene silencing. Cell, 2008, 132:9-14.
[5] Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet, 2011,
12:861-874.
[6] Latronico MV, Condorelli G. MicroRNAs and cardiac pathology. Nat Rev
Cardiol, 2009, 6:419-429.
[7] Thum T, Mayr M. Review focus on the role of microRNA in cardiovascular
biology and disease. Cardiovasc Res, 2012, 93:543-544.
[8] Yang WJ, Yang DD, Na S, et al. Dicer is required for embryonic
angiogenesis during mouse development. J Biol Chem, 2005, 280:9330-9335. [9] Takaya T, Ono K, Kawamura T, et al. MicroRNA-1 and MicroRNA-133 in
spontaneous myocardial differentiation of mouse embryonic stem cells. Circ J, 2009, 73:1492-1497.
[10] Boettger T, Braun T. A new level of complexity: the role of microRNAs in
cardiovascular development. Circ Res, 2012, 110:1000-1013.
[11] Zhao Y, Samal E, Srivastava D. Serum response factor regulates a
muscle-specific microRNA that targets Hand2 during cardiogenesis. Nature, 2005, 436:214-220.
[12] Niu Z, Li A, Zhang SX, et al. Serum response factor micromanaging
cardiogenesis. Curr Opin Cell Biol, 2007, 19:618-627.
[13] Kuwahara K, Nishikimi T, Nakao K. Transcriptional regulation of the fetal
cardiac gene program. J Pharmacol Sci, 2012, 119:198-203.
[14] Mendell JT, Olson EN. MicroRNAs in stress signaling and human disease.
Cell, 2012, 148:1172-1187.
[15] Streichert T, Otto B, Lehmann U. MicroRNA expression profiling in
archival tissue specimens: methods and data processing. Mol Biotechnol, 2012, 50:159-169.
[16] Dai Q, Smibert P, Lai EC. Exploiting Drosophila genetics to understand
microRNA function and regulation. Curr Top Dev Biol, 2012, 99:201-235. [17] Schonrock N, Harvey RP, Mattick JS. Long Noncoding RNAs in Cardiac
Development and Pathophysiology. Circ Res, 2012, 111:1349-1362.
[18] van Rooij E, Sutherland LB, Liu N, et al. A signature pattern of
stress-responsive microRNAs that can evoke cardiac hypertrophy and heart failure. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103:18255-18260.
[19] Sayed D, Hong C, Chen IY, et al. MicroRNAs play an essential role in the
development of cardiac hypertrophy. Circ Res, 2007, 100:416-424.
（本文编辑：张岚）
彭晓，王志伟，苟德明. microRNAs与心血管疾病的研究进展［J/CD］. 中华临床医师杂志：电子版，2013，7（14）：6608-6610.
microRNAs与心血管疾病的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
彭晓， 王志伟， 苟德明
彭晓,苟德明(深圳大学生命科学学院, 广东省,518060)， 王志伟(孙逸仙心血管医院心外科)中华临床医师杂志（电子版）
Chinese Journal of Clinicians (Electronic Edition)2013(14)
参考文献(37条)
1.Czech B;Hannon GJ Small RNA sorting:matchmaking for Argonautes 2011
2.Lee RC;Feinbaum RL;Ambros V;The C elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarityto lin-14 1993
3.Friedman RC;Farh KK;Burge CB Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs[外文期刊] 2009(1)4.Eulalio A;Huntzinger E;Izaurralde E Get ing to the root of miRNA-mediated gene silencing 20085.Esteller M Non-coding RNAs in human disease 2011
6.Latronico MV;Condorelli G MicroRNAs and cardiac pathology 2009
7.Thum T;Mayr M Review focus on the role of microRNA in cardiovascular biology and disease 20128.Yang WJ;Yang DD;Na S Dicer is required for embryonic angiogenesis during mouse development 2005
9.Takaya T;Ono K;Kawamura T MicroRNA-1 and MicroRNA-133 in spontaneous myocardial differentiation of mouse embryonicstem cells 2009
10.Boettger T;Braun T A new level of complexity:the role of microRNAs in cardiovascular development 2012
11.Zhao Y;Samal E;Srivastava D Serum response factor regulates a muscle-specific microRNA that targets Hand2 duringcardiogenesis[外文期刊] 2005(7048)
12.Niu Z;Li A;Zhang SX Serum response factor micromanaging cardiogenesis 2007
13.Kuwahara K;Nishikimi T;Nakao K Transcriptional regulation of the fetal cardiac gene program 201214.Mendell JT;Olson EN MicroRNAs in stress signaling and human disease 2012
15.Streichert T;Otto B;Lehmann U MicroRNA expression profiling in archival tissue specimens:methods and data processing 2012
16.Dai Q;Smibert P;Lai EC Exploiting Drosophila genetics to understand microRNA function and regulation 201217.Schonrock N;Harvey RP;Mattick JS Long Noncoding RNAs in Cardiac Development and Pathophysiology 201218.van Rooij E;Sutherland LB;Liu N A signature pattern of stress-responsive microRNAs that can evoke cardiachypertrophy and heart failure[外文期刊] 2006(48)
19.Sayed D;Hong C;Chen IY MicroRNAs play an essential role in the development of cardiac hypertrophy 200720.Care A;Catalucci D;Felicetti F MicroRNA-133 controls cardiac hypertrophy[外文期刊] 2007(5)
21.van Rooij E;Sutherland LB;Qi X Control of stress-dependent cardiac growth and gene expression by a microRNA[外文期刊] 2007(5824)
22.Duisters RF;Tijsen AJ;Schroen B miR-133 and miR-30 regulate connective tissue growth factor:implications for a roleof microRNAs in myocardial matrix remodeling 2009
23.Thum T;Gross C;Fiedler J MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling infibroblasts[外文期刊] 2008(7724)
24.Ye Y;Perez-Polo JR;Qian J The role of microRNA in modulating myocardial ischemia-reperfusion injury 201125.Yin C;Salloum FN;Kukreja RC A novel role of microRNA in late preconditioning:upregulation of endothelial nitricoxide synthase and heat shock protein 70[外文期刊] 2009(5)
26.Gou D;Ramchandran R;Peng X miR-210 has an antiapoptotic effect in pulmonary artery smooth muscle cells duringhypoxia 2012
27.Mutharasan RK;Nagpal V;Ichikawa Y microRNA-210 is upregulated in hypoxic cardiomyocytes through Akt-and p53-dependent pathways and exerts cytoprotective effects 2011
28.Terentyev D;Belevych AE;Terentyeva R miR-1 overexpression enhances Ca(2+)release and promotes cardiac
arrhythmogenesis by targeting PP2A regulatory subunit B56alpha and causing CaMKII-dependent hyperphosphorylation ofRyR2 2009
29.Yang B;Lin H;Xiao J The muscle-specific microRNA miR-1 regulates cardiac arrhythmogenic potential by targeting GJA1and KCNJ2 2007
30.Xiao J;Luo X;Lin H MicroRNA miR-133 represses HERG K+channel expression contributing to QT prolongation in diabetichearts 2007
31.Luo X;Lin H;Pan Z Down-regulation of miR-1/miR-133 contributes to re-expression of pacemaker channel genes HCN2 andHCN4 in hypertrophic heart 2008
32.Carmeliet P Angiogenesis in life,disease and medicine[外文期刊] 200533.Kuhnert F;Kuo CJ miR-17-92 angiogenesis micromanagement 201034.Chan YC;Banerjee J;Choi SY miR-210:the master hypoxamir 2012
35.Poliseno L;Tuccoli A;Mariani L MicroRNAs modulate the angiogenic properties of HUVECs[外文期刊] 2006
36.陈伟丹;花中东;杨克明 microRNA 在先天性心脏病继发性肺动脉高压肺组织内变化的实验研究[期刊论文]-中国细胞生物学学报 201037.Fichtlscherer S;Zeiher AM;Dimmeler S Circulating microRNAs:biomarkers or mediators of cardiovascular diseases 2011
引用本文格式：彭晓.王志伟.苟德明 microRNAs与心血管疾病的研究进展[期刊论文]-中华临床医师杂志（电子版） 2013(14)