医学研究杂志２０１７年４月
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第４６卷第４期
ｒｅｓｉｄｕｅｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，
ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆ
综述与进展
Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ．２００９。６６７（１—２）：４一１４
ｃａｔａｌｙｔｉｃｃｙｓｔｅｉｎｅ
２００７，３１５（５８１０）：３８７—３８９
１３
ＳｏｎｇＸ，ＧｅｎｇＺ，ＺｈｕＪ，ｅｔａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｏｌｅｓｏｆｆｏｕｒｔｅｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓｉｎｔｈｅｈｕｍａｎ
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ＥｎｇｓｔｒＳｍＫ，ＶａｈｔｅｒＭ，ＭｌａｋａｒＳＪ，ｅｔａ１．ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎＡｒｓｅｎｉｃ
（＋ＩＩＩＯｘｉｄａｔｉｏｎＳｔａｔｅ）ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＳ３ＭＴ）ｐｒｅｄｉｃｔｇｅｎｅ
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ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ【Ｊ］．Ｅｎｖｉｒｏｎ
Ｈｅａｌｔｈ
ｆｅｒａｓｅ（ｈＡＳ３ＭＴ）ｂｙｓｉｔｅ—ｄｉｒｅｃｔｅｄｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｉｃｏ—ｂｉｏＩｎｔｅｒａｃｔ，２００９，１７９（２—３）：３２１—３２８
ＳｏｎｇＸ，ＧｅｎｇＺ，ＬｉＸ，ｅｔａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｙｓｔｅｉｎｅ
ｒｅｓｉｄｕｅｓｉｎｔｈｅｈｕｍａｎ
Ｐｅｒｓｐｅｃ，２０１１，１１９（２）：１８２—１８８
ＡｇｕｓａＴ，ＫｕｎｉｔｏＴ，ＭｉｎｈＴＮ，ｅｔ
ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｒｓｅｎｉｃ
（＋３ＯｘｉｄａｔｉｏｎＳｔａｔｅ）ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄ
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ａｒｓｅｎｉｃ（＋３ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓｔａｔｅ）ｍｅｔｈｙｌ－ａｒｓｅｎｉｃ［Ｊ］．Ｎｉｐｐｏｎｓｅｉｇａｋｕ
Ｚａｓｓｈｉ，
ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ｈＡＳ３ＭＴ）［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１０，９３（２）：３６９—３７５
ＭｅｚａＭＭ，ＹｕＬ，ＲｏｄｒｉｇｕｅｚＹＹ，ｅｔａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｇｅｎｅｔｉｃｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆ
ｔｗｅｅｎ
ｕｒｉｎａｒｙ
２０１５，７０（３）：１８６—１９６
ＫｈａｌｅｇｈｉａｎＡ，ＧｈａｆｆａｒｉＳＨ。ＡｈｍａｄｉａｎＳ，ｅｔａ１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｎｉｃｔｒｉｏｘｉｄｅ
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Ｃｅｌｌ
ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ
ａｒｓｅｎｉｃａｎｄＣＹＴｌ９ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｃｈｅｍ，２０１４，１１５（１０）：１７２９—１７３９
Ｃｈｅｎ
ｄｒｅｎ［Ｊ］．Ｅｎｖｉｒｏｎｍ
Ｈｅａｌｔｈ
Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２００５，１１３（６）：７７５—７８１
ＧＱ，ＺｈｏｕＬ，ＳｔｙｂｌｏＭ，ｅｔａ１．Ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｆ
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［Ｊ］．Ｅｎｖｉｒｏｎ
Ｈｅａｌｔｈ
Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２００７，１１５（４）：５９９—６０５Ｒｅｓ，２００３，６３（８）：１８５３—１８５９
ＹｏｓｈｉｎｏＹ，ＹｕａｎＢ，ＭｉｙａｓｈｉｔａＳＩ，ｅｔａ１．Ｓｐｅｅｉａｔｉｏｎｏｆａｒｓｅｎｉｃｔｒｉｏｘ－ｉｄｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓａｎｄｐｌａｓｍａｏｆｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ６９７
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ＷｏｏｄＴＣ，ＳａｌａｖａｇｉｏｎｎｅＯＥ，ＭｕｋｈｅｆｊｅｅＢ，ｅｔａ１．Ｈｕｍａｎａｒｓｅｎｉｃｍｅｔｈｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＳ３ＭＴ）ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｇｅｎｅ
ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｃｎｏｍｉｃｓ７３６４—７３７３
ＧｏｍｅｚＲＰ．ＭｅｚａＭＭＳＥ．ＫｌｉｍｅｃｋｉｉｎｔｒｏｎｉｃｖａｒｉａｎｔｓｃｕｓｅｄＪＡｐｐ
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ｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈ
ａｃｕｔｅ
ｐｒｏ－
ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２００６，２８１（１１）：
ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ａｎａｌ
Ｂｉｏａｎａｌ
Ｃｈｅｍ，２００８，３９３（２）：６８９—
ＷＴ．Ｇｅｎｅｔｉｃａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ
ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｉｓｆｏ—
ＺｈａｎｇＺ，ＣｈｅｎＹ，ＭｅｎｇＨ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｉａｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈａｒｓｅｎｉｃ
Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ
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ｏｆａｒｓｅｎｉｃｍｅ—
ｉｎＡＳ３ＭＴａｎｄａｒｓｅｎｉｃｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ
ｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄ
ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅ—Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２０１３，５４
ｌａｒｇｅｌｉｎｋａｇｅｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｃｌｕｓｔｅｒｉｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１０［Ｊ］．ｔｒｉｏｘｉｄｅ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ
Ｔｏｘｉｃｏｌ，２０１０，３０（３）：２６０—２７０（９）：２０４１—２０４６
（收稿１３期：２０１６—０８—０８）（修回日期：２０１６—０９—０９）
ＥｎｇｓｔｒＳｍＫＳ，ＮｅｒｍｅｌｌＢ，ＣｏｎｃｈｓＧ，ｅｔａ１．Ａｒｓｅｎｉｃｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｓｉｎ—ｆｌｕｅｎｃｅｄｂｙｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｌｉｓｍａｎｄｒｅｄｕｃｔｉｏｎ
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ｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｏｎｅ—－ｃａｒｂｏｎｍｅｔａｂｏ－
ｒｅａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＭｕｔａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ／Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ＆
肠道茵群与糖尿病关系的研究进展
白宁宁
张
菁方启晨
摘要糖尿病的发生率正在不断上升，已成为威胁人类健康和生活质量的全球性疾病。但对于糖尿病的病因尚未完全明
确，目前认为主要是遗传和环境因素共同作用的结果。研究发现，人体肠道菌群的代谢活动与宿主营养、代谢与免疫功能密切相关，是影响糖尿病的一个重要环境因素。本文主要就肠道菌群与糖尿病的关系的最新研究进展进行综述。
关键词
肠道菌群糖尿病血糖代谢
文献标识码Ａ
ＤＯＩ
中图分类号Ｒ５８９
１０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５４８Ｘ．２０１７．０４．０４４
糖尿病已成为当今世界最为严重的健康问题之一，长期疾病导致的并发症使生活质量严重下降。糖尿病的产生是环境和遗传因素共同作用的结果，但是
目前的治疗手段主要针对疾病后果而非代谢紊乱原因，因此从疾病的分子机制出发，寻找新型的预防和治疗方法已然成为研究的热点。近年来，大量研究发现人体肠道菌群与糖尿病的发生、发展密切相关，形成一个特殊的营养、健康和疾病焦点三角形关系，特别是肠道菌群日渐成为最具活力和广泛关注的研究领域。然而，肠道菌群在宿主代谢过程及疾病进展中的精确作用仍有待阐明。
・１７１．
基金项目：上海市自然科学基金资助项目（１５ＺＲｌ４３１７００）
作者单位：２００２３３上海交通大学附属第六人民医院糖尿病研究所、上海市糖尿病重点实验室、上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科
通讯作者：方启晨，电子信箱：ｑｃｆａｎｇ＠ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
万方数据
・综述与进展・
人体肠道定植着大量微生物，细菌主要包括９个菌门，绝大多数可归入厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门，其中拟杆菌门和厚壁菌门占主导地位。肠道菌群的细胞数量是人体细胞数量的１０倍左右，所携带的基因数约是人体自身基因的１００倍…。肠道菌群基因组信息的总和被称为肠道宏基因组，是控制健康的人类第２基因组，与人体自身基因组共同影响着生理代谢嵋１。
在长期进化过程中，肠道菌群和宿主与环境之间，形成一个相互依存、相互制约的动态生态系统。这种共生关系，首先从出生时与母亲阴道微生物群接
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ａｐｒ２０１７，Ｖ０１．４６Ｎｏ．４
触开始，经过一系列环境暴露因素后逐渐形成，在宿主的营养、代谢和免疫等方面发挥着关键的生理作用¨１。肠道菌群的结构随着生命的不同阶段而发生变化，并且受年龄、饮食习惯、环境及药物等的影响。因其在调节人体正常生理代谢方面具有不可替代的作用，一旦菌群结构改变或失调，则可能引起机体代谢紊乱”一。目前越来越多的研究表明，肠道菌群与糖尿病等代谢性疾病的发生密切相关，很多与肠道菌群相关的主要代谢产物及其潜在生物学功能已被发现（表１）。以肠道菌群为切入点来探索糖尿病的发病分子机制已成为研究新热点。
表１与肠道菌群相关的代谢产物及其功能＂
一、动物及临床研究
１．动物研究：动物实验表明，在相同的膳食条件下，普通小鼠比无菌环境下喂养的小鼠有较高的体脂含量，而当无菌小鼠的肠道内重新移植普通小鼠的肠道菌群后，其体脂含量增加６０％，胰岛素敏感度下降。肥胖及糖尿病导致肠道菌群的结构在门类水平发生变化，拟杆菌门的数量减少，而厚壁菌门的数量以相应比例增加旧・。另外，某些肠道细菌如双歧杆菌和乳酸菌产生丁酸盐，协同改善肠道通透性和内毒素血症，提高机体葡萄糖耐受量，进而改善胰岛素抵抗和血糖水平¨・。最近研究发现，肠道细菌ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ（ＡＫＫ）具有黏蛋白降解特性，可改善高脂饮食引起的代谢紊乱，如体脂增加、代谢性内毒素血症、脂肪组织炎症以及胰岛素抵抗¨１。
２．临床研究：临床研究表明，糖尿病患者与健康人相比，肠道菌群的结构改变，拟杆菌属和普氏菌属数量增加，而厚壁菌门和梭状芽孢杆菌数量减少。这种差异提示，肠道菌群与人体代谢有着复杂的联系旧１。Ｋａｒｌｓｓｏｎ等¨叫通过基于肠道宏基因组的计算模型，预测出在糖耐量受损患者中与２型糖尿病相关的表型，这说明肠道菌群可能成为预测糖尿病的新型
・１７２・
生物学标志物之一。Ａｍａｒ等…１对基线时无糖尿病的３２８０例健康受试者进行了９年的随访，发现随访结束后罹患２型糖尿病的患者血液中细菌１６ＳｒＤＮＡ（原核核糖体３０Ｓ小亚基的组成部分）水平明显升高，表明１６ＳｒＤＮＡ可作为评估糖尿病患病风险的独立指标。此外，欧洲和中国的群组研究发现，尽管种族与饮食差异，２型糖尿病患者肠道中以丁酸盐为产物的菌种比例较低，而以非丁酸盐为产物的菌种比例较高，也支持肠道微生物构成改变与２型糖尿病有关旧’”１。２０１２年Ｖｆｉｅｚｅ等¨引发表了一项突破性的研究，在双盲实验中，从健康者体内移植粪便给有胰岛素抵抗的代谢综合征患者后，发现实验组胰岛素敏感性明显提高，而且与以丁酸盐为产物的细菌数量增加有关，这一结果充分提示肠道菌群干预治疗有望改善糖尿病患者胰岛素抵抗及血糖水平。
以上动物及临床证据表明，肠道菌群可能直接影响机体胰岛素敏感度，其结构改变尤其是厚壁菌门数量增加和拟杆菌门数量减少，均与胰岛素抵抗和血糖升高密切相关，很可能参与了糖尿病的发病。而且，肠道菌群与肥胖具有一定相关性，而肥胖是诱发糖尿病的重要危险因素之一。因此，肠道菌群可能直接或者间接地影响糖尿病的发生、发
万方数据
医学研究杂志２０１７年４月
第４６卷第４期
展。然而，肠道菌群参与调节血糖代谢的具体机制目前尚不明确。
二、肠道菌群引发糖尿病的可能机制
１．调节脂肪代谢和增加能量储存：２００４年Ｂｅｃｋ．ｈｅｄ等∞。首先提出肠道菌群作为一种环境因素调节脂肪储存的观点。肠道细菌发酵分解膳食中的多糖物质，使流向肝脏和脂肪细胞的碳水化合物增加，再通过刺激细胞核调控因子：碳水化合物反应元件结合蛋白（ＣｈＲＥＢＰ）和固醇类反应元件结合蛋白１（ＳＲＥＢＰ一１），诱导肝脏中脂肪的合成¨…。特定的肠道菌群可以抑制肠道上皮细胞的一种脂蛋白酶（ＬＰＬ）抑制因子，即禁食诱导脂肪因子（Ｆｉａｆ），使ＬＰＬ活性增加，促进甘油三酯进入脂肪细胞沉积¨。。在脂肪消耗上，肠道菌群通过抑制Ｆｉａｆ减少过氧化物酶体增殖物激活受体１辅激活因子（ＰＧＣ一１仅）的表达，继而减少骨骼肌和脂肪组织的脂肪酸氧化¨“。
２．产生短链脂肪酸和介导释放肠道激素：细菌发酵的主要产物是短链脂肪酸（ＳＣＦＡｓ），尤其是乙酸、丙酸和丁酸，可用于脂质和葡萄糖的从头合成，成为宿主的能量来源。除了作为能源物质，ＳＣＦＡｓ也是信号分子，游离脂肪酸受体２（ＦＦＡＲ２，ＧＰＲ４３）和游离脂肪酸受体３（ＦＦＡＲ３，ＧＰＲ４１）是内源性ＳＣＦＡｓ受体，并在内分泌细胞、脂肪细胞和免疫细胞中表达。比如，ＦＦＡＲ２由肠道内分泌Ｌ细胞表达，经过ＳＣＦＡｓ介导激活，然后促进肠道激素胰高血糖素样肽一１（ＧＬＰ一１）和酪酪肽（ＰＹＹ）的释放，形成代谢平衡的反馈调节通路¨“。ＧＬＰ一１作为一种肠促胰岛素激素，控制胰腺的内分泌功能，参与血糖稳态的调节¨“。ＰＹＹ有助于调节血糖稳态和减轻体重Ⅲ１。由于ＳＣＦＡｓ是细菌发酵的产物之一，因此，肠道菌群紊乱导致ＳＣＦＡｓ组成改变。相反，调整肠道菌群结构使得以丁酸盐产物为主的细菌数量增加，上调丁酸盐水平，促进ＧＬＰ一１分泌，从而改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重增加和胰岛素抵抗¨１。
３．调节胆汁酸代谢和影响肠道屏障功能：初级胆汁酸在肝脏内以胆固醇为原料合成后释放入肠道，在回肠和结肠上段细菌的作用下形成次级胆汁酸。胆汁酸作为信号分子，通过激活法尼醇ｘ受体（ＦＸＲ），刺激产生成纤维细胞分子１９（ＦＧＦｌ９，与小鼠ＦＧＦｌ５同源），抑制胆固醇７ａ羟化酶（ＣＹＰ７Ａ１）活性，调节脂质及血糖代谢¨“。次级胆汁酸还作为Ｇ蛋白偶联受体ＴＧＲ５激动剂，激活ＴＧＲ５诱导肠道Ｌ细胞分泌
万方数据
・综述与进展・
ＧＬＰ—ｌ，促进棕色脂肪组织的生热作用而增加能量消耗，还可改善饮食诱导性肥胖¨…。肠道菌群不仅可以调节次级胆汁酸代谢，而且还能增加ＦＸＲ依赖的ＦＧＦｌ５激活，进而抑制肝脏内胆汁酸的合成旧…。相反，胆汁酸也可影响肠道菌群的结构，比如外源性补给胆汁酸导致肠道菌群在门类水平发生变化，厚壁菌门数量增加而拟杆菌门数量减少口“。Ｓｔｅｎｍａｎ等ｍ１发现，高脂饮食使得经过肠道菌群作用后的次级胆汁酸组成改变，去氧胆酸（ＤＣＡ）比例增加，而熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）减少，进而肠道渗透性增加，破坏肠道屏障功能。
肥胖外科手术（ＶＳＧ）有助于减轻体重，改善胰岛素抵抗和血糖水平，同时影响肠道菌群结构，但尚不能确定这种肠道菌群的变化是否对改善术后血糖代谢有益。Ｒｙａｎ等旧引为此发现ＦＸＲ敲除的小鼠在手术后没有得到改善。所以，ＦＸＲ信号可能将ＶＳＧ后的机体代谢和肠道菌群的变化联系起来。
４．破坏肠道免疫系统和引发组织慢性轻度炎症：胰岛素抵抗等代谢性疾病主要以慢性低度炎症为特征，并伴有炎性细胞浸润及炎性细胞因子增加，如肿瘤坏死因子和白介素１ｐ等，这些细胞因子阻止胰岛素的合成、分泌以及信号传递，引发前脂肪细胞和巨噬细胞增殖¨“。代谢性炎症的分子起源仍然处于争议中，可能与肠道菌群改变有关，肠道菌群可能通过调整炎症通路影响宿主机体代谢。
脂多糖（ＬＰＳ）作为革兰阴性细菌的细胞膜的主要成分，是影响机体代谢的关键分子之一。Ａｍａｒ等研究发现高脂饮食会增加血液中循环性ＬＰＳ水平，并导致代谢性内毒素血症。ＬＰＳ诱导的代谢性内毒素血症是导致胰岛素抵抗以及糖尿病的关键因素。在动物模型上，ＬＰＳ可在肝脏和脂肪组织诱发炎性反应，如对小鼠进行低剂量皮下注射ＬＰＳ，会引起显著的体重增加和胰岛素抵抗。ＬＰＳ作为炎症触发因子，与Ｔｏｌｌ样受体４（ＴＬＲ一４）相结合，组成ＴＬＲ一４一ＣＤｌ４复合物（一种致病菌传感器），激活免疫系统，释放促炎性细胞因子，导致胰岛素抵抗。其他菌结构比如肽聚糖残余物，甚至来自肥胖小鼠组织内的活菌和相应的ＤＮＡ，也被证明与调节机体代谢有关旧５】。以上研究表明，高脂饮食诱导肠道菌群结构改变，机少，细菌本身或其代谢产物影响肠上皮细胞基因表毒素血症，进而引发胰岛素抵抗和糖尿病。
・１７３．
会致病菌的数量增加，肠道屏障保护性细菌的数量减达，引起肠壁通透性增加，导致一系列炎性反应和内
综述与进展
三、针对肠道菌群干预治疗
１．益生菌：２００２年，世界粮农组织（ＦＡＯ）和世界卫生组织（ＷＨＯ）将益生菌定义为：摄取一定数量能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物制剂。目前常用的益生菌有双歧杆菌、乳酸菌等。Ａｍｅｒ等发现，益生菌制剂双歧杆菌的ａｎｉｍａｌｉｓ
ｓｕｂｓｐ．１ａｃｔｉｓ４２０
（Ｂ４２０）菌株可以改善代谢性内毒素血症，减少黏膜黏附力和革兰阴性细菌的移位，缓解脂肪组织的炎症，改善胰岛素抵抗和血糖水平。微生态制剂在糖尿病的发生、发展中具有一定的防治意义，通过补充益生菌，可以有效改善宿主肠道菌群的紊乱，一定程度缓解糖尿病症状，但其对糖尿病患者的疗效仍有待大型对照研究来证实。
２．抗生素：抗生素可以改变多种肠道细菌诱导的代谢过程。研究发现，四环素可明显改善肥胖小鼠及糖尿病大鼠的葡萄糖耐受量和胰岛素敏感度，诺氟沙星及氨苄西林可减少肥胖小鼠的脂肪生成，同时胰岛素敏感度及血糖水平得到改善。但是长期应用抗生素容易耐药，并且会导致菌群失调。Ｂｏｕｒｓｉ等嵋叫发现使用单一抗生素与糖尿病患病风险无关，但是多种抗生素联合应用，比如青霉素、头孢菌素、大环内酯类和喹诺酮类等，使糖尿病患病风险增加。因此，抗生素应用于调节肠道菌群进而改善糖尿病仍需开展进一步研究。
四、展
望
肠道菌群是一个与代谢相关的重要器官，不同的生活方式比如饮食、抗生素和益生菌的使用以及可能影响肠道菌群的疾病，都可能通过各种机制影响机体代谢。尽管许多研究已经在动物模型上展开相关机
制的探索，但是肠道菌群与糖尿病的潜在因果联系在临床方面的研究证据仍较少。在糖尿病领域，粪便移植研究和益生菌干预研究支持了肠道菌群可以独立影响糖代谢的可能。毫无疑问，饮食在肠道菌群和机体代谢上有重要的作用，但是经过饮食干预后的肠道菌群的差异与机体代谢上的改善是否有必然的联系，目前还不清楚。总之，肠道菌群与糖尿病关系的研究进展有望为早期预防、控制和治疗糖尿病提供新的理论依据和治疗途径。
参考文献
１
ＢｕｒｃｅｌｉｎＲ，ＳｅｒｉｎｏＭ，ＣｈａｂｏＣ，ｅｔａ１．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ：ｆｒｏｍｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
ｔｏ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ａｅｔａ
Ｄｉａｂｅｔｏｌ，
２０１１，４８（４）：２５７—２７３
２
ＱｉｎＪ，ＬｉＹ，ＣａｉＺ，ｓｔａ１．Ａｍｅｔａｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆ
ｇｕｔ
ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎ
ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４９０（７４１８）：
・１７４・
万方数据
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ａｐｒ２０１７，Ｖ０１．４６Ｎｏ．４
５５—６Ｕ
３
ＳｅｋｉｒｏｖＩ，ＲｕｓｓｅｌｌＳＬ，ＡｎｔｕｎｅｓＬＣ，ｅｔａ１．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＲｅｖ，２０１０，９０（３）：８５９—９０４
４
ＦｅｓｔｉＤ，ＳｃｈｉｕｍｅｒｉｎｉＲ，ＥｕｓｅｂｉＬＨ，ｅｔａ１．Ｇｕｔｍｉｅｒｏｂｉｏｔａａｎｄｍｅｔａ—
ｂｏｌｉｃ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪ
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１４，２０（４３）：１６０７９一
１６０９４
５ＮｉｃｈｏｌｓｏｎＪＫ，ＨｏｌｍｅｓＥ，ＫｉｎｒｏｓｓＪ，ｅｔａ１．Ｈｏｓｔ—ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｍｅｔ－ａｂｏｌｉｃｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３６（６０８６）：１２６２—１２６７
６
ＢａｃｋｈｅｄＦ，ＤｉｎｇＨ，ＷａｎｇＴ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｇｕｔ
ｍｉｅｒｏｂｉｏｔａ
ａｓａｎｅｎｖｉ—
ｒｏｎｍｅｎｔａｌｆａｃｔｏｒｔｈａｔｒｅｇｕｌａｔｅｓｆａｔ
ｓｔｏｒａｇｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ
ＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳ
Ａ，２００４，１０１（４４）：１５７１８—１５７２３
７
ＹａｄａｖＨ，ＬｅｅＪＨ，ＬｌｏｙｄＪ，ｅｔａ１．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｍｅｔａｂｏｌｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆａ
ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｖｉａｂｕｔｙｒａｔｅ—ｉｎｄｕｃｅｄＧＬＰ一１
ｈｏｒｍｏｎｅ
ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２０１３，２８８（３５）：２５０８８—２５０９７
８ＥｖｅｒａｒｄＡ，ＢｅｌｚｅｒＣ，ＧｅｕｒｔｓＬ，ｓｔａ１．Ｃｒｏｓｓ—ｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎＡｋｋｅｒ—ｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａａｎｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｃｏｎｔｒｏｌｓｄｉｅｔ—－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｏ・・
ｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ
ＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳ
Ａ，２０１３，１１０（２２）：９０６６—９０７１
９ＳｔｅｎｍａｎＬＫ，ＢｕｒｃｅｌｉｎＲ，ＬａｈｔｉｎｅｎＳ．Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ
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ｍｉｃｒｏｂｅｓ，ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｇａｉｎａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｈｕ－
ｍａｎｓ—ｔｏｗａｒｄｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈ
ｐｒｏｂｉｏｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｂｅｎｅｆ
Ｍｉｃｒｏｂｅｓ，
２０１５：１—１２
ＫａｒｌｓｓｏｎＦＨ，ＴｒｅｍａｒｏｌｉＶ，ＮｏｏｋａｅｗＩ，ｅｔａ１．ＧｕｔｍｅｔａｇｅｎｏｍｅｉｎＥｕ－
ｒｏｐｅａｎ
ｗｏｍｅｎｗｉｔｈｎｏｒｍａｌ，ｉｍｐａｉｒｅｄａｎｄｄｉａｂｅｔｉｃｇｌｕｃｏｓｅｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］．
Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９８（７４５２）：９９—１０３
１１ＡｍａｒＪ，ＳｅｒｉｎｏＭ，ＬａｎｇｅＣ，ｅｔａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｉｓｓｕｅｂａｃｔｅｒｉａｉｎ
ｔｈｅ
ｏｎｓｅｔ
ｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｈｕｍａｎｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒ
ａ
ｃｏｎｃｅｐｔ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏ－
ｌｏｇｉａ，２０１１，５４（１２）：３０５５—３０６１
１２ＶｆｉｅｚｅＡ，ＶａｎＮｏｏｄＥ，ＨｏｌｌｅｍａｎＦ，ｅｔａ１．Ｔｒａｎｓｆｅｒｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉ－ｃｒｏｂｉｏｔａｆｒｏｍ
ｌｅａｎｄｏｎｏⅨｉｎｃｒｅａｓｅｓｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎ
ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ
ｗｉｔｈ
ｍｅｔａｂｏｌｉｃ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１２，１４３（４）：
９１３—９１６ｅ９１７
ＭｕｓｓｏＧ，ＧａｍｂｉｎｏＲ，ＣａｓｓａｄｅｒＭ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉ－
ｏｔａ
ａｎｄｈｏｓｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇｔｏ
ｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ａｎ－
ａｎ
ＲｅｖＭｅｄ，２０１１，６２：３６１—３８０
１４
ＭａｎｄａｒｄＳ，ＺａｎｄｂｅｒｇｅｎＦ，ｖａｎＳｔｒａｔｅｎＥ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｆａｓｔｉｎｇ—ｉｎｄｕｃｅｄａｄｉｐｏｓｅｆａｃｔｏｒ／ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ—ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ４ｉｓ
ｐｈｙｓｉｃａｌｌｙ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｗｉｔｈｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｇｏｖｅｒｎｓ
ｐｌａｓｍａｌｉｐｉｄｌｅｖｅｌｓａｎｄａｄｉｐｏｓｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２００６，２８１（２）：９３４—９４４
ＴｏｌｈｕｒｓｔＧ，ＨｅｆｆｒｏｎＨ，ＬａｍＹＳ，ｅｔａ１．Ｓｈｏｒｔ—ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｓｔｉｍ－ｕｌａｔｅｇｌｕｃａｇｏｎ——ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ——１
ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｖｉａｔｈｅＧ—－ｐｒｏｔｅｉｎ——ＣＯＵ－
ｐｌｅｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ＦＦＡＲ２［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１２，６１（２）：３６４—３７１
ＮａｄｋａｒｎｉＰ，ＣｈｅｐｕｒｎｙＯＧ，ＨｏｌｚＧＧ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏ－
ｓｔａｓｉｓｂｙＧＬＰ一１［Ｊ］．ＰｒｏｇＭｏｌＢｉｏｌＴｒａｎｓｌＳｅｉ，２０１４，１２１：２３—６５
１７
ＡｃｏｓｔａＡ，ＨｕｒｔａｄｏＭＤ，ＧｏｒｂａｔｙｕｋＯ，ｅｔａ１．ＳａｌｉｖａｒｙＰＹＹ：ａｐｕｔａ－ｔｉｖｅｂｙｐａｓｓ
ｔｏ
ｓａｔｉｅｔｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１１，６（１０）：ｅ２６１３７
ＳｃｈａａｐＦＧ，ＴｒａｕｎｅｒＭ，ＪａｎｓｅｎＰＬ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｓ
ｔａｒｇｅｔｓ
ｆｏｒ
ｄｒｕｇ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１４，１１（１）：
５５—６７
ＴｈｏｍａｓＣ，ＧｉｏｉｅｌｌｏＡ，ＮｏｒｉｅｇａＬ，ｅｔａ１．ＴＧＲ５一ｍｅｄｉａｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｎｓｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｓｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，２００９，１０（３）：
１６７—１７７
（下转第１７８页）
综述与进展
ｎａｓｅ
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ａｐｒ２０１７，Ｖ０１．４６Ｎｏ．４
Ａ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｄｒｉｖｅｓ
ｒｈｙｔｈｍｉｃ
ｉｎｔｅｒｎａｌＣａ２＋１７
ＢｕｃｃｈｉＡ，ＰｌｏｔｎｉｋｏｖＡＮ，ＳｈｌａｐａｋｏｖａＩ，ｅｔ
ｔａｎｔ
ａ１．Ｗｉｌｄ—ｔｙｐｅａｎｄｍＲ・
ｃａｒｄｉａｃ
ｐａｃｅ—
ｓｔｏｒｅ
ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓａｎｄｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｂｅａｔｉｎｇｏｆｃａｒｄｉａｃｐａｃｅｍａｋｅｒｃｅｉｌｓ
ＨＣＮｃｈａｎｎｅｌｓｉｎ
ａ
ｔａｎｄｅｍｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ一ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ
［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２００６，９８（４）：５０５—５１４
６
ＢａｒｕｓｃｏｔｔｉＭ，ＢｕｃｃｈｉＡ，ＤｉｆｆａｎｃｅｓｃｏＤ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｏｆｔｈｅｃａｒｄｉａｃ
ｍａｋｅｒ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１４（１０）：９９２—９９９
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
Ｔｈｅｒ，
１８
ＭａＪ，ＺｈａｎｇＣＴ，ＨｕａｎｇＳ，ｅｔａ１．ＵｓｅｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄｗｉｔｈｍＨＣＮ２
ｇｅｎｅｔｏｃｒｅａｔｅ
ｒａｔｓ
ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ
ｐａｃｅｍａｋｅｒ（”ｆｕｎｎｙ”）ｃｕｒｒｅｎｔ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｈｕｎ—
２００５，１０７（１）：５９—７９
７
ＨｕｓｓｅＢ，ＦｒａｎｚＷ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉａｃｐａｃｅｍａｋｅｒｃｅｉｌｓｂｙｇｒａｍｍｉｎｇａｎｄ
ｐｒｏ－
ｚｈｏｎｇＵｎｉｖＳｃｉＴｅｃｈｎｏｌｏｇＭｅｄ
１９
ＰｒｏｔａｓＬ，ＤｕｎＮａ＋ｃｈａｎｎｅｌｃａｒｄｉａｃ
２０
Ｓｃｉ，２０１０，３０（４）：４４７—４５２
ｎｏｔ
Ｗ，ＪｉａＺ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｂｕｔ
ｃａｒｄｉａｃ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢＢＡ—Ｍｏｌ
Ｃｅｌｌ
Ｒｅｓ，２０１６，１８６３
ｉｓｏｆｏｒｍ
ｐｒｅｓｅｒｖｅｓ
ｎｏｒｍａｌｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎｉｎ
ａ
ｄｅｐｏｌａｒｉｚｅｄ
（７）：１９４８—１９５２
８
ＬａｎｃａｓｔｅｒＭＫ，ＪｏｎｅｓＳＡ，ＨａｒｒｉｓｏｎＳＭ，ｅｔａ１．ＩｎｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒＣａ２＋ａｎｄｐａｃｅｍａｋｉｎｇｗｉｔｈｉｎｔｈｅｒａｂｂｉｔｓｉｎｏａｔｒｉａｌｎｏｄｅ：ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｏｆｒｏｌｅａｎｄ
ｓｙｎｃｙｔｉｕｍ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｅＲｅｓ，２００９，８１（３）：５２８—５３５
ｇｅｎｅ
ＢｏｉｎｋＧＪ，ＤｕａｎＬ，ＮｅａｒｉｎｇＢＤ，ｅｔａ１．ＨＣＮ２／ＳｋＭｌ
ｔｏ
ｔｒａｎｓｆｅｒｉｎ—
ｃａｎｉｎｅｌｅｆｔｂｕｎｄｌｅｂｒａｎｃｈｉｎｄｕｃｅｓｓｔａｂｌｅ，ａｕｔｏｎｏｍｉｃａｌｌｙｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ
ａｔ
ｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］，ＪＰｈｙｓｉｎｌ，２００４，５５６（２）：４８１—４９４
９
Ｂｌａｓｅｈｋｅ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｉｎｇ
ｒｅ・
ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｈｅａｒｔｒａｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ
ＡｍＣｏｌｌ
Ｃａｒｄｉｏｌ，
ＲＪ，ＨａｈｕｒｉｊＮＤ，ＫｕｉｊｐｅｒｅｔＳ。ｅｔａ１．Ｔａｒｇｅｔｅｄｍｕｔａｔｉｏｎ
２０１３，６１（１１）：１１９２—１２０１
２１
Ｌｕ
ｖｅａｌｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｈｏｍｅｏｄｏｍａｉｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＳｈｏｘ２ｉｎｓｉｎｏａｔｒｉａｌａｎｄｐａｃｅｍａｋｉｎｇ
Ｗ，ＳＣＭ，ＮｏｎｇＹＭ，ｅｔａ１．ｍＨＣＮ４ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｃａｎｉｎｅ
ｃｅｌｌｓｐｒｏｖｉｄｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｔｒｉｏｖｅｎｔｒｉｅｕｌａｒ
ｐａｃｅｍａｋｉｎｇ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ
ｉｎ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００７，１１５ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｏｍｐｌｅｔｅｄｏｇｓｗｉｔｈ
（１４）：１８３０—１８３８
１０
ＬｉａｎｇＸ，Ｚｈａｎｇ
ｂｌｏｃｋ［Ｊ］．Ｐａｃｉｎｇ
ＣｌｉｎＥｌｅｃｔｒｏ—
Ｑ，ＣａｔｔａｎｅｏＰ，ｓｔａ１．ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＩＳＬｌ
ｉｓ
ｅｓ—
ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１３，３６（９）：１１３８—１１４９
２２
ＹａｎｇＸＪ，ＺｈｏｕＹＦ，ＬｉＨＸ，ｅｔａ１．ＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍＭｅｄ
ｔｏｃｒｅａｔｅ
ａｓａ
ｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｐａｃｅｍａｋｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ，
ｇｅｎｅ
２０１５，１２５（８）：３２５６—３２６８
１１
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｅｍａｋｅｒｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｊ
Ｉｎｔ
ＷｉｅｓｅＣ，ＧｒｉｅｓｋａｍｐＴ，ＡｉｒｉｋＲ，ｅｔａ１．Ｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｉｎｕｓｎｏｄｅ
ｈｅａｄａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙＴｂｘｌ８ａｎｄ３９７
ｓｉｎｕｓ
Ｒｅｓ，２００８，３６（５）：１０４９—１０５５
ｎｏｄｅｍｙｏｅａｒｄｉｕｍ
ａｒｅ
ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ
２３刘凡，刘坤申．生物起搏器与基因疗法［Ｊ］．心血管病学进展，
２００４，２５（ｂ１２）：９７—９９
２４
ＢｏｉｎｋＧＪＪ，ＮｅａｒｉｎｇａｄｅｎｙｌｙｌｃｙｃｌａｓｅＡＣＩｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙａｎｄｉｎ
ＢＤ，ＳｈｌａｐａｋｏｖａＩＮ，ｅｔ
Ｔｂｘ３［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２００９，１０４（３）：３８８—
ａ１．Ｃａ“一ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ
ａｓ
１２
ＣｈａｕｖｅａｕＳ，ＢｒｉｎｋＰＲ，ＣｏｈｅｎＩＳ．Ｓｔｅｍｃｅｌｌ—ｂａｓｅｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｅ－ｍａｋｅｍｆｒｏｍｐｒｏｏｆｏｆｐｒｉｎｃｉｐｌｅ
ｔｏ
ｇｅｎｅｒａｔｅｓｅｆｆｉｃｉｅｎｔｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｉｎｇ
ｓｉｎｇｌｅ
ｔｈｅｒａｐｙ：ａ
ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ，
ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈ
ＨＣＮ２［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１２，
２０１４，１６（７）：８７３—８８０
１３
ＢａｋｋｅｒＭＬ，ＢｏｉｎｋＧＪＪ，ＢｏｕｋｅｎｓＢＪ，ｅｔａｌ，Ｔ—ｂｏｘｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃ．
ｔｏｒ
１２６（５）：５２８—５３６
２５
ＲｕｈｐａｒｗａｒＡ，ＫａｌｌｅｎｂａｃｈＫ，ＫｌｅｉｎＧ，ｅｔａ１．Ａｄｅｎｙｌａｔｅ—ｃｙｃｌａｓｅＶＩｔｒａｎｓｆｏｒｍｓｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ
ｉｎｔｏ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｅｍａｋｅｒｃｅｉｌｓ
ＴＢＸ３
ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｅｓ
ｍａｔｕｒｅｃａｒｄｉａｃ
ｍｙｏｃｙｔｃｓ
ｉｎｔｏｐａｃｅｍａｋｅｒ—ｌｉｋｅ
ｃｅｉｌｓ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ，２０１２，９４（３）：４３９—４４９
１４
ＫａｐｏｏｒＮ，ＬｉａｎｇＷ，ＭａｒｂａｎＥ，ｅｔａ１．Ｄｉｒｅｃｔｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｑｕｉｅｓｃｅｎｔｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ
ｔｏ
［Ｊ］．ＴｉｓｓｕｅＥｎｇＰａｒｔＡ，２０１０，１６（６）：１８６７—１８７２
２６
ＭｉａｋｅＪ，ＭａｒｂａｎＥ，ＮｕｓｓＨＢ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｅｍａｋｅｒｃｒｅａｔｅｄｂｙ
ｇｅｎｅ
ｐａｃｅｍａｋｅｒｃｅｌｌｓｂｙｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ
Ｔｂｘｌ８［Ｊ］．Ｎａｔ
２７
ｔｒａｎｓｆｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１９（６９０３）：１３２—１３３
ＪｅｓｓｕｐＭ，ＲｅｚａｉＰｅｒｅｕｔａｎｅｏｕｓ
ＡＲ，Ｌｅｅｈｅｙ
ｏｆ
ＭＡ，ｅｔａ１．ＣａｌｃｉｕｍＵｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙＧｅｎｅ
Ｔｈｅｒａｐｙ
ｇｅｎｅ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１３，３１（１）：５４—６２
１５
ＨｕＹＦ，ＤａｗｋｉｎｓＪＦ，ＣｈｏＨＣ，ｅｔａ１．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｅｍａｋｅｒｃｒｅａｔｅｄｂｙｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａｓｉｖｅｓｏｍａｔｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｉｎｐｉｇｓｗｉｔｈｃｏｍｐｌｅｔｅｈｅａｒｔ
ＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎＣａｒｄｉａｃＤｉｓｅａｓｅ
（ＣＵＰＩＤ）：８ｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌｏｆｉｎｔｒａｅｏｒｏｎａｒｙ
ｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ
ｔｈｅｒａｐｙｏｆｓａｒｃｏｐｌａｓ．
ｂｌｏｃｋ［Ｊ］．Ｓｃｉ
１６
Ｃｈｅｎ
Ｔｒａｎｓｌ
Ｍｅｄ，２０１４，６（２４５）：２４５—２９４Ｃａ“一ＡＴＰａｓｅｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ
Ｗ，ＺｈａｎｇＬ，ＳｈａｏＳＸ，ｅｔａ１．ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓＧＡＴＡ４ａｎｄ
ｒａｔ
［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１１，１２４（３）：３０４—３１３
（收稿日期：２０１６—０６—２０）
ＴＢＸ５ｐｒｏｍｏｔｅｅａｒｄｉｏｍｙｏｇｅｎｉｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｅｎｃｈｙｍａｌ
ｓｔｒｏｍａｌ
ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｒｕｅｓ—
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＨｉｓｔｏｌＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，２０１５，３０（１２）：
（修回日期：２０１６—０７—１０）
１４８７一】４９８
（上接第１７４页）
２０
Ｓａｙｉｎ
５０９【７４９９）：１８３—１８８
２４
ＬｕｃｈｅＥ，ＣｏｕｓｉｎＢ，ＧａｒｉｄｏｕＬ，ｅｔａ１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａｄｉｒｅｃｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆａｄｉｐｏｃｙｔｅ
ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓｂｏｌｉｃ
ｄｉｓｅａｓｅｓ
ｔｈｒｏｕｇｈ
ａ
ＳＩ，ＷａｈｌｓｔｒｏｍＡ，ＦｅｌｉｎＪ，ｅｔａ１．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｉｌｅ
ｂｙ
ｒｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆ
ｔａｕｒｏ—－ｂｅｔａ—－ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃ
Ｍｅｔａｂ，２０１３，
ａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｔｔｈｅｏｎｓｅｔｏｆｍｅｔａ．
ａｃｉｄ，ａｎａｔｕｒａｌｌｙｏｃｃｕｒｒｉｎｇＦＸＲａｎｔａｇｏｎｉｓｔ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ
ＣＤｌ４一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｍｏｌ
１７（２）：２２５—２３５
２１
ＩｓｌａｍＫＢ，ＦｕｋｉｙａＳ，ＨａｇｉｏＭ，ｅｔａ１．Ｂｉｌｅａｃｉｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｅｃａｌｍｉｅｒｏｂｉｏｔａｉｎ
ａ
Ｍｅｔａｂ，２０１３，２＜３）：２８１—２９１
ｈｏｓｔ
ｆａｃｔｏｒｔｈａｔ
２５
ＤｅｎｏｕＥ，ＬｏｌｍｅｄｅＫ，ＧａｒｉｄｏｕＬ，ｅｔａ１．ＤｅｆｅｃｔｉｖｅＮＯＤ２ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙ．
ｃａｎ
ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎ—ｓｅｎｓｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｄｉｅｔ—ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ，ａｎｄｉｎ．
ｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１１，１４１（５）：１７７３—１７８１
２２
ＳｔｅｎｍａｎＬＫ．ＨｏｌｍｓＲ，ＫｏｒｐｅｌａＲ．Ｈｉｇｈ—ｆａｔ—ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
２６
ｓｕｌｉｎＢｏｕｒｓｉ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＥＭＢＯ
Ｍｏｌ
Ｍｅｄ，２０１５，７（３）：２５９—２７４
ｐａｓｔ
Ｂ，ＭａｍｔａｎｉＲ，ＨａｙｎｅｓＫ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆ
ｏｎ
ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ
ａｌｔｅｒｅｄｆｅｃａｌｂｉｌｅ
ａｃｉｄｓ［Ｊ］．
ｅｘｐｏｓｕｒｅ６３９—６４８
ｄｉａｂｅｔｅｓ
ｒｉｓｋ［Ｊ］．Ｅｕｒ
Ｊ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１５，１７２（６）：
ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１２，１８（９）：９２３—９２９
２３
ＲｙａｎＫＫ，ＴｒｅｍａｒｏｌｉＶ，ＣｌｅｍｍｅｎｓｅｎＣ，ｅｔａ１．ＦＸＲｉｓｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｖｅｒｔｉｃａｌｓｌｅｅｖｅ
ａ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
（收稿日期：２０１６—０６—１５）
ｇａｓｔｒｅｅｔｏｍｙ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，（修回日期：２０１６—０６—１９）
・１７８・
万方数据
医学研究杂志２０１７年４月
ｃａｔｉｏｎ
ｏｆ
ｒｅｄｏｘ—ａｃｔｉｖｅ
第４６卷第４期
ｒｅｓｉｄｕｅｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，
ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆ
综述与进展
Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ．２００９。６６７（１—２）：４一１４
ｃａｔａｌｙｔｉｃｃｙｓｔｅｉｎｅ
２００７，３１５（５８１０）：３８７—３８９
１３
ＳｏｎｇＸ，ＧｅｎｇＺ，ＺｈｕＪ，ｅｔａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｏｌｅｓｏｆｆｏｕｒｔｅｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓｉｎｔｈｅｈｕｍａｎ
ｃｙｓ—
ＥｎｇｓｔｒＳｍＫ，ＶａｈｔｅｒＭ，ＭｌａｋａｒＳＪ，ｅｔａ１．ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎＡｒｓｅｎｉｃ
（＋ＩＩＩＯｘｉｄａｔｉｏｎＳｔａｔｅ）ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＳ３ＭＴ）ｐｒｅｄｉｃｔｇｅｎｅ
ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡＳ３ＭＴ
ａｓ
ｃｘ—
ａｒｓｅｎｉｃ（＋３ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓｔａｔｅ）ｍｅｔｈｙｈｒａｎｓ—
ｗｅｌｌ
ａｓ
ａｒｓｅｎｉｃ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ【Ｊ］．Ｅｎｖｉｒｏｎ
Ｈｅａｌｔｈ
ｆｅｒａｓｅ（ｈＡＳ３ＭＴ）ｂｙｓｉｔｅ—ｄｉｒｅｃｔｅｄｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｉｃｏ—ｂｉｏＩｎｔｅｒａｃｔ，２００９，１７９（２—３）：３２１—３２８
ＳｏｎｇＸ，ＧｅｎｇＺ，ＬｉＸ，ｅｔａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｙｓｔｅｉｎｅ
ｒｅｓｉｄｕｅｓｉｎｔｈｅｈｕｍａｎ
Ｐｅｒｓｐｅｃ，２０１１，１１９（２）：１８２—１８８
ＡｇｕｓａＴ，ＫｕｎｉｔｏＴ，ＭｉｎｈＴＮ，ｅｔ
ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｒｓｅｎｉｃ
（＋３ＯｘｉｄａｔｉｏｎＳｔａｔｅ）ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄ
ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｃａｐａｃｉｔｙｏｆｉｎｏｒｇａｎｉｃ
ａｒｓｅｎｉｃ（＋３ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓｔａｔｅ）ｍｅｔｈｙｌ－ａｒｓｅｎｉｃ［Ｊ］．Ｎｉｐｐｏｎｓｅｉｇａｋｕ
Ｚａｓｓｈｉ，
ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ｈＡＳ３ＭＴ）［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１０，９３（２）：３６９—３７５
ＭｅｚａＭＭ，ＹｕＬ，ＲｏｄｒｉｇｕｅｚＹＹ，ｅｔａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｇｅｎｅｔｉｃｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆ
ｔｗｅｅｎ
ｕｒｉｎａｒｙ
２０１５，７０（３）：１８６—１９６
ＫｈａｌｅｇｈｉａｎＡ，ＧｈａｆｆａｒｉＳＨ。ＡｈｍａｄｉａｎＳ，ｅｔａ１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｎｉｃｔｒｉｏｘｉｄｅ
ｉｎ
ａｃｕｔｅ
ｍ－
Ｂｉｏ—
ｈｕｍａｎａｒｓｅｎｉｃ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅ－
ｃｈｉｌ—
ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｅｌｌ
ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ
ａｒｓｅｎｉｃａｎｄＣＹＴｌ９ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｃｈｅｍ，２０１４，１１５（１０）：１７２９—１７３９
Ｃｈｅｎ
ｄｒｅｎ［Ｊ］．Ｅｎｖｉｒｏｎｍ
Ｈｅａｌｔｈ
Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２００５，１１３（６）：７７５—７８１
ＧＱ，ＺｈｏｕＬ，ＳｔｙｂｌｏＭ，ｅｔａ１．Ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｆ
ａｒｅ
ａｒｓｅｎｉｃｎｏｔ
Ｓｃｈｌ｛１ｗｉｃｋｅＥｎｇｓｔｒＳｍＫ，ＢｒｏｂｅｒｇＫ，ＣｏｎｃｈａＧ，ｅｔａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙ—ｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇａｒｓｅｎｉｃｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ
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ｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｒｓ
ａｎｄｌｙｍｐｈｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ
［Ｊ］．Ｅｎｖｉｒｏｎ
Ｈｅａｌｔｈ
Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２００７，１１５（４）：５９９—６０５Ｒｅｓ，２００３，６３（８）：１８５３—１８５９
ＹｏｓｈｉｎｏＹ，ＹｕａｎＢ，ＭｉｙａｓｈｉｔａＳＩ，ｅｔａ１．Ｓｐｅｅｉａｔｉｏｎｏｆａｒｓｅｎｉｃｔｒｉｏｘ－ｉｄｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓａｎｄｐｌａｓｍａｏｆｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ６９７
ａ
ＷｏｏｄＴＣ，ＳａｌａｖａｇｉｏｎｎｅＯＥ，ＭｕｋｈｅｆｊｅｅＢ，ｅｔａ１．Ｈｕｍａｎａｒｓｅｎｉｃｍｅｔｈｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＳ３ＭＴ）ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｇｅｎｅ
ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｃｎｏｍｉｃｓ７３６４—７３７３
ＧｏｍｅｚＲＰ．ＭｅｚａＭＭＳＥ．ＫｌｉｍｅｃｋｉｉｎｔｒｏｎｉｃｖａｒｉａｎｔｓｃｕｓｅｄＪＡｐｐ
ｏｎ
ａ
ｒｅｓｃｑｕｅｎｃｉｎｇ
ｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈ
ａｃｕｔｅ
ｐｒｏ－
ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２００６，２８１（１１）：
ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ａｎａｌ
Ｂｉｏａｎａｌ
Ｃｈｅｍ，２００８，３９３（２）：６８９—
ＷＴ．Ｇｅｎｅｔｉｃａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ
ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｉｓｆｏ—
ＺｈａｎｇＺ，ＣｈｅｎＹ，ＭｅｎｇＨ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｉａｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈａｒｓｅｎｉｃ
Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ
ａｃｕｔｅ
ｏｆａｒｓｅｎｉｃｍｅ—
ｉｎＡＳ３ＭＴａｎｄａｒｓｅｎｉｃｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ
ｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄ
ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅ—Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２０１３，５４
ｌａｒｇｅｌｉｎｋａｇｅｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｃｌｕｓｔｅｒｉｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１０［Ｊ］．ｔｒｉｏｘｉｄｅ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ
Ｔｏｘｉｃｏｌ，２０１０，３０（３）：２６０—２７０（９）：２０４１—２０４６
（收稿１３期：２０１６—０８—０８）（修回日期：２０１６—０９—０９）
ＥｎｇｓｔｒＳｍＫＳ，ＮｅｒｍｅｌｌＢ，ＣｏｎｃｈｓＧ，ｅｔａ１．Ａｒｓｅｎｉｃｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｓｉｎ—ｆｌｕｅｎｃｅｄｂｙｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｌｉｓｍａｎｄｒｅｄｕｃｔｉｏｎ
ｇｅｎｅｓ
ｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｏｎｅ—－ｃａｒｂｏｎｍｅｔａｂｏ－
ｒｅａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＭｕｔａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ／Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ＆
肠道茵群与糖尿病关系的研究进展
白宁宁
张
菁方启晨
摘要糖尿病的发生率正在不断上升，已成为威胁人类健康和生活质量的全球性疾病。但对于糖尿病的病因尚未完全明
确，目前认为主要是遗传和环境因素共同作用的结果。研究发现，人体肠道菌群的代谢活动与宿主营养、代谢与免疫功能密切相关，是影响糖尿病的一个重要环境因素。本文主要就肠道菌群与糖尿病的关系的最新研究进展进行综述。
关键词
肠道菌群糖尿病血糖代谢
文献标识码Ａ
ＤＯＩ
中图分类号Ｒ５８９
１０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５４８Ｘ．２０１７．０４．０４４
糖尿病已成为当今世界最为严重的健康问题之一，长期疾病导致的并发症使生活质量严重下降。糖尿病的产生是环境和遗传因素共同作用的结果，但是
目前的治疗手段主要针对疾病后果而非代谢紊乱原因，因此从疾病的分子机制出发，寻找新型的预防和治疗方法已然成为研究的热点。近年来，大量研究发现人体肠道菌群与糖尿病的发生、发展密切相关，形成一个特殊的营养、健康和疾病焦点三角形关系，特别是肠道菌群日渐成为最具活力和广泛关注的研究领域。然而，肠道菌群在宿主代谢过程及疾病进展中的精确作用仍有待阐明。
・１７１．
基金项目：上海市自然科学基金资助项目（１５ＺＲｌ４３１７００）
作者单位：２００２３３上海交通大学附属第六人民医院糖尿病研究所、上海市糖尿病重点实验室、上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科
通讯作者：方启晨，电子信箱：ｑｃｆａｎｇ＠ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
万方数据
・综述与进展・
人体肠道定植着大量微生物，细菌主要包括９个菌门，绝大多数可归入厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门，其中拟杆菌门和厚壁菌门占主导地位。肠道菌群的细胞数量是人体细胞数量的１０倍左右，所携带的基因数约是人体自身基因的１００倍…。肠道菌群基因组信息的总和被称为肠道宏基因组，是控制健康的人类第２基因组，与人体自身基因组共同影响着生理代谢嵋１。
在长期进化过程中，肠道菌群和宿主与环境之间，形成一个相互依存、相互制约的动态生态系统。这种共生关系，首先从出生时与母亲阴道微生物群接
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ａｐｒ２０１７，Ｖ０１．４６Ｎｏ．４
触开始，经过一系列环境暴露因素后逐渐形成，在宿主的营养、代谢和免疫等方面发挥着关键的生理作用¨１。肠道菌群的结构随着生命的不同阶段而发生变化，并且受年龄、饮食习惯、环境及药物等的影响。因其在调节人体正常生理代谢方面具有不可替代的作用，一旦菌群结构改变或失调，则可能引起机体代谢紊乱”一。目前越来越多的研究表明，肠道菌群与糖尿病等代谢性疾病的发生密切相关，很多与肠道菌群相关的主要代谢产物及其潜在生物学功能已被发现（表１）。以肠道菌群为切入点来探索糖尿病的发病分子机制已成为研究新热点。
表１与肠道菌群相关的代谢产物及其功能＂
一、动物及临床研究
１．动物研究：动物实验表明，在相同的膳食条件下，普通小鼠比无菌环境下喂养的小鼠有较高的体脂含量，而当无菌小鼠的肠道内重新移植普通小鼠的肠道菌群后，其体脂含量增加６０％，胰岛素敏感度下降。肥胖及糖尿病导致肠道菌群的结构在门类水平发生变化，拟杆菌门的数量减少，而厚壁菌门的数量以相应比例增加旧・。另外，某些肠道细菌如双歧杆菌和乳酸菌产生丁酸盐，协同改善肠道通透性和内毒素血症，提高机体葡萄糖耐受量，进而改善胰岛素抵抗和血糖水平¨・。最近研究发现，肠道细菌ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ（ＡＫＫ）具有黏蛋白降解特性，可改善高脂饮食引起的代谢紊乱，如体脂增加、代谢性内毒素血症、脂肪组织炎症以及胰岛素抵抗¨１。
２．临床研究：临床研究表明，糖尿病患者与健康人相比，肠道菌群的结构改变，拟杆菌属和普氏菌属数量增加，而厚壁菌门和梭状芽孢杆菌数量减少。这种差异提示，肠道菌群与人体代谢有着复杂的联系旧１。Ｋａｒｌｓｓｏｎ等¨叫通过基于肠道宏基因组的计算模型，预测出在糖耐量受损患者中与２型糖尿病相关的表型，这说明肠道菌群可能成为预测糖尿病的新型
・１７２・
生物学标志物之一。Ａｍａｒ等…１对基线时无糖尿病的３２８０例健康受试者进行了９年的随访，发现随访结束后罹患２型糖尿病的患者血液中细菌１６ＳｒＤＮＡ（原核核糖体３０Ｓ小亚基的组成部分）水平明显升高，表明１６ＳｒＤＮＡ可作为评估糖尿病患病风险的独立指标。此外，欧洲和中国的群组研究发现，尽管种族与饮食差异，２型糖尿病患者肠道中以丁酸盐为产物的菌种比例较低，而以非丁酸盐为产物的菌种比例较高，也支持肠道微生物构成改变与２型糖尿病有关旧’”１。２０１２年Ｖｆｉｅｚｅ等¨引发表了一项突破性的研究，在双盲实验中，从健康者体内移植粪便给有胰岛素抵抗的代谢综合征患者后，发现实验组胰岛素敏感性明显提高，而且与以丁酸盐为产物的细菌数量增加有关，这一结果充分提示肠道菌群干预治疗有望改善糖尿病患者胰岛素抵抗及血糖水平。
以上动物及临床证据表明，肠道菌群可能直接影响机体胰岛素敏感度，其结构改变尤其是厚壁菌门数量增加和拟杆菌门数量减少，均与胰岛素抵抗和血糖升高密切相关，很可能参与了糖尿病的发病。而且，肠道菌群与肥胖具有一定相关性，而肥胖是诱发糖尿病的重要危险因素之一。因此，肠道菌群可能直接或者间接地影响糖尿病的发生、发
万方数据
医学研究杂志２０１７年４月
第４６卷第４期
展。然而，肠道菌群参与调节血糖代谢的具体机制目前尚不明确。
二、肠道菌群引发糖尿病的可能机制
１．调节脂肪代谢和增加能量储存：２００４年Ｂｅｃｋ．ｈｅｄ等∞。首先提出肠道菌群作为一种环境因素调节脂肪储存的观点。肠道细菌发酵分解膳食中的多糖物质，使流向肝脏和脂肪细胞的碳水化合物增加，再通过刺激细胞核调控因子：碳水化合物反应元件结合蛋白（ＣｈＲＥＢＰ）和固醇类反应元件结合蛋白１（ＳＲＥＢＰ一１），诱导肝脏中脂肪的合成¨…。特定的肠道菌群可以抑制肠道上皮细胞的一种脂蛋白酶（ＬＰＬ）抑制因子，即禁食诱导脂肪因子（Ｆｉａｆ），使ＬＰＬ活性增加，促进甘油三酯进入脂肪细胞沉积¨。。在脂肪消耗上，肠道菌群通过抑制Ｆｉａｆ减少过氧化物酶体增殖物激活受体１辅激活因子（ＰＧＣ一１仅）的表达，继而减少骨骼肌和脂肪组织的脂肪酸氧化¨“。
２．产生短链脂肪酸和介导释放肠道激素：细菌发酵的主要产物是短链脂肪酸（ＳＣＦＡｓ），尤其是乙酸、丙酸和丁酸，可用于脂质和葡萄糖的从头合成，成为宿主的能量来源。除了作为能源物质，ＳＣＦＡｓ也是信号分子，游离脂肪酸受体２（ＦＦＡＲ２，ＧＰＲ４３）和游离脂肪酸受体３（ＦＦＡＲ３，ＧＰＲ４１）是内源性ＳＣＦＡｓ受体，并在内分泌细胞、脂肪细胞和免疫细胞中表达。比如，ＦＦＡＲ２由肠道内分泌Ｌ细胞表达，经过ＳＣＦＡｓ介导激活，然后促进肠道激素胰高血糖素样肽一１（ＧＬＰ一１）和酪酪肽（ＰＹＹ）的释放，形成代谢平衡的反馈调节通路¨“。ＧＬＰ一１作为一种肠促胰岛素激素，控制胰腺的内分泌功能，参与血糖稳态的调节¨“。ＰＹＹ有助于调节血糖稳态和减轻体重Ⅲ１。由于ＳＣＦＡｓ是细菌发酵的产物之一，因此，肠道菌群紊乱导致ＳＣＦＡｓ组成改变。相反，调整肠道菌群结构使得以丁酸盐产物为主的细菌数量增加，上调丁酸盐水平，促进ＧＬＰ一１分泌，从而改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重增加和胰岛素抵抗¨１。
３．调节胆汁酸代谢和影响肠道屏障功能：初级胆汁酸在肝脏内以胆固醇为原料合成后释放入肠道，在回肠和结肠上段细菌的作用下形成次级胆汁酸。胆汁酸作为信号分子，通过激活法尼醇ｘ受体（ＦＸＲ），刺激产生成纤维细胞分子１９（ＦＧＦｌ９，与小鼠ＦＧＦｌ５同源），抑制胆固醇７ａ羟化酶（ＣＹＰ７Ａ１）活性，调节脂质及血糖代谢¨“。次级胆汁酸还作为Ｇ蛋白偶联受体ＴＧＲ５激动剂，激活ＴＧＲ５诱导肠道Ｌ细胞分泌
万方数据
・综述与进展・
ＧＬＰ—ｌ，促进棕色脂肪组织的生热作用而增加能量消耗，还可改善饮食诱导性肥胖¨…。肠道菌群不仅可以调节次级胆汁酸代谢，而且还能增加ＦＸＲ依赖的ＦＧＦｌ５激活，进而抑制肝脏内胆汁酸的合成旧…。相反，胆汁酸也可影响肠道菌群的结构，比如外源性补给胆汁酸导致肠道菌群在门类水平发生变化，厚壁菌门数量增加而拟杆菌门数量减少口“。Ｓｔｅｎｍａｎ等ｍ１发现，高脂饮食使得经过肠道菌群作用后的次级胆汁酸组成改变，去氧胆酸（ＤＣＡ）比例增加，而熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）减少，进而肠道渗透性增加，破坏肠道屏障功能。
肥胖外科手术（ＶＳＧ）有助于减轻体重，改善胰岛素抵抗和血糖水平，同时影响肠道菌群结构，但尚不能确定这种肠道菌群的变化是否对改善术后血糖代谢有益。Ｒｙａｎ等旧引为此发现ＦＸＲ敲除的小鼠在手术后没有得到改善。所以，ＦＸＲ信号可能将ＶＳＧ后的机体代谢和肠道菌群的变化联系起来。
４．破坏肠道免疫系统和引发组织慢性轻度炎症：胰岛素抵抗等代谢性疾病主要以慢性低度炎症为特征，并伴有炎性细胞浸润及炎性细胞因子增加，如肿瘤坏死因子和白介素１ｐ等，这些细胞因子阻止胰岛素的合成、分泌以及信号传递，引发前脂肪细胞和巨噬细胞增殖¨“。代谢性炎症的分子起源仍然处于争议中，可能与肠道菌群改变有关，肠道菌群可能通过调整炎症通路影响宿主机体代谢。
脂多糖（ＬＰＳ）作为革兰阴性细菌的细胞膜的主要成分，是影响机体代谢的关键分子之一。Ａｍａｒ等研究发现高脂饮食会增加血液中循环性ＬＰＳ水平，并导致代谢性内毒素血症。ＬＰＳ诱导的代谢性内毒素血症是导致胰岛素抵抗以及糖尿病的关键因素。在动物模型上，ＬＰＳ可在肝脏和脂肪组织诱发炎性反应，如对小鼠进行低剂量皮下注射ＬＰＳ，会引起显著的体重增加和胰岛素抵抗。ＬＰＳ作为炎症触发因子，与Ｔｏｌｌ样受体４（ＴＬＲ一４）相结合，组成ＴＬＲ一４一ＣＤｌ４复合物（一种致病菌传感器），激活免疫系统，释放促炎性细胞因子，导致胰岛素抵抗。其他菌结构比如肽聚糖残余物，甚至来自肥胖小鼠组织内的活菌和相应的ＤＮＡ，也被证明与调节机体代谢有关旧５】。以上研究表明，高脂饮食诱导肠道菌群结构改变，机少，细菌本身或其代谢产物影响肠上皮细胞基因表毒素血症，进而引发胰岛素抵抗和糖尿病。
・１７３．
会致病菌的数量增加，肠道屏障保护性细菌的数量减达，引起肠壁通透性增加，导致一系列炎性反应和内
综述与进展
三、针对肠道菌群干预治疗
１．益生菌：２００２年，世界粮农组织（ＦＡＯ）和世界卫生组织（ＷＨＯ）将益生菌定义为：摄取一定数量能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物制剂。目前常用的益生菌有双歧杆菌、乳酸菌等。Ａｍｅｒ等发现，益生菌制剂双歧杆菌的ａｎｉｍａｌｉｓ
ｓｕｂｓｐ．１ａｃｔｉｓ４２０
（Ｂ４２０）菌株可以改善代谢性内毒素血症，减少黏膜黏附力和革兰阴性细菌的移位，缓解脂肪组织的炎症，改善胰岛素抵抗和血糖水平。微生态制剂在糖尿病的发生、发展中具有一定的防治意义，通过补充益生菌，可以有效改善宿主肠道菌群的紊乱，一定程度缓解糖尿病症状，但其对糖尿病患者的疗效仍有待大型对照研究来证实。
２．抗生素：抗生素可以改变多种肠道细菌诱导的代谢过程。研究发现，四环素可明显改善肥胖小鼠及糖尿病大鼠的葡萄糖耐受量和胰岛素敏感度，诺氟沙星及氨苄西林可减少肥胖小鼠的脂肪生成，同时胰岛素敏感度及血糖水平得到改善。但是长期应用抗生素容易耐药，并且会导致菌群失调。Ｂｏｕｒｓｉ等嵋叫发现使用单一抗生素与糖尿病患病风险无关，但是多种抗生素联合应用，比如青霉素、头孢菌素、大环内酯类和喹诺酮类等，使糖尿病患病风险增加。因此，抗生素应用于调节肠道菌群进而改善糖尿病仍需开展进一步研究。
四、展
望
肠道菌群是一个与代谢相关的重要器官，不同的生活方式比如饮食、抗生素和益生菌的使用以及可能影响肠道菌群的疾病，都可能通过各种机制影响机体代谢。尽管许多研究已经在动物模型上展开相关机
制的探索，但是肠道菌群与糖尿病的潜在因果联系在临床方面的研究证据仍较少。在糖尿病领域，粪便移植研究和益生菌干预研究支持了肠道菌群可以独立影响糖代谢的可能。毫无疑问，饮食在肠道菌群和机体代谢上有重要的作用，但是经过饮食干预后的肠道菌群的差异与机体代谢上的改善是否有必然的联系，目前还不清楚。总之，肠道菌群与糖尿病关系的研究进展有望为早期预防、控制和治疗糖尿病提供新的理论依据和治疗途径。
参考文献
１
ＢｕｒｃｅｌｉｎＲ，ＳｅｒｉｎｏＭ，ＣｈａｂｏＣ，ｅｔａ１．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ：ｆｒｏｍｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
ｔｏ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ａｅｔａ
Ｄｉａｂｅｔｏｌ，
２０１１，４８（４）：２５７—２７３
２
ＱｉｎＪ，ＬｉＹ，ＣａｉＺ，ｓｔａ１．Ａｍｅｔａｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆ
ｇｕｔ
ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎ
ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４９０（７４１８）：
・１７４・
万方数据
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ａｐｒ２０１７，Ｖ０１．４６Ｎｏ．４
５５—６Ｕ
３
ＳｅｋｉｒｏｖＩ，ＲｕｓｓｅｌｌＳＬ，ＡｎｔｕｎｅｓＬＣ，ｅｔａ１．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＲｅｖ，２０１０，９０（３）：８５９—９０４
４
ＦｅｓｔｉＤ，ＳｃｈｉｕｍｅｒｉｎｉＲ，ＥｕｓｅｂｉＬＨ，ｅｔａ１．Ｇｕｔｍｉｅｒｏｂｉｏｔａａｎｄｍｅｔａ—
ｂｏｌｉｃ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪ
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１４，２０（４３）：１６０７９一
１６０９４
５ＮｉｃｈｏｌｓｏｎＪＫ，ＨｏｌｍｅｓＥ，ＫｉｎｒｏｓｓＪ，ｅｔａ１．Ｈｏｓｔ—ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｍｅｔ－ａｂｏｌｉｃｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３６（６０８６）：１２６２—１２６７
６
ＢａｃｋｈｅｄＦ，ＤｉｎｇＨ，ＷａｎｇＴ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｇｕｔ
ｍｉｅｒｏｂｉｏｔａ
ａｓａｎｅｎｖｉ—
ｒｏｎｍｅｎｔａｌｆａｃｔｏｒｔｈａｔｒｅｇｕｌａｔｅｓｆａｔ
ｓｔｏｒａｇｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ
ＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳ
Ａ，２００４，１０１（４４）：１５７１８—１５７２３
７
ＹａｄａｖＨ，ＬｅｅＪＨ，ＬｌｏｙｄＪ，ｅｔａ１．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｍｅｔａｂｏｌｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆａ
ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｖｉａｂｕｔｙｒａｔｅ—ｉｎｄｕｃｅｄＧＬＰ一１
ｈｏｒｍｏｎｅ
ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２０１３，２８８（３５）：２５０８８—２５０９７
８ＥｖｅｒａｒｄＡ，ＢｅｌｚｅｒＣ，ＧｅｕｒｔｓＬ，ｓｔａ１．Ｃｒｏｓｓ—ｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎＡｋｋｅｒ—ｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａａｎｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｃｏｎｔｒｏｌｓｄｉｅｔ—－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｏ・・
ｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ
ＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳ
Ａ，２０１３，１１０（２２）：９０６６—９０７１
９ＳｔｅｎｍａｎＬＫ，ＢｕｒｃｅｌｉｎＲ，ＬａｈｔｉｎｅｎＳ．Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ
ａ
ｃａｕｓａｌｌｉｎｋｂｅ－
ｔｗｅｅｎ
ｇｕｔ
ｍｉｃｒｏｂｅｓ，ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｇａｉｎａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｈｕ－
ｍａｎｓ—ｔｏｗａｒｄｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈ
ｐｒｏｂｉｏｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｂｅｎｅｆ
Ｍｉｃｒｏｂｅｓ，
２０１５：１—１２
ＫａｒｌｓｓｏｎＦＨ，ＴｒｅｍａｒｏｌｉＶ，ＮｏｏｋａｅｗＩ，ｅｔａ１．ＧｕｔｍｅｔａｇｅｎｏｍｅｉｎＥｕ－
ｒｏｐｅａｎ
ｗｏｍｅｎｗｉｔｈｎｏｒｍａｌ，ｉｍｐａｉｒｅｄａｎｄｄｉａｂｅｔｉｃｇｌｕｃｏｓｅｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］．
Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９８（７４５２）：９９—１０３
１１ＡｍａｒＪ，ＳｅｒｉｎｏＭ，ＬａｎｇｅＣ，ｅｔａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｉｓｓｕｅｂａｃｔｅｒｉａｉｎ
ｔｈｅ
ｏｎｓｅｔ
ｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｈｕｍａｎｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒ
ａ
ｃｏｎｃｅｐｔ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏ－
ｌｏｇｉａ，２０１１，５４（１２）：３０５５—３０６１
１２ＶｆｉｅｚｅＡ，ＶａｎＮｏｏｄＥ，ＨｏｌｌｅｍａｎＦ，ｅｔａ１．Ｔｒａｎｓｆｅｒｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉ－ｃｒｏｂｉｏｔａｆｒｏｍ
ｌｅａｎｄｏｎｏⅨｉｎｃｒｅａｓｅｓｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎ
ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ
ｗｉｔｈ
ｍｅｔａｂｏｌｉｃ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１２，１４３（４）：
９１３—９１６ｅ９１７
ＭｕｓｓｏＧ，ＧａｍｂｉｎｏＲ，ＣａｓｓａｄｅｒＭ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉ－
ｏｔａ
ａｎｄｈｏｓｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇｔｏ
ｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ａｎ－
ａｎ
ＲｅｖＭｅｄ，２０１１，６２：３６１—３８０
１４
ＭａｎｄａｒｄＳ，ＺａｎｄｂｅｒｇｅｎＦ，ｖａｎＳｔｒａｔｅｎＥ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｆａｓｔｉｎｇ—ｉｎｄｕｃｅｄａｄｉｐｏｓｅｆａｃｔｏｒ／ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ—ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ４ｉｓ
ｐｈｙｓｉｃａｌｌｙ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｗｉｔｈｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｇｏｖｅｒｎｓ
ｐｌａｓｍａｌｉｐｉｄｌｅｖｅｌｓａｎｄａｄｉｐｏｓｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２００６，２８１（２）：９３４—９４４
ＴｏｌｈｕｒｓｔＧ，ＨｅｆｆｒｏｎＨ，ＬａｍＹＳ，ｅｔａ１．Ｓｈｏｒｔ—ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｓｔｉｍ－ｕｌａｔｅｇｌｕｃａｇｏｎ——ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ——１
ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｖｉａｔｈｅＧ—－ｐｒｏｔｅｉｎ——ＣＯＵ－
ｐｌｅｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ＦＦＡＲ２［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１２，６１（２）：３６４—３７１
ＮａｄｋａｒｎｉＰ，ＣｈｅｐｕｒｎｙＯＧ，ＨｏｌｚＧＧ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏ－
ｓｔａｓｉｓｂｙＧＬＰ一１［Ｊ］．ＰｒｏｇＭｏｌＢｉｏｌＴｒａｎｓｌＳｅｉ，２０１４，１２１：２３—６５
１７
ＡｃｏｓｔａＡ，ＨｕｒｔａｄｏＭＤ，ＧｏｒｂａｔｙｕｋＯ，ｅｔａ１．ＳａｌｉｖａｒｙＰＹＹ：ａｐｕｔａ－ｔｉｖｅｂｙｐａｓｓ
ｔｏ
ｓａｔｉｅｔｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１１，６（１０）：ｅ２６１３７
ＳｃｈａａｐＦＧ，ＴｒａｕｎｅｒＭ，ＪａｎｓｅｎＰＬ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｓ
ｔａｒｇｅｔｓ
ｆｏｒ
ｄｒｕｇ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１４，１１（１）：
５５—６７
ＴｈｏｍａｓＣ，ＧｉｏｉｅｌｌｏＡ，ＮｏｒｉｅｇａＬ，ｅｔａ１．ＴＧＲ５一ｍｅｄｉａｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｎｓｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｓｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，２００９，１０（３）：
１６７—１７７
（下转第１７８页）
综述与进展
ｎａｓｅ
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ａｐｒ２０１７，Ｖ０１．４６Ｎｏ．４
Ａ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｄｒｉｖｅｓ
ｒｈｙｔｈｍｉｃ
ｉｎｔｅｒｎａｌＣａ２＋１７
ＢｕｃｃｈｉＡ，ＰｌｏｔｎｉｋｏｖＡＮ，ＳｈｌａｐａｋｏｖａＩ，ｅｔ
ｔａｎｔ
ａ１．Ｗｉｌｄ—ｔｙｐｅａｎｄｍＲ・
ｃａｒｄｉａｃ
ｐａｃｅ—
ｓｔｏｒｅ
ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓａｎｄｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｂｅａｔｉｎｇｏｆｃａｒｄｉａｃｐａｃｅｍａｋｅｒｃｅｉｌｓ
ＨＣＮｃｈａｎｎｅｌｓｉｎ
ａ
ｔａｎｄｅｍｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ一ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ
［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２００６，９８（４）：５０５—５１４
６
ＢａｒｕｓｃｏｔｔｉＭ，ＢｕｃｃｈｉＡ，ＤｉｆｆａｎｃｅｓｃｏＤ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｏｆｔｈｅｃａｒｄｉａｃ
ｍａｋｅｒ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１４（１０）：９９２—９９９
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
Ｔｈｅｒ，
１８
ＭａＪ，ＺｈａｎｇＣＴ，ＨｕａｎｇＳ，ｅｔａ１．ＵｓｅｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄｗｉｔｈｍＨＣＮ２
ｇｅｎｅｔｏｃｒｅａｔｅ
ｒａｔｓ
ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ
ｐａｃｅｍａｋｅｒ（”ｆｕｎｎｙ”）ｃｕｒｒｅｎｔ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｈｕｎ—
２００５，１０７（１）：５９—７９
７
ＨｕｓｓｅＢ，ＦｒａｎｚＷ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉａｃｐａｃｅｍａｋｅｒｃｅｉｌｓｂｙｇｒａｍｍｉｎｇａｎｄ
ｐｒｏ－
ｚｈｏｎｇＵｎｉｖＳｃｉＴｅｃｈｎｏｌｏｇＭｅｄ
１９
ＰｒｏｔａｓＬ，ＤｕｎＮａ＋ｃｈａｎｎｅｌｃａｒｄｉａｃ
２０
Ｓｃｉ，２０１０，３０（４）：４４７—４５２
ｎｏｔ
Ｗ，ＪｉａＺ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｂｕｔ
ｃａｒｄｉａｃ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢＢＡ—Ｍｏｌ
Ｃｅｌｌ
Ｒｅｓ，２０１６，１８６３
ｉｓｏｆｏｒｍ
ｐｒｅｓｅｒｖｅｓ
ｎｏｒｍａｌｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎｉｎ
ａ
ｄｅｐｏｌａｒｉｚｅｄ
（７）：１９４８—１９５２
８
ＬａｎｃａｓｔｅｒＭＫ，ＪｏｎｅｓＳＡ，ＨａｒｒｉｓｏｎＳＭ，ｅｔａ１．ＩｎｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒＣａ２＋ａｎｄｐａｃｅｍａｋｉｎｇｗｉｔｈｉｎｔｈｅｒａｂｂｉｔｓｉｎｏａｔｒｉａｌｎｏｄｅ：ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｏｆｒｏｌｅａｎｄ
ｓｙｎｃｙｔｉｕｍ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｅＲｅｓ，２００９，８１（３）：５２８—５３５
ｇｅｎｅ
ＢｏｉｎｋＧＪ，ＤｕａｎＬ，ＮｅａｒｉｎｇＢＤ，ｅｔａ１．ＨＣＮ２／ＳｋＭｌ
ｔｏ
ｔｒａｎｓｆｅｒｉｎ—
ｃａｎｉｎｅｌｅｆｔｂｕｎｄｌｅｂｒａｎｃｈｉｎｄｕｃｅｓｓｔａｂｌｅ，ａｕｔｏｎｏｍｉｃａｌｌｙｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ
ａｔ
ｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］，ＪＰｈｙｓｉｎｌ，２００４，５５６（２）：４８１—４９４
９
Ｂｌａｓｅｈｋｅ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｉｎｇ
ｒｅ・
ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｈｅａｒｔｒａｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ
ＡｍＣｏｌｌ
Ｃａｒｄｉｏｌ，
ＲＪ，ＨａｈｕｒｉｊＮＤ，ＫｕｉｊｐｅｒｅｔＳ。ｅｔａ１．Ｔａｒｇｅｔｅｄｍｕｔａｔｉｏｎ
２０１３，６１（１１）：１１９２—１２０１
２１
Ｌｕ
ｖｅａｌｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｈｏｍｅｏｄｏｍａｉｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＳｈｏｘ２ｉｎｓｉｎｏａｔｒｉａｌａｎｄｐａｃｅｍａｋｉｎｇ
Ｗ，ＳＣＭ，ＮｏｎｇＹＭ，ｅｔａ１．ｍＨＣＮ４ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｃａｎｉｎｅ
ｃｅｌｌｓｐｒｏｖｉｄｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｔｒｉｏｖｅｎｔｒｉｅｕｌａｒ
ｐａｃｅｍａｋｉｎｇ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ
ｉｎ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００７，１１５ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｏｍｐｌｅｔｅｄｏｇｓｗｉｔｈ
（１４）：１８３０—１８３８
１０
ＬｉａｎｇＸ，Ｚｈａｎｇ
ｂｌｏｃｋ［Ｊ］．Ｐａｃｉｎｇ
ＣｌｉｎＥｌｅｃｔｒｏ—
Ｑ，ＣａｔｔａｎｅｏＰ，ｓｔａ１．ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＩＳＬｌ
ｉｓ
ｅｓ—
ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１３，３６（９）：１１３８—１１４９
２２
ＹａｎｇＸＪ，ＺｈｏｕＹＦ，ＬｉＨＸ，ｅｔａ１．ＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍＭｅｄ
ｔｏｃｒｅａｔｅ
ａｓａ
ｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｐａｃｅｍａｋｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ，
ｇｅｎｅ
２０１５，１２５（８）：３２５６—３２６８
１１
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｅｍａｋｅｒｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｊ
Ｉｎｔ
ＷｉｅｓｅＣ，ＧｒｉｅｓｋａｍｐＴ，ＡｉｒｉｋＲ，ｅｔａ１．Ｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｉｎｕｓｎｏｄｅ
ｈｅａｄａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙＴｂｘｌ８ａｎｄ３９７
ｓｉｎｕｓ
Ｒｅｓ，２００８，３６（５）：１０４９—１０５５
ｎｏｄｅｍｙｏｅａｒｄｉｕｍ
ａｒｅ
ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ
２３刘凡，刘坤申．生物起搏器与基因疗法［Ｊ］．心血管病学进展，
２００４，２５（ｂ１２）：９７—９９
２４
ＢｏｉｎｋＧＪＪ，ＮｅａｒｉｎｇａｄｅｎｙｌｙｌｃｙｃｌａｓｅＡＣＩｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙａｎｄｉｎ
ＢＤ，ＳｈｌａｐａｋｏｖａＩＮ，ｅｔ
Ｔｂｘ３［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２００９，１０４（３）：３８８—
ａ１．Ｃａ“一ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ
ａｓ
１２
ＣｈａｕｖｅａｕＳ，ＢｒｉｎｋＰＲ，ＣｏｈｅｎＩＳ．Ｓｔｅｍｃｅｌｌ—ｂａｓｅｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｅ－ｍａｋｅｍｆｒｏｍｐｒｏｏｆｏｆｐｒｉｎｃｉｐｌｅ
ｔｏ
ｇｅｎｅｒａｔｅｓｅｆｆｉｃｉｅｎｔｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｉｎｇ
ｓｉｎｇｌｅ
ｔｈｅｒａｐｙ：ａ
ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ，
ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈ
ＨＣＮ２［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１２，
２０１４，１６（７）：８７３—８８０
１３
ＢａｋｋｅｒＭＬ，ＢｏｉｎｋＧＪＪ，ＢｏｕｋｅｎｓＢＪ，ｅｔａｌ，Ｔ—ｂｏｘｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃ．
ｔｏｒ
１２６（５）：５２８—５３６
２５
ＲｕｈｐａｒｗａｒＡ，ＫａｌｌｅｎｂａｃｈＫ，ＫｌｅｉｎＧ，ｅｔａ１．Ａｄｅｎｙｌａｔｅ—ｃｙｃｌａｓｅＶＩｔｒａｎｓｆｏｒｍｓｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ
ｉｎｔｏ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｅｍａｋｅｒｃｅｉｌｓ
ＴＢＸ３
ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｅｓ
ｍａｔｕｒｅｃａｒｄｉａｃ
ｍｙｏｃｙｔｃｓ
ｉｎｔｏｐａｃｅｍａｋｅｒ—ｌｉｋｅ
ｃｅｉｌｓ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ，２０１２，９４（３）：４３９—４４９
１４
ＫａｐｏｏｒＮ，ＬｉａｎｇＷ，ＭａｒｂａｎＥ，ｅｔａ１．Ｄｉｒｅｃｔｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｑｕｉｅｓｃｅｎｔｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ
ｔｏ
［Ｊ］．ＴｉｓｓｕｅＥｎｇＰａｒｔＡ，２０１０，１６（６）：１８６７—１８７２
２６
ＭｉａｋｅＪ，ＭａｒｂａｎＥ，ＮｕｓｓＨＢ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｅｍａｋｅｒｃｒｅａｔｅｄｂｙ
ｇｅｎｅ
ｐａｃｅｍａｋｅｒｃｅｌｌｓｂｙｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ
Ｔｂｘｌ８［Ｊ］．Ｎａｔ
２７
ｔｒａｎｓｆｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１９（６９０３）：１３２—１３３
ＪｅｓｓｕｐＭ，ＲｅｚａｉＰｅｒｅｕｔａｎｅｏｕｓ
ＡＲ，Ｌｅｅｈｅｙ
ｏｆ
ＭＡ，ｅｔａ１．ＣａｌｃｉｕｍＵｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙＧｅｎｅ
Ｔｈｅｒａｐｙ
ｇｅｎｅ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１３，３１（１）：５４—６２
１５
ＨｕＹＦ，ＤａｗｋｉｎｓＪＦ，ＣｈｏＨＣ，ｅｔａ１．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｃｅｍａｋｅｒｃｒｅａｔｅｄｂｙｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａｓｉｖｅｓｏｍａｔｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｉｎｐｉｇｓｗｉｔｈｃｏｍｐｌｅｔｅｈｅａｒｔ
ＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎＣａｒｄｉａｃＤｉｓｅａｓｅ
（ＣＵＰＩＤ）：８ｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌｏｆｉｎｔｒａｅｏｒｏｎａｒｙ
ｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ
ｔｈｅｒａｐｙｏｆｓａｒｃｏｐｌａｓ．
ｂｌｏｃｋ［Ｊ］．Ｓｃｉ
１６
Ｃｈｅｎ
Ｔｒａｎｓｌ
Ｍｅｄ，２０１４，６（２４５）：２４５—２９４Ｃａ“一ＡＴＰａｓｅｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ
Ｗ，ＺｈａｎｇＬ，ＳｈａｏＳＸ，ｅｔａ１．ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓＧＡＴＡ４ａｎｄ
ｒａｔ
［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１１，１２４（３）：３０４—３１３
（收稿日期：２０１６—０６—２０）
ＴＢＸ５ｐｒｏｍｏｔｅｅａｒｄｉｏｍｙｏｇｅｎｉｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｅｎｃｈｙｍａｌ
ｓｔｒｏｍａｌ
ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｒｕｅｓ—
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＨｉｓｔｏｌＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，２０１５，３０（１２）：
（修回日期：２０１６—０７—１０）
１４８７一】４９８
（上接第１７４页）
２０
Ｓａｙｉｎ
５０９【７４９９）：１８３—１８８
２４
ＬｕｃｈｅＥ，ＣｏｕｓｉｎＢ，ＧａｒｉｄｏｕＬ，ｅｔａ１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａｄｉｒｅｃｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆａｄｉｐｏｃｙｔｅ
ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓｂｏｌｉｃ
ｄｉｓｅａｓｅｓ
ｔｈｒｏｕｇｈ
ａ
ＳＩ，ＷａｈｌｓｔｒｏｍＡ，ＦｅｌｉｎＪ，ｅｔａ１．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｉｌｅ
ｂｙ
ｒｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆ
ｔａｕｒｏ—－ｂｅｔａ—－ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃ
Ｍｅｔａｂ，２０１３，
ａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｔｔｈｅｏｎｓｅｔｏｆｍｅｔａ．
ａｃｉｄ，ａｎａｔｕｒａｌｌｙｏｃｃｕｒｒｉｎｇＦＸＲａｎｔａｇｏｎｉｓｔ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ
ＣＤｌ４一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｍｏｌ
１７（２）：２２５—２３５
２１
ＩｓｌａｍＫＢ，ＦｕｋｉｙａＳ，ＨａｇｉｏＭ，ｅｔａ１．Ｂｉｌｅａｃｉｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｅｃａｌｍｉｅｒｏｂｉｏｔａｉｎ
ａ
Ｍｅｔａｂ，２０１３，２＜３）：２８１—２９１
ｈｏｓｔ
ｆａｃｔｏｒｔｈａｔ
２５
ＤｅｎｏｕＥ，ＬｏｌｍｅｄｅＫ，ＧａｒｉｄｏｕＬ，ｅｔａ１．ＤｅｆｅｃｔｉｖｅＮＯＤ２ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙ．
ｃａｎ
ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎ—ｓｅｎｓｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｄｉｅｔ—ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ，ａｎｄｉｎ．
ｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１１，１４１（５）：１７７３—１７８１
２２
ＳｔｅｎｍａｎＬＫ．ＨｏｌｍｓＲ，ＫｏｒｐｅｌａＲ．Ｈｉｇｈ—ｆａｔ—ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
２６
ｓｕｌｉｎＢｏｕｒｓｉ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＥＭＢＯ
Ｍｏｌ
Ｍｅｄ，２０１５，７（３）：２５９—２７４
ｐａｓｔ
Ｂ，ＭａｍｔａｎｉＲ，ＨａｙｎｅｓＫ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆ
ｏｎ
ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ
ａｌｔｅｒｅｄｆｅｃａｌｂｉｌｅ
ａｃｉｄｓ［Ｊ］．
ｅｘｐｏｓｕｒｅ６３９—６４８
ｄｉａｂｅｔｅｓ
ｒｉｓｋ［Ｊ］．Ｅｕｒ
Ｊ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１５，１７２（６）：
ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１２，１８（９）：９２３—９２９
２３
ＲｙａｎＫＫ，ＴｒｅｍａｒｏｌｉＶ，ＣｌｅｍｍｅｎｓｅｎＣ，ｅｔａ１．ＦＸＲｉｓｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｖｅｒｔｉｃａｌｓｌｅｅｖｅ
ａ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
（收稿日期：２０１６—０６—１５）
ｇａｓｔｒｅｅｔｏｍｙ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，（修回日期：２０１６—０６—１９）
・１７８・
万方数据