原料药工厂中清洁验证指南
May 2014
Table of Contents
Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal
Filip Quintiens, Genzyme, Belgium
Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium
Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands
Stefan Wienken, BASF, Germany.
With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员
Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium
Anthony Storey, Pfizer, U.K.
Rainer Fendt, BASF, Germany.
原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。
原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。
重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。
例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。
本文件反映了APIC成员公司之间关于如何满足清洁验证的要求及作为日常操作来实施的讨论结果。 另外，APIC将本指南与―ISPE基于风险的药品生产指南‖保持一致，遵守―ICH Q9质量风险管理‖中的―质量风险管理流程‖。
目前推荐公司使用―可接受日暴露水平‖标准来决定是否专用设施需要界定原料药―最大可接受残留
MACO‖，特别是针对多用途设备。
放入了一个新章节，对―清洁工艺的控制‖中要考虑的因素进行了定义，以管理与潜在化学和微生物污染有关的风险。
也推荐企业将―PDA第29号技术报告----清洁验证中应考虑的问题‖作为有用的指南文件进行参考。 以下问题在PDA文件中进行了讨论：清洁工艺（CIP/COP）：设计和确认
— 残留类型、设定可接受标准、取样和分析方法
— 维护验证状态：关键参数测量、工艺警示、变更控制、趋势&监控、培训和周期性评审
— 文件记录
2.0 Objective 目的
本文件的目的是帮助公司制订清洁验证程序，不能作为是一个技术标准，只应该作为内部讨论的出发点。本文包括了成员公司如何处理其特殊领域的例子，以及在实施清洁验证时提出的问题点。
3.0 Scope 范围
本指南文件包括6个方面
l 可接受标准
l 清洁水平
l 清洁工艺的控制
l 分类法和最差情况分级
l 残留量的检测
l 清洁验证方案
最后是一些常见问题及回答，对一些与清洁验证有关的特殊情况给予指导。
4.0 Acceptance Criteria 可接受标准
4.1. Introduction 概述
公司在验证时要证明各设备日常所用的清洁程序能将带入下一产品的潜在残留限制在一个可以接受的水平。所建立的限度必须进行科学合理的计算。
本部分提供实用的指南，指导如何计算这些可接受标准。公司对各案进行各案评估是非常重要的。有时还需要考虑产品从哪步开始混入设备中。
如果可以获得可接受日暴露（ADE）值，最好依据其计算可接受标准。可接受日暴露限度定义的是患者终身每天暴露于该浓度，但对健康的不良影响仍处于可接受风险水平。原料药和中间体的ADE一般由企业的卫生学家和毒理学家来制订，他们会审核各种可以获得的毒性和临床数据来设定限度。计算的合理性要进行记录。
在很多情况下，会由行业卫生学家和毒理学家对原料药、中间体和工业级化学品的职业暴露限度（OEL）值进行界定，这时应使用OEL数据来制订限制措施，例如，操作人员在操作化学物质时需要受到充分保护。 OEL数据也可以用于计算设备清洁的ADE值。
在特定情况下，如果药性或毒性数据有限，例如，化学物质、原料、中间体或处于早期临床试验的原料药，其清洁限度可以基于临床剂量、半数致死量或一般清洁限度来计算。在这种情形下，需要有毒理学家对其结构的致癌性、基因毒性和效价影响进行评估。
设备清洁的可接受标准应依据干燥状态下目视清洁及分析限度。
在制剂生产中，设备表面残留会100%被带入下一产品，而在原料药生产中，由于技术和化学生产原因，带入风险要低很多。因此，以下限度计算举例可以采用不同安全因子后用于适当的情形。应有一名具备设备和化学工艺知识，知晓所涉及化学品特性，如溶解度的化学家对特定情形下应使用的安全系统进行评估。
4.2. Methods of Calculating Acceptance Criteria 计算可接受标准的方法
4.2.1 Acceptance criteria using health-based data 采用健康基础数据的可接受标准
在可以获得可接受日暴露水平（ADE）值时，最大允许残留（MACO）应基于ADE计算。MACO计算的原则是基于ADE值，计算你允许从你的上一个产品带入下一个产品中的残留量。
Procedure 程序
根据以下公式计算ADE值，将结果用于MACO值的计算：
NOAEL × BW
MACO =UFc × MF × PK
根据以下公式从ADE值计算MACO值：
ADE previous × MBSnext
MACO =TDDnext
ADE上一产品 × MBS下一产品
MACO =TDD下一产品
TDD previous × MBSnext
MACO =SF × TDDnext
TDD上一产品 × MBS下一产品
MACO =SF × TDD下一产品
Procedure 程序
根据以下公式，计算NOEL值（无可见影响水平），用于建立MACO值（参见第53页的【3】部分，供参考）
LD50× BW
NOEL =2000
From the NOEL number a MACO can be calculated according to:
从NOEL值，用以下公式计算MACO值：
NOELprevious × MBSnext
MACO =SFnext × TDD next
NOEL上一产品 × MBS下一产品
MACO =SF下一产品 × TDD 下一产品
4.2.4 General Limit as acceptance criteria 可接受标准的一般限度
如果MACO计算结果太高，不能接受，或者与带入数字不相关，或中间体毒性数据未知，则适用通用限度方法。公司可以选择例如一个最高限度作为原则。通用限度一般设定为一种污染物质在后续批次中最大浓度上限（MAXCONC）。 Procedure 程序
利用以下公式，基于一个通用限度建立MACO限度，ppm为单位。 MACOppm = MAXCONC x MBS
注：如果你决定采用清洁水平概念（参见第5部分），则对于不同水平可以采用不同的安全系数（ppm限度）。特别是如果被清洁的产品是在同一条合成链中，且其限度包括在原料药的质量标准中，则残留水平较高（确认过的）时也是可以接受的。 4.2.5 Swab Limits 擦拭限度
如果假定所有表面上残留的分布是均匀的，可以给擦拭样品设定一个推荐值。可以根据例如ADE值、NOEL或TDD（见上）设定一批到另一批的最大允许残留值。如果知道直接接触产品的总面积，则可以根据4.2.5-I公式计算单位面积上的污染目标值，该值可以在制订方法验证方案和检测限值时参考。
MACO[μg]
Equation 4.2.5-I Target value [μg/dm2] =Total surface [dm2]
MACO[μg]
公式 4.2.5-I 目标值 [μg/dm2] =总表面积 [dm2]
也可以对同一设备和/或设备链不同的表面使用不同的擦拭限度。如果设备被分为几个部分，对可以针对设备链不同部分采用不同的擦拭限度。如果一个部件的结果超出了目标值，整个设备链的残留值仍可能是在MACO的限度以内。这时，可以按公式4.2.5-II（见下）计算残留量。
在设备确认和清洁验证中，可以确定哪个部件是难以清洁的。其实可以采用上述的方法来将难以清洁的部件分开来，而不需要采用最难清洁的部件作为最差擦拭情况的限度用于整个设备链。要注意不同材质表面（例如，不锈钢、搪玻璃、聚四氟乙烯）可能有不同的擦拭回收率。在这种情况下，如果把设备链划分为几个部分，将结果在一份表或类别中合并可能会比较好。合计数量应低于MACO值，单个擦拭结果不应超过在清洁验证/设备确认中所设立的最大高期望值。在使用擦拭方法测定残留量时，要进行回收率研究和方法验证。
Equation 公式 4.2.5-II
CO [μ
g] = Σ(Ai[dm2] × mi[μg/dm2])
在药品生产中，清洁后残留保存在设备表面，在下一个生产循环中，如果这些残留不再停留在设备表面，则会分布在原料药和辅料的混合物中。最差情况是这些残留100%地被带入下一产品的第一个批次。
Chemical production/processing 化学生产/工艺
在化学生产中，考虑到工艺运行的方式，以及技术问题，残留物被100%地从设备表面带入下一产品中的情形不太可能发生。残留在设备里的东西，在下一生产循环中，会被带入溶剂和原料所组成的混合反应液中。在大多数情况下，所有溶液中的残留都会与溶剂一起被从工艺中去除，不溶性残留会被物理分离工艺（例如过滤）减少，因此，可能被带到最终产品中的残留会很低。
在多步化学合成的最后一步，一般是原料药选择性精制（例如，通过结晶方式）。在精制过程中，污染物被从工艺中去除，不溶性残留被物理分离所去除。在经过这些化学工艺后，原来那些由离析物、试剂和溶剂所组成的混合反应液只剩下一些原来物质的片断，在最后成为原料药。 【译者：第一句有一个半括号，原文如此】
还要注意的一点是，在后续的药品生产过程中，原料药通过加入辅料被进一步稀释了。
Conclusion: 结论
假定我们并无意将比药品生产更严格的标尺强加给原料药生产，而只是要将它们保持大致相同，则从逻辑上得到的结论就是在化学生产中的限度应该设定得比药品生产中的限度要高。基于此理论，相比于已建立的药品生产限度，对原料药生产采用5-10的安全系数既貌似合理，从药品风险角度来说，也是可以接受的。
Chemical production “physical processes” (drying, mixing, filling, ...) 化学生产的“物理处理”（干燥、混合、充填……）
用于最终物理处理，如干燥、混合或磨粉，的设备仪器，可以与之前的合成设备一起使用，通常是单独使用。在原料药单独的物理最终处理过程中，与之前提到的化学过程相比，其污染物不会减少。因此，我们推荐在这种情况下，应采用制剂产品中常用的计算方法（ADE、千分之一剂量、半数致死量、NOEL/ADE和安全系统 100-1000、10ppm）。带入最终原料药的残留量限度应与之前各部分所计算的相同。 ANNEX 1: Examples of MACO calculations. 附录1：MACO计算的例子 例1：ADE计算
A产品NOAEL70kg人类口服剂量为100mg/天， 用于计算ADE的不确定因子UFS为3（从急性剂量到亚慢性/慢性给药外推得到），UFH为8.13（根据PK（动力学组成）为2.54和PD为3.2（动力学组成）所得的内在个体变化）。MF为10（从―一般健康‖人群外推至易感人群）。 产品B为口服产品（PK = 1）.
100（mg/day）
ADE =3×8.13×10×1
= 410（μg/day）
Result: ADE oral is 410 μg/day 结果：口服ADE值为410μg/天
如果产品B是一个注射产品，PK值为62.5（基于人体注射后的口服生物利用度研究）
100（mg/day）
ADE =3×8.13×10×62.5
= 6.6（μg/day）
Result: ADEparenteral is 6.6 μg/day 结果：注射ADE值为6.6μg/天
Example 2: ADE calculation 例2：ADE计算
1（mg/kg day）× 70kg
ADE =3×10×10×1
= 231（μg/day）
Result: ADEoral is 231μg/day. 结果：口服ADE值为231μg/天。 例3：根据可接受日暴露值计算可接受标准
产品A要被清洁，其ADE值为2mg，批量为200kg。 下一产品B标准日剂量为250mg，批量为50kg。 计算A在B中的允许最大残留量。
0.002（mg）× 50 000 000 (mg)
MACO =250 (mg)
= 400(mg)
Result: MACO is 0.4g (400mg).
结果：允许最大残留值为0.4g（400mg）。 例4：根据日治疗剂量计算可接受标准
产品A要被清洁，其标准日剂量为10mg，批量为200kg。 下一产品B标准日剂量为250mg，批量为50kg。 A和B都是口服摄入，安全系数SF设定为1000。 计算A在B中的最大允许残留量MACO。
10（mg）× 50 000 000 (mg)
MACO =1000 × 250 (mg)
= 2000(mg)
Result: MACO is 2g (2000mg).
结果：允许最大残留值为2g（2000mg）。 5.0 Levels of Cleaning 清洁级别 5.1 Introduction 介绍
原料药的生产工艺一般由不同化学品经过反应和纯化步骤，再经过一些物理变化组成。一般来说，较早的步骤会经进进一步处理和纯化，因此上一产品潜在的残留会被清除掉。
为保证下一原料药被上一产品污染水平可接受，所需进行的清洁程度取决于清洁所针对的工艺步骤，以及在同一设备（链）中生产的下一产品。
原料药和相关的中间体一般会在多用途设备中生产，频繁的更换产品会导致大量的清洁操作。为了将清洁工作量降至最小，在不影响原料药的安全性的前提下，可以考虑使用不同的清洁级别来应对与可能的残留相关的不同风险水平。 5.2 Cleaning levels 清洁级别
在商业化产品生产中，推荐使用至少3个清洁水平。以下表格中列出了该方法，但值得一提的是，根据各公司的工艺特性和要求，可能需要增加更多水平。不管怎样，要始终基于风险评估，考虑上一次品和下一产品的特性，如溶解度、回收率研究、残留特性、工艺步骤等来做决定。
图1：典型的更换产品情况
建立图1中所示的清洁级别的依据是在一般情况下，随着合成步骤越来越接近原料药成品，清洁的彻底程度会增加，上一产品在下一产品中允许残留量会减少，由于较前面的步骤会经历进一步工艺过程和/或精制，因此潜在的残留物会被后续的工艺过程降低。物理操作，例如粉料处理如干燥、过筛或粉碎，很显然不会降低潜在残留量。在风险评估过程中，要考虑残留物可能会引起下一产品质量或安全性变差，最终对产品消费者产生不利的影响。
图1显示了几种可能的设备使用模式。
典型的原料药生产工艺由不同化学反应和精制步骤组成，之后再进行物理变更，因此一般可以由产品A或B的生产顺序来表示。这种情况下，可以作为0级，因为上一产品是后续生产步骤的起始物料，后续产品所使用的分析方法一般适用于检测上一产品，上一产品实际上包括在杂质谱中，并设定了限度。 2) 同一合成链不同步骤之间
一般来说，如果序列中的后续产品接近于原料药成品步骤，则对原料药产生的潜在污染水平会比较高。因此，从合成路线中较早步骤到较后步骤，其预期水平如图1所示。在例中，生产完―A-2‖后，再生产―原料药成品A‖，如果―A-2‖在―原料药成品A‖质量标准中并未作为杂质列明，或者―A-2‖为毒性物质，则可以选择水平为2级。如果―A-2‖作为杂质列明，或在工艺中被清除，或该物质对人体无害，则选择水平为1级是可以接受的。
3) Between batches of different product lines 不同产品线所生产批次之间
所要求的清洁水平取决于生产的步骤。如果后续产品在原料药工艺路线中为较早的步骤，一般来说相对于中间或最终步骤来说其要求水平更低。
分级的层次在图1列出，但对每种可能的产品更换情况应进行单独的风险评估，以决定适用哪个水平。风险评估应说明以下情况： l 清洁难易程度
l 上一产品的毒性/药物活性，其副产物和降解产物 l 下一产品的最大日剂量 l 微生物滋长 l 下一产品的批量
l 溶解度、经验、上一产品清除难度 l 化学相互反应
l 要评估和确定生产周期的长度，作为风险评估的一部分
要考虑所有可能的情况，以及法规是否要求对其清除。
可以对相似的情形划分为同一组，采用分类法的概念进行分类，代替对各清洁情形所进行的研究（参见第7部分）。
5.3 Cleaning Verification/validation 清洁确认/验证 清洁状态和清洁程序的验证要根据预定的可接受标准进行验收。 5.3.1 Cleaning verification 清洁确认 清洁确认可以按以下方式进行： l 目视检查或
l 目视检查以及分析确认（例如，擦拭和/或淋洗）
Visual inspection: 目视检查
在对设备进行清洁后，应干燥以便目视检查，这时应目视无残留。应使用已知最好的能力进行目视检查。 在目视检查中，要考虑以下情况： l 部件表面褪色、磨损或破损
l 固体残留（对于最终过滤后所用的设备，残留要通过粗滤介质（例如，无纺布）进行最终冲洗进行评
估） 目视检查一般适用于0级，这时不需要进行清洁验证。 Analytical verification 分析确认 要采用科学合理的方法进行检测验收。
除药典方法外（参见8.2），分析方法在用于清洁验证前，应进行验证（参见5.3.2）。
5.3.2 Cleaning validation 清洁验证
清洁验证涉及产品和清洁工艺的一系列阶段：清洁工艺设计、清洁工艺确认和持续清洁工艺确认。在方案中应确定要实施的工作细节和可接受标准。清洁程序可以针对各设备单独制订，也可以针对一套设备制订。清洁程序的内容应详细，以减少操作人员的不确定性（参见7.3）。 要制订验证活动的策略，并在实施时加以考虑。
验证包括连续至少3次成功实施清洁程序，并符合制订的可接受标准。除非清楚地识别出失败的原因与清洁工艺或清洁程序不相关，否则验证实施批次必须是连续的。
根据各产品交替情况，可能需要一些时间来采用第三种工具来决定清洁验证（参见第8章分类法和最差情形分级法）。在这些情况下，同时需要采用经过验证的分析方法进行清洁确认。
在此阶段，分析方法需要进行验证，且在可接受标准水平应该可以定量。检测限必须低于或等同于可接受标准水平。必须对空白进行评估，以保证对分析物的回收率没有严重的干扰。在专用设施中，清洁程序的验证一般是不需要的，但应进行风险评估，以保证没有会对产品质量有负面影响的降解的可能性，或微生物污染。
对于专用和多功能设施，均要验证需验证的清洁程序的频率，评估与潜在降解和微生物污染有关的风险。 清洁验证还在确认在脏的情况下可放置的时长（DHT）。一旦放置时间超过了DHT，则需要进行分析确认。延长DHT应通过变更控制程序来处理。
5.3.2.1. Cleaning process design 清洁工艺设计
清洁工艺设计目的是设计、研发和了解清洁工艺的残留，建立清洁工艺的控制策略。
在此阶段的主要活动是评估残留物中的化学和物理特性，评估最难清洁的残留物，评估残留物的溶解度和稳定性。
5.3.2.2. Cleaning process qualification 清洁工艺确认
在此阶段，要证明清洁工艺能起到预期的作用。下列活动包括在其它活动中：在清洁中使用的特定设备的确认，例如在线清洁系统（CIP）、清洁操作参数（例如温度、流速、压力等）、最难清洁点的识别以及对操作人员的培训。
5.3.2.3 Continued cleaning process verification 持续清洁工艺确认 在本阶段，要证明清洁工艺在整个产品生命周期受控。
在此阶段要考虑以下内容：验证后监控、变更控制、定期管理评估。 Post validation monitoring 验证后监控
在清洁验证之后，可以不需要进行分析确认，或采用更简单的分析方法替代验证所用的方法（例如，电导率、pH值等），只要是被证明适用于既定用途即可。但是，对干燥后的设备仍要保留目视检查，且不应有目视可见残留。
验证状态可以根据验证报告中界定的周期进行确认。 Change control 变更控制
在清洁验证方案实施期间或在验证完成后，对清洁程序、分析方法、生产工艺、设备等进行变更应根据内部的变更控制程序进行处理。要评估变更对清洁验证工艺产生的影响。 Periodic management review 周期性管理评审
应对偏差、不符合情况、清洁程序变更和/或产品生产工艺趋势进行周期评审，目的是持续提高清洁工艺，减少波动，评估清洁程序的验证状态。
6. CONTROL OF CLEANING PROCESS 清洁工艺的控制
为了对清洁工艺进行验证，清洁程序应是可重复的，针对将要清洁的负载，具有足够的清洁能力。要清楚说明，哪个操作是生产工艺/单元操作的一部分，哪个是清洁工艺的一部分。例如，对设备进行前期冲洗或淋洗，以使其成为一个洗前的起始状态，是否是整个清洁工艺的一部分。 为保证清洁的可重复性和耐用性，要制订充分的清洁指令。
对于手动清洁，一般是根据详细的清洁指令来完成的，其中包括对清洁方法的清楚描述，如何操作，并需要进行充分的培训。 详细描述应考虑 1、 系统界限
2、 使用的清洁剂/清洁溶剂 3、 体积和/或浓度 4、 冲洗或淋洗时间、温度 5、 清洁步骤或预定重复顺序 6、 过程中检测
7、 所用泵的描述（必要时） 8、 取样指令（必要时）
要保证自动化清洁设备设计中包括了清洁软件、清洁配方和内置控制结构。
1）对于自动化设备，要求清洁指令覆盖以下内容：
2）所采用的清洁工序，例如一过性、再循环、浸泡、回流方式淋洗/冲洗工序 3）清洁工序的顺序 4）各清洁工序的时间
5）在清洁过程中所执行的操作。注意机械性操作/冲击通常会与流动/压力相关（例如，如果采用喷淋球） 所用的清洁剂和/或清洁溶剂
6) 所用的清洁剂和/或清洁溶剂的浓度和/或质量 7) 不同清洁工序的温度
由于清洁参数的不确定性，例如流动情况、时长、温度、清洁剂浓度和起始条件（包括清洁前放置时长DHT和污染程度），以及被清洁系统的几何结构，清洁工艺具有很大的不确定度。这些清洁过程的不确定因素加上平均效果应该从清洁工艺的失效边缘中扣除，失效边缘是通过前章节中MACO的计算来确定的。至少，清洁级别应该可以获得在MACO水平以下的清洁结果（包括其延展区）。下图对此做出了示意：
清洁水平应与相关生产工艺所具的清洁工艺风险水平相适应。应注意可以通过以下方式进一步降低清洁风险：
1) 改善清洁轮次，以提高清洁效果和转换平均清洁结果，使其远低于MACO水平，这一般需要进行清洁研究；
2) 降低工艺变数，这一般通过增加对清洁工艺参数的控制来实现。对于清洁参数，例如流动情况、温度和时长，的控制水平的提升，不仅可以通过减少工艺波动来增加清洁工艺的耐受性，而且可以创造优化清洁的机会（例如，降低化学物和水的消耗）。
对于自动化系统，通过实施在线测量和加强控制能力，可以增强控制水平。提升监控能力通过可以增加对清洁工艺的了解，可以用于工艺分析技术（PAT）框架。
7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍
原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 采用分组法时，物质按类进行分组。
然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。
对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。
本章介绍了所需要进行的工作、可接受标准和数据评估方法。需要强调的是，这只是一个指导性的例子，而实际情况下，设备、生产的物质和清洁程序可能有所不同，则可能需要采用与例中不同的解决方案。
最差情形分级优先性是用来支持清洁方法对组内所有原料药和化学物均有效的结论的，包括那些并没有进行单独检测的物质。
7.2 Bracketing Procedure 分组法
分组法的目的是让公司可以证明清洁验证方案中，对原料药进行最差情形分级具有科学合理性。首先要做的是进行分组和分小组----我们称为―分组法（括号法）‖，在一个组中，再根据分级结果选择一个最差情形。分组流程应包括在公司方针中，或在SOP或相当清洁验证文件中。以下的例子中我们假定有一个多功能工厂、一个清洁公司。
a)设备链：清洁公司是一个多功能场所，生产有机物质合成和分离步骤（参见图1）。其设备被分为6条生产设备链，相互独立，用于不同用途（较早的原料药步骤、最终原料药精制、干燥等）。在A链中，可以生产9种物质，在B链中，可以生产9种物质，在C链中可以生产8种物质，在D链中，可以生产8种物质，在E链中可以生产10种物质，在F链中可以生产11种物质。如果不采用分组法和最差情形法的话，则需要对55种物质分别进行清洁验证。
进行分组的第一个标准是组内的物质是在同一条设备链中生产，并采用同一个清洁程序/SOP进行清洁。理想状态是每条链可以作为一个组来进行清洁验证（如7.3中讨论的一样）。这样，理想状态下需要识别出6种最差情形。现实中，最差情形的识别可能会是两个极端情况（多于6个，但少于55个）。 CleanCompany 清洁公司
图1：清洁公司的理想案例（设备链1被作为第一组）给出了6个最差情形。
在此例中，组内主要级别是基于不同生产链的。以下设备分级不变： ? TrainA ? TrainB ? TrainC ? TrainD ? TrainE ? TrainF
b) Substances 物质
如果公司有2个或更多设备链用于同一个生产目的（例如，更早的原料药生产步骤、最终原料药精制、干燥等），已选好了在每个设备链中生产哪个产品。在一个设备链生产哪些物质（起始物料、中间体或原料药）可以采用以下策略或联合策略来做选择：
l 在同一设备链里生产可以采用相同的清洁程序的物质
l 在同一设备链中生产治疗剂量很低和/或批量很小（以及相反情况）的物质 l 在同一设备链中生产ADE值非常低（以及相反情况）的物质
也可以选用具有最大灵活性的方式，但这样可能会使得残留限度非常低（），导致清洁时间会很长。在7.3中讨论了选用几个不同的清洁程序相比于选用同一个清洁程序的优缺点。在7.4中对不同策略的效果给出了进一步解释。
7.3 Cleaning Procedures 清洁程序
对于一条设备链，如果在其中生产几种物质，通常会有几种清洁程序。为了将所涉及的产品进行分组，第二个标准就是对同一组里的产品使用相同的清洁程序（方法）。 例如在以下情况下，可以认为清洁程序是相同的： 1. ; 相同或等同签署的清洁批记录/清洁SOP 2. 相同溶剂、溶解度或相似特性
下表列出了采用几个清洁程序与采用同一个清洁程序的优缺点。 所有物质（选取最难清洁的物质做验证）采用同一清洁程序
d)最低治疗剂量（或毒性数据LD50）
为了形成书面证据来支持各标准分级的科学性，应进行研究（正式的风险评估）并形成书面的正式报告。每个标准中，要列出分级组所对应的描述性术语。如果可能，应从科学文献中选取相应的术语描述（例如溶解性和毒性）。其它情况下，分类也可以根据公司的科学研究和在清洁工艺方面积累的经验（即―生产经验‖）。
清洁公司选择根据一份正式的方案进行最差情形分级（WCR），对清洁情况进行分级并记录分级结果。在风险评估报告中，对结果，包括WCR，和结论进行综述。
a) Hardest to Clean out - Experience from Production 难以清洁---生产中得出的经验
分级可以使用的一个标准是生产中获得的关于该物质被清洁难度的经验。建议通过与操作人员和主管沟通进行该项研究。可以采用了一份标准化问卷，让操作人员和主管在问卷中标出答案，从问卷统计中找出最难清洁物质，然后根据以下三级进行分级。人们的观念可能会有主观性，因此，还需要有科学合理性来支持本方法。
Category: 1 = Easy 2 = Medium 3 = Difficult 分级：1=易清洁 2=中等 3=难清洁 b) Solubility 溶解度
溶解度分级应根据物质在清洁用溶剂中的溶解度来分级。下表中给出了推荐的分级数及相关解释。描述性术语在USP24第53页―参考表格‖（描述和溶解度，2254）中可以找到。
可接受日暴露剂量界定的是在对健康不产生副作用的前提下，患者在终生时长内每天可以暴露于该物质的浓度限度（参见第4章）。
下表中给出了一个分级数的例子及解释：
所有物质按设备类别（设备链）和清洁类别（清洁程序）进行科学的矩阵列表。每个类别的组合被作为一个组。在进行分组时，可以开始最差情形分级（WCR）。在一个组中，至少要验证一个最差情形的清洁验证。以下为清洁公司的分级程序举例，实践中可以使用。 a) Rating Procedure 分级程序
在最差情形分级过程中，对每个设备类别中每个物质的研究结果进行总结。如果清洁程序的评估结果显示有些物质需要独特的清洁程序，则这些物质作为一组（每个组员均是最差情形）。
如果在一个清洁类别（设备链/单个设备）中的所有物质均需要进行检测，则每个物质适用不同的限度。如果组中只有一些―最差情形‖需要检测，则应按以下策略进行检测。如果采用了按优先顺序排列选择最差情形，则一般适用以下方法。 通用残留限度选择
E评估最低计算限度用于所有用物质是否合理。如果合理，则该限度可以作为特定设备的通用限度。如果发现最低限度太低，不能作为所有物质的通用限度，则需要对第二低限度进行评估，以此类推。 1. 对于具有通用限度的物质，针对每个清洁方法要检测具有最低溶解度的物质（在清洁溶剂/溶液中）。如果不止一个物质满足该标准，则应根据最难清洁经验选择一个物质用于通用标准检测。 2. 所有不能落在―括号‖中的物质必须单独验证 b) Evaluation of Rating 分级评估
可以根据签发的方案对最差情形进行分级。在方案中，要说明分级的方法和流程。可以使用7.4 a-d中所述的可用调查方法（可以附于方案或报告中，支持分级的合理性）。对于每个设备类别（例如干燥器），可以建立一个矩阵系列。作为案例，清洁公司在下表中选择了设备链A，制订了一个正式的分级矩阵，为设备链A中生产的物质建立了两个清洁类别。所有类别在矩阵表中引入作为一列。
8.0 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 8.1 Introduction 介绍
本部分根据药监当局的要求和现行分析方法验证指南，提供了检测已清洁设备中残留物数量的实用指南。在本部分中给出了清洁验证中所用分析方法和取样方法的验证要求，以及取样方法和适当使用分析方法的例子。
允许残留限度（Mper）是一个计算出的数值，代表设备清洁程度的质量标准限度（参见4.0部分，可接受限度），但是，对清洁后设备中残留物（M）实际数量的检测必须使用适当的方法来获得，即，针对取样方法和样品中污染物的定量。
由于对设备可接受清洁度的决定会对产品质量有潜在风险，因此用于M检测的方法必须进行验证，必须至少验证方法的专属性、灵敏度和回收率。 8.2 Validation Requirements 验证要求 8.2.1 General 通则
分析方法验证的要求在ICH Q2(R1)―分析方法验证：检验和方法学，2005年11月‖中已给出。其中列出了四种不同类型的分析方法，各适用不同的验证要求，它们分别是：鉴别测试、杂质检验（定量和限度测试）和含量测试。每种类型方法的验证要求在表1中列出。
在上述的分析方法中必须考虑该清单，但是，要根据各案处理例外情况。要注意耐用性在表中并未列出，但在方法的研发过程中适当阶段需要进行考虑。
在实际应用中，通常可以设计一个试验性工作，使得在方法设计时可以同步考虑方法的验证特性，例如，专属性、线性、范围、准确度和精密度。
分析方法验证必须符合预定的可接受限度。可接受限度应记录在书面的通用方针或验证中。但是，对每个验证过的方法必须有一个验证报告，总结验证结果。
TABLE 1 Requirement List for Analytical Validation
表1 方法验证需求清单
在清洁验证专用分析方法验证中，一般应用―杂质检测‖的要求。
有时可以应用―杂质定量检测‖要求，例如，如果一个方法适用于几个可能的可接受限度，因此可能需要对一定水平范围内的残留物进行定量检测，例如，残留物M的测得量必须与可接受标准5-750g/设备相比较。如果方法要用于几个产品更换情况下的检测，则可以使用上述方法。
有时可以应用―杂质限度检测‖要求，例如，如果方法需要符合一个特定的可接受限度，例如，对M的测量必须与Mper ≤ 105 g/设备进行比较。
8.2.2 Analytical Method Validation for Cleaning Validation 清洁验证所用分析方法验证 在以下部分强调了清洁验证专用的分析方法要点。更详细的要求参见ICH Q2(R1)。
专属性是所有分析方法（见表1）都适用的基本要求，但是，在清洁验证中，可能并不是所有潜在杂质都能被明确，在这种情况下要重点注意即使是专属的方法，也并不一定能检测出所有杂质。可以研究未知杂质的特性，建立适当的检验方法并验证，但这样做所耗费的时间可能是无法接受的。这时，可能会适当的办法是采用一个能检出所有潜在杂质的方法，即使该方法对有些杂质不具有专属性。例如，如果只有不挥发性杂质产生，只要验证结果符合表1的要求，可以使用非专属性方法蒸发残渣来检测所有不挥发性杂质的总和。考虑到要使设备清洁程度可以接受，必须假定蒸发残渣结果中会包括最差情形的杂质（毒性最强、活性最强等）。有时，可以联合使用几个方法来达到必需的专属性要求。
在清洁验证完成后，可以使用非专属性方法（例如，蒸发残渣）对按验证过的清洁程序清洁后的设备进行日常检测，只要该方法适合其既定用途。可能的情况下，清洁验证所用检验方法对杂质检测的灵敏度应与取样方法和分析方法一起测试（参见7.2.4部分）。
8.2.3 Detection and Quantitation Limits 定量限和检测限
低于定量限（LOQ）应报告为定量限值（最差情况法）。例如，如果LOQ为10mg/L，测得空白结果为7mg/L，测得残留值为3mg/L，则该样品的残留值应报告为LOQ，即10mg/L。
一般可以假定，在杂质定量检测时，LOQ应为质量标准的约0.5倍，即对于清洁验证来说，可接受限度的0.5或更低。LOD不得高于可接受限度。在以下部分，列出了三种确定LOQ/LOD的方法： ? Based on Visual Evaluation 目视评估
目视评估可以用于非仪器方法，但也可用于仪器分析方法。这种方法经常用于TLC。 ? Based on Signal-to-Noise Approach 信噪比方法
本方法只能用于产生基线噪声的分析方法（例如，GC、HPLC）。信噪比（S/N）为2-3：1时，一般可以作为估计的检测限（LOD），10：1可以作为定量限（
LOQ）。信噪比值可以根据公式1和图1计算：
其中：H为基线平均值的峰高
hn是基线在5-20部半峰高时峰宽范围内最大偏差
? Based on the Standard Deviation of the Response and the Slope 根据响应和斜率的标准偏差
T检查限可以采用公式2表示，定量限可以用公式3表示。
8.2.4 Determination of Recovery 回收率测定
可能的话，可以针对取样方法和检验方法同时进行清洁验证中杂质检测的回收率和灵敏度（定量限-LOQ，或检测限-LOD）。例如，可以采用与设备表面材质相同的表面材料（例如，材质、粗糙度），在上面加不同已知数量的杂质，然后采用与清洁验证研究相同的方法取样并分析。再将使用该方法所得的总体结果与ICH Q2(R1)中定义的检测限或定量限标准进行比较。可对接近限度的已知样品进行分析来验证分析方法的检测限和定量限。
将检测结果与实际数量进行比较，用于表面残留计算。回收率一般是在准确性测试中确定，应报告为已知杂质数量的百分比。
例如在杂质定量测试中，回收率≥ 90 %时一般认为是可以接受的。在清洁验证中，如果回收率≥ 90 %，在M残留量真值计算中可以不需要考虑回收率；如果回收率
M计算时加以考虑（参见公式4），如果回收率
公式4：
其中M：清洁后设备上残留物的数量真值 Mres：测得残留量（取样后分析测量）
R：回收率除以100（例如，对于75%即为75/100=0.75）
8.2.5 Validation Requirements for Quantitative Testing of Impurities 杂质定量测试的验证要求
根据ICH Q2(R1)，杂质定量检测方法的验证要求在表2中列出，包括制订的可接受标准（只是举例）。可以根据科学合理的原则制订适当的可接受标准。
重点要注意的是，在清洁验证研究中，定量检测方法验证应满足所有要求。如果分析方法将用于设备中残留量有不同的几个质量标准，则一般采用杂质定量方法验证要求。
最低预期可接受限度，在表2中称为MperMin，和最高限度，称为MperMax。对于只有一个特定的可接受限度，一般可以使用杂质限度测试方法，对方法只要做相应的验证即可。如果要将杂质定量方法的验证用于单一可接受限度，则MperMin = MperMax = Mper。
表2中试验里，可以采用杂质（如果可以获得标准品的话）加入样品中至适当的浓度水平，或与另一个经过确认的检验方法进行对比（如果不能得到标准品的话），以得到被分析物的真实浓度值。
TABLE 2 Validation Requirements
8.3 Sampling Methods 取样方法
为了证明工厂设备是清洁的，且符合预定的可接受标准，应采用以下部分所述的方法进行取样和分析。应各案论述对选择技术的恰当性。一般最好采用同时采用两种取样方法。对所取样方法，取样点应以一定方式固定，以反映设备中的真实污染情况。
8.3.1 Swab sampling (Direct Surface Sampling) 擦拭取样（表面直接取样）
对设备表面进行直接擦拭取样设计用于检测设备上小面积上残留物。样品应从所有主要设备上取样，由于
擦拭取样并不覆盖整个设备表面，因此要对于取样部位的选择做出论述。
一般来说，对已清洁设备的一个较小面积采用预定的方法，例如擦拭材料、溶剂和方法，进行擦拭取样。对擦拭样品进行提取，采用适当的分析方法进行检测。 将样品测试所得的残留量值外推至整个设备（参见公式6）。 It is important: 以下内容应重视
l 擦拭取样方法验证应采用相同表面（材质、光洁度、面积以dm2为单位），以及设备常规取样时相
同的取样棒 l 选择擦拭材料时，要考虑可萃出物料可能对预期的残留物产生影响 l 要保证取样点代表设备的最差面积
该取样方法的缺点是有些原料药设备比较复杂，有些部分难以取到擦拭样品（例如，密封处、冷凝器、转移用管道），而这些面积可能对于设备残留量的测定比较关键。
Equation 5: M = V × (C – CB) Where 其中
TABLE OF CONTENTS 目录
根据本方案，实施Z次连续清洁，通过对样品的检测和评估证明设备的清洁度（*Z：一般三次连续清洁是可以接受的，但是，公司应针对自己的操作决定清洁验证的轮次）。
对工作区域至少要进行目视检查，以将，如工艺房间表面污染带来的，交叉污染风险降至最小。 为证明本清洁程序有效，所有在研究过程中产生的数据均应符合本方案9.7部分描述的可接受标准。 应起草一份报告，评估所产生的数据，决定清洁工艺的有效性。
根据工艺转移SOP AAA（或在此详述已有系统的要求，以保证设备不会被误用）从验证部门接收到设备经过充分清洁的证明后，方可将该设备用于另一产品的生产。
9.4 Responsibility 职责
完成本研究的责任列明如下（举例）： 计划：生产部、QA、QC和工程部 设备清洁：生产部 取样：QA 样品测试：QC
研究数据审核和批准：验证部、生产部、QC
9.5 Sampling Procedure 取样程序
按本指南文件8.3部分描述从设备中取擦拭样和淋洗样。 SWAB SAMPLES: 擦拭样
参见所附设备取样示意图（要清楚显示取样位置）。应根据风险评估来确定取样位置。
擦拭样应根据SOP BBB擦拭程序进行取样（或如果没有SOP，则在验证取样技术中进行描述，以指导QA取样人员）。 擦拭取样位置如下：
产品残留样：取样位置清单，应取擦拭样的数量 清洁剂样品：取样位置清单，应取擦拭样的数量
样品应取自设备中“最差情况”的位置，即最难清洁位置，如果设备清洁不充分的话，产品最可能残留在这些地方。重要的是必要时，已经科学合理地对这些位置进行了确认。
RINSE SAMPLES: 淋洗样
淋洗样要根据程序SOP CCC（或如果没有该SOP，则在此为QA取样人员描述取样技巧）取样。 用于淋洗设备的液体体积要详细描述（体积必须足以覆盖所有与设备表面接触的产品）。淋洗样品的体积也应该在方案中说明。
MICROBIOLOGICAL TESTING 微生物检测
参见所附的设备取样示意图（要清洁显示从哪些位置取样）。
微生物检测样品应根据程序SOP DDD（或如果没有该SOP，则在此为QA取样人员描述取样技巧）取样。 微生物检测位置如下：
样品位置清洁，要取的微生物检测样品数量
所有的样品详细情况（擦拭、淋洗和微生物）应在样品表中进行索引，然后送QA部门进行检测。要注意所有有关样品的送样条件。
9.6 Testing procedure 检验方法
— 根据检验方案检测产品残留 — 根据分析方案检测清洁剂残留
— 根据检验方案检测产品残留 — 根据分析方案检测清洁剂残留
Microbiological test samples should be tested for: 微生物试样要检测 总菌数
注意要验证检测方法的检测限和定量限及回收率。
T检测方案要包括将样品中残留结果进行折算至100%的方法（即，如果方法验证结果显示采用擦拭/淋洗方法时加入的活性成份/清洁剂只有50%被回收，则样品中活性物质/清洁剂测得结果要乘以2使回收率达
到100%）。
所有生成的数据要附入本研究，交回验证部门，由验证部门计算并与可接受标准进行比较。
9.7 Acceptance criteria 可接受标准
? The Visual cleanliness of the equipment must be checked and verified after cleaning according to the procedure xxx: 必须目视检查设备清洁度，在清洁后根据程序XXX进行确认。 Equipment is visually clean: Signed (manufacturing): _______ Date: _______ 设备经目视检查清洁：签名（生产部） 日期： Verified (QA): ______ Date: _______ 审核（QA） 日期
擦拭/淋洗样品中产品和清洁剂残留物的可接受标准与微生物检查的可接受标准应与引用数值的理由一起进行详细描述。
（与产品残留不同，清洁剂在清洁后应没有残留（或特别灵敏的分析方法----非常低）。清洁剂不是生产工艺的一部分，只是在清洁时加入设备中的物质，因此应该易于清除，否则要重新选择清洁剂。） 参考：请参见本指南的第4章，其中有计算可接受标准的例子。
另外，要给出一个计算的样例，详细写出如何计算整个设备中的活性成分/清洁剂的残留水平。
POINTS TO CONSIDER: 要考虑的问题
要对所有设备表面积进行计算、验算并保存在文件中（可以将照片放入方案中，以保证从正确的位置取样）。 如果所记录的最差情况结果低于检测方法的定量限，但大于检测限，则应将定量限值作为样品结果用于计算。
如果所记录的最差情况结果低于测试方法的检测限，则应将检测限值作为样品结果用于计算。 清洁前保存时长和清洁后保存时长
清洁前设备可以放置的时长，适当时包括放置的条件，一般称为清洁前保存时长（DHT），以及设备在清洁后再次使用前，进行重新清洁之前，一般称为清洁后保存时长（CHT），应该作为清洁程序验证的一部分。该验证证明对设备的常规清洁和存放不会使得标准清洁程序未能清除的降解产物增加，以保证这些潜在风险经过了适当的评估和控制。
在此说明在完成此验证方案的过程中是否有偏差发生，特别要详细说明偏差对清洁验证效果的影响，以及相应的纠正预防措施。
9.9 Revalidation 再验证
Define the Revalidation strategy for cleaning processes 确定清洁工艺的再验证策略。
Signed: __________________ Verified: _________________ 签名： 确认：
该指南比较有意义，或者说比较有新意的部分，译者认为当属首次提出了原料药与制剂生产中残留是否全部进入下批产品的比较。遗憾的是没有列出实际数据来证明，只是给出了理论论述。
作为原料药工作者，比较困惑的其实并不在于不懂上述道理，也不在于法规对该清洁验证的要求（大多比较宽泛），而是官方和客户在检查时往往都会从制剂的要求出发提要求（比如直接就要求10ppm），这些要求往往不实用，无法实施或无法达到。
所以，这份指南最应该的读者其实是制剂对原料的检查工作者们。
APIC清洁验证中关于验证的问题中英文如下，原文版权归属原作者，译文仅供参考。 10.0 Validation Questions 关于验证的问题
问1：公司在什么情况下对清洁程序进行验证/再验证？什么时候不需要验证？ 建议：参见7.0和10.0部分。
公司应检查单独检查每一种情形，决定是否需要验证。在7.0部分中提供了一个基本模板，可以用来开始此项评估。是否需要对清洁程序进行再验证应在变更控制下进行评估---参见10.0部分。
如果使用了日常确认程序，则需要进行监测以保证程序受控。公司应考虑对可能会有变化（即人工操作程序等）的清洁程序进行定期评估，作为额外的预防措施来保证清洁程序仍然有效。 问2：什么时候应该使用前验证、同步验证和回顾性验证？ 建议：参见9.0部分。
药监当局不认可对清洁方法进行回顾性验证。 前验证是理想的验证方法。
如果在给定的时间段内只生产较少的轮次，且/或已从业务角度决定了清洁后的下一生产物料将在对设备较高水平测试（即，验证水平）后才放行，则可以在验证同时放行物料。 问3：清洁验证后的检测要求是怎样的？ 建议：参见5.3部分。
对此问题的回答取决于各不同情形。一般来说，公司先进行目视检查，然后以预定的间隔（时间或批次）取淋洗样品检查清洁的有效性。
如果公司决定在验证后一直实施清洁检查，可以采用非专属性且科学合理的方法。
以下给出了清洁验证完成后，较为实用的对清洁有效性进行监控的有效且科学合理的便宜方法： 1）对清洁后的设备进行目视检查。此检查符合要求后，方可进入下一步。 2）取一个淋洗样和/或擦拭样品（一般使用一升淋洗样）
3）使用旋转蒸发器将约500ml样品在小烧瓶中蒸干检测蒸发残留。该非专属方法包括了无机盐、已知或未知有机产品，可以检出总残留。（烘干设备不需要做此项测试，此时，设备中只有纯的原料药或中间体，一般没有潜在的副产物、降解产物等）。
4）如果结果符合标准，则可以采用特定的技术（色谱法）。从TLC限度测试开始（便宜且易于验证，具有较宽的检测范围----紫外和特定衍生产品---如果将这些技术合并，方法会对可能出现在样品中的不同杂质具有专属性），测试2个样品，一个是最后洗涤液（检查所有潜在残留物），一个是淋洗液（检查实际残留），测试2个标准品，一个是认为可能残留的产品，浓度为可接受的限度，另一个是1：2稀释的标准品。如果淋洗液中的主斑点不深于标准，则认为设备已清洁。第二个标准品是用来确认检测限的。 5）如果TLC不适用，改成HPLC或GC。
问4：在清洁验证过程中，要查看哪些关键的参数？ 建议：参见8.2部分。
在设备设计中，要结合需要清除的产品残留、可以获得的清洁剂和清洁技术进行评估。还要包括清洁程序的耐用性和可重复性。
问5：要验证一个清洁程序，需要重复几轮清洁？ 建议：参见9.0部分。
一个验证程序一般是经过三次连续成功的重复。但是，公司应对各种情形进行单独评估。 问6：是否可以重复一个经过验证的清洁操作直至分析结果显示其已清洁？ 建议：药监当局不接受这种方法。
如果检测结果不符合可接受标准，则需要进行调查，找出可能的根本原因。必要时，应对操作人员进行再次培训，和/或对清洁程序进行调整以解决问题。
问：公司是否需要验证在清洁前，脏的设备可以放置的最长时间？
建议7：公司应制订SOP，其中说明生产结束后应立即对设备进行清洁。这种情况是需要验证的。 但是，如果因为某些原因，使得没法总是立即清洁，公司应考虑放置时间对设备中存留物料的影响。可以考虑对于―一组‖或―一类‖产品，验证其最差情形。
问8：公司是否需要验证在清洁后，已清洁的设备在使用前可以放置的最长时间？
建议：公司应制订SOP，保证清洁后的设备受到充分的保护，不受到污染，例如保证设备被遮盖、关闭防止灰尘进入等。
如果公司觉得在清洁后的―闲置时间‖内还是有被污染的风险，则需要考虑验证。 问9：对于不经常使用的设备，是否需要设定清洁时间限制？ 建议：请参见问8的回答。
问10：用水最后淋洗后，可以放置的最长时间是多少？
建议：清洁后不应有水留在设备内。清洁程序的最后一步应是采用溶剂干燥或氮气吹干，这样保证微生物没有机会滋生。
问11：是否有可能经过一段时间，设备情况会变差，这样原来的验证结果不再有效？
答：用于药品/化学行业生产的设备的材质一般都有很高的标准。但是，所用的设备材质应经过评估，保证其能经受一段时间的使用，这应该是预防性维保计划的一部分。要考虑表面粗糙的可能性，以及可能对清洁产生的影响。
问12：如果一个公司已经验证了最差情形（分组或分类），是否还需要验证―较差‖情形？
答：如果将产品分组，并确定了最差情形用于验证，公司应决定所验证的最差情形适用于日常生产。由于操作原因，可能需要对某些产品的―其次‖严格的清洁程序进行验证。 问13：如果使用的是专用车间，且没有降解产物，是否还需要进行验证呢？ 建议：参见7.0部分。
公司要单独考虑每种情形，如果有潜在污染时则需要验证。在上述情形下，可能不需要验证。但是，要考虑在进行全面清洁前可以生产的轮次。
问14：清洁验证是否应该作为研发计划的一部分？
建议：ICH并没有要求在研发期间进行清洁验证，但要考虑以下内容：
如果设备在用于研发产品生产后，又用于生产商业化产品，或用于人用药品例如临床试验药品生产，则需要确认设备再次使用前已被适当清洁。
产品清洁程序应该在产品研发，可以商业化生产时建立。清洁程序验证应在工艺验证周期时进行，或至少开始。
问15：清洁验证计划中是否要包括微生物测试？ 建议：参见8.1部分。
是的，如果下一产品对微生物负载有要求，另外也取决于所用的清洁剂，以及之后的产品是否有微生物污染的风险（例如，如果最后清洁用的是水）。
问16：什么样的检验方法可以用于清洁验证检测（只能用HPLC吗）？这些检验方法要验证要什么程度？ 建议：参见8.0部分。
所有适用的检验方法都可以使用。清洁验证一般所用的检测方法为限度检测，方法验证要求较低（如ICH-Q2A和Q2B所列）。
但是，如果公司决定要验证一个检验方法，用于一定范围内残留量的检测（例如，清除曲线，证明某个清洁步骤是否成功），其验证要求比起原料药放行检测方法的验证来说要低，例如可以建立线性和准确度。 问17：在将设备用于生产前，是否需要等擦拭样品和淋洗样品被批准？
建议：在清洁验证研究期间，建议等所有计划的测试完成后再放行设备，用于后续使用（这样如果检测失败可以进行调查）。在日常运行中（验证完成后），可以在检测结果（核查、测试监控状态）未出来前将设备放行用于后续使用。公司应界定使用未放行设备的责任人和条
原料药工厂中清洁验证指南
May 2014
Table of Contents
Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal
Filip Quintiens, Genzyme, Belgium
Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium
Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands
Stefan Wienken, BASF, Germany.
With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员
Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium
Anthony Storey, Pfizer, U.K.
Rainer Fendt, BASF, Germany.
原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。
原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。
重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。
例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。
本文件反映了APIC成员公司之间关于如何满足清洁验证的要求及作为日常操作来实施的讨论结果。 另外，APIC将本指南与―ISPE基于风险的药品生产指南‖保持一致，遵守―ICH Q9质量风险管理‖中的―质量风险管理流程‖。
目前推荐公司使用―可接受日暴露水平‖标准来决定是否专用设施需要界定原料药―最大可接受残留
MACO‖，特别是针对多用途设备。
放入了一个新章节，对―清洁工艺的控制‖中要考虑的因素进行了定义，以管理与潜在化学和微生物污染有关的风险。
也推荐企业将―PDA第29号技术报告----清洁验证中应考虑的问题‖作为有用的指南文件进行参考。 以下问题在PDA文件中进行了讨论：清洁工艺（CIP/COP）：设计和确认
— 残留类型、设定可接受标准、取样和分析方法
— 维护验证状态：关键参数测量、工艺警示、变更控制、趋势&监控、培训和周期性评审
— 文件记录
2.0 Objective 目的
本文件的目的是帮助公司制订清洁验证程序，不能作为是一个技术标准，只应该作为内部讨论的出发点。本文包括了成员公司如何处理其特殊领域的例子，以及在实施清洁验证时提出的问题点。
3.0 Scope 范围
本指南文件包括6个方面
l 可接受标准
l 清洁水平
l 清洁工艺的控制
l 分类法和最差情况分级
l 残留量的检测
l 清洁验证方案
最后是一些常见问题及回答，对一些与清洁验证有关的特殊情况给予指导。
4.0 Acceptance Criteria 可接受标准
4.1. Introduction 概述
公司在验证时要证明各设备日常所用的清洁程序能将带入下一产品的潜在残留限制在一个可以接受的水平。所建立的限度必须进行科学合理的计算。
本部分提供实用的指南，指导如何计算这些可接受标准。公司对各案进行各案评估是非常重要的。有时还需要考虑产品从哪步开始混入设备中。
如果可以获得可接受日暴露（ADE）值，最好依据其计算可接受标准。可接受日暴露限度定义的是患者终身每天暴露于该浓度，但对健康的不良影响仍处于可接受风险水平。原料药和中间体的ADE一般由企业的卫生学家和毒理学家来制订，他们会审核各种可以获得的毒性和临床数据来设定限度。计算的合理性要进行记录。
在很多情况下，会由行业卫生学家和毒理学家对原料药、中间体和工业级化学品的职业暴露限度（OEL）值进行界定，这时应使用OEL数据来制订限制措施，例如，操作人员在操作化学物质时需要受到充分保护。 OEL数据也可以用于计算设备清洁的ADE值。
在特定情况下，如果药性或毒性数据有限，例如，化学物质、原料、中间体或处于早期临床试验的原料药，其清洁限度可以基于临床剂量、半数致死量或一般清洁限度来计算。在这种情形下，需要有毒理学家对其结构的致癌性、基因毒性和效价影响进行评估。
设备清洁的可接受标准应依据干燥状态下目视清洁及分析限度。
在制剂生产中，设备表面残留会100%被带入下一产品，而在原料药生产中，由于技术和化学生产原因，带入风险要低很多。因此，以下限度计算举例可以采用不同安全因子后用于适当的情形。应有一名具备设备和化学工艺知识，知晓所涉及化学品特性，如溶解度的化学家对特定情形下应使用的安全系统进行评估。
4.2. Methods of Calculating Acceptance Criteria 计算可接受标准的方法
4.2.1 Acceptance criteria using health-based data 采用健康基础数据的可接受标准
在可以获得可接受日暴露水平（ADE）值时，最大允许残留（MACO）应基于ADE计算。MACO计算的原则是基于ADE值，计算你允许从你的上一个产品带入下一个产品中的残留量。
Procedure 程序
根据以下公式计算ADE值，将结果用于MACO值的计算：
NOAEL × BW
MACO =UFc × MF × PK
根据以下公式从ADE值计算MACO值：
ADE previous × MBSnext
MACO =TDDnext
ADE上一产品 × MBS下一产品
MACO =TDD下一产品
TDD previous × MBSnext
MACO =SF × TDDnext
TDD上一产品 × MBS下一产品
MACO =SF × TDD下一产品
Procedure 程序
根据以下公式，计算NOEL值（无可见影响水平），用于建立MACO值（参见第53页的【3】部分，供参考）
LD50× BW
NOEL =2000
From the NOEL number a MACO can be calculated according to:
从NOEL值，用以下公式计算MACO值：
NOELprevious × MBSnext
MACO =SFnext × TDD next
NOEL上一产品 × MBS下一产品
MACO =SF下一产品 × TDD 下一产品
4.2.4 General Limit as acceptance criteria 可接受标准的一般限度
如果MACO计算结果太高，不能接受，或者与带入数字不相关，或中间体毒性数据未知，则适用通用限度方法。公司可以选择例如一个最高限度作为原则。通用限度一般设定为一种污染物质在后续批次中最大浓度上限（MAXCONC）。 Procedure 程序
利用以下公式，基于一个通用限度建立MACO限度，ppm为单位。 MACOppm = MAXCONC x MBS
注：如果你决定采用清洁水平概念（参见第5部分），则对于不同水平可以采用不同的安全系数（ppm限度）。特别是如果被清洁的产品是在同一条合成链中，且其限度包括在原料药的质量标准中，则残留水平较高（确认过的）时也是可以接受的。 4.2.5 Swab Limits 擦拭限度
如果假定所有表面上残留的分布是均匀的，可以给擦拭样品设定一个推荐值。可以根据例如ADE值、NOEL或TDD（见上）设定一批到另一批的最大允许残留值。如果知道直接接触产品的总面积，则可以根据4.2.5-I公式计算单位面积上的污染目标值，该值可以在制订方法验证方案和检测限值时参考。
MACO[μg]
Equation 4.2.5-I Target value [μg/dm2] =Total surface [dm2]
MACO[μg]
公式 4.2.5-I 目标值 [μg/dm2] =总表面积 [dm2]
也可以对同一设备和/或设备链不同的表面使用不同的擦拭限度。如果设备被分为几个部分，对可以针对设备链不同部分采用不同的擦拭限度。如果一个部件的结果超出了目标值，整个设备链的残留值仍可能是在MACO的限度以内。这时，可以按公式4.2.5-II（见下）计算残留量。
在设备确认和清洁验证中，可以确定哪个部件是难以清洁的。其实可以采用上述的方法来将难以清洁的部件分开来，而不需要采用最难清洁的部件作为最差擦拭情况的限度用于整个设备链。要注意不同材质表面（例如，不锈钢、搪玻璃、聚四氟乙烯）可能有不同的擦拭回收率。在这种情况下，如果把设备链划分为几个部分，将结果在一份表或类别中合并可能会比较好。合计数量应低于MACO值，单个擦拭结果不应超过在清洁验证/设备确认中所设立的最大高期望值。在使用擦拭方法测定残留量时，要进行回收率研究和方法验证。
Equation 公式 4.2.5-II
CO [μ
g] = Σ(Ai[dm2] × mi[μg/dm2])
在药品生产中，清洁后残留保存在设备表面，在下一个生产循环中，如果这些残留不再停留在设备表面，则会分布在原料药和辅料的混合物中。最差情况是这些残留100%地被带入下一产品的第一个批次。
Chemical production/processing 化学生产/工艺
在化学生产中，考虑到工艺运行的方式，以及技术问题，残留物被100%地从设备表面带入下一产品中的情形不太可能发生。残留在设备里的东西，在下一生产循环中，会被带入溶剂和原料所组成的混合反应液中。在大多数情况下，所有溶液中的残留都会与溶剂一起被从工艺中去除，不溶性残留会被物理分离工艺（例如过滤）减少，因此，可能被带到最终产品中的残留会很低。
在多步化学合成的最后一步，一般是原料药选择性精制（例如，通过结晶方式）。在精制过程中，污染物被从工艺中去除，不溶性残留被物理分离所去除。在经过这些化学工艺后，原来那些由离析物、试剂和溶剂所组成的混合反应液只剩下一些原来物质的片断，在最后成为原料药。 【译者：第一句有一个半括号，原文如此】
还要注意的一点是，在后续的药品生产过程中，原料药通过加入辅料被进一步稀释了。
Conclusion: 结论
假定我们并无意将比药品生产更严格的标尺强加给原料药生产，而只是要将它们保持大致相同，则从逻辑上得到的结论就是在化学生产中的限度应该设定得比药品生产中的限度要高。基于此理论，相比于已建立的药品生产限度，对原料药生产采用5-10的安全系数既貌似合理，从药品风险角度来说，也是可以接受的。
Chemical production “physical processes” (drying, mixing, filling, ...) 化学生产的“物理处理”（干燥、混合、充填……）
用于最终物理处理，如干燥、混合或磨粉，的设备仪器，可以与之前的合成设备一起使用，通常是单独使用。在原料药单独的物理最终处理过程中，与之前提到的化学过程相比，其污染物不会减少。因此，我们推荐在这种情况下，应采用制剂产品中常用的计算方法（ADE、千分之一剂量、半数致死量、NOEL/ADE和安全系统 100-1000、10ppm）。带入最终原料药的残留量限度应与之前各部分所计算的相同。 ANNEX 1: Examples of MACO calculations. 附录1：MACO计算的例子 例1：ADE计算
A产品NOAEL70kg人类口服剂量为100mg/天， 用于计算ADE的不确定因子UFS为3（从急性剂量到亚慢性/慢性给药外推得到），UFH为8.13（根据PK（动力学组成）为2.54和PD为3.2（动力学组成）所得的内在个体变化）。MF为10（从―一般健康‖人群外推至易感人群）。 产品B为口服产品（PK = 1）.
100（mg/day）
ADE =3×8.13×10×1
= 410（μg/day）
Result: ADE oral is 410 μg/day 结果：口服ADE值为410μg/天
如果产品B是一个注射产品，PK值为62.5（基于人体注射后的口服生物利用度研究）
100（mg/day）
ADE =3×8.13×10×62.5
= 6.6（μg/day）
Result: ADEparenteral is 6.6 μg/day 结果：注射ADE值为6.6μg/天
Example 2: ADE calculation 例2：ADE计算
1（mg/kg day）× 70kg
ADE =3×10×10×1
= 231（μg/day）
Result: ADEoral is 231μg/day. 结果：口服ADE值为231μg/天。 例3：根据可接受日暴露值计算可接受标准
产品A要被清洁，其ADE值为2mg，批量为200kg。 下一产品B标准日剂量为250mg，批量为50kg。 计算A在B中的允许最大残留量。
0.002（mg）× 50 000 000 (mg)
MACO =250 (mg)
= 400(mg)
Result: MACO is 0.4g (400mg).
结果：允许最大残留值为0.4g（400mg）。 例4：根据日治疗剂量计算可接受标准
产品A要被清洁，其标准日剂量为10mg，批量为200kg。 下一产品B标准日剂量为250mg，批量为50kg。 A和B都是口服摄入，安全系数SF设定为1000。 计算A在B中的最大允许残留量MACO。
10（mg）× 50 000 000 (mg)
MACO =1000 × 250 (mg)
= 2000(mg)
Result: MACO is 2g (2000mg).
结果：允许最大残留值为2g（2000mg）。 5.0 Levels of Cleaning 清洁级别 5.1 Introduction 介绍
原料药的生产工艺一般由不同化学品经过反应和纯化步骤，再经过一些物理变化组成。一般来说，较早的步骤会经进进一步处理和纯化，因此上一产品潜在的残留会被清除掉。
为保证下一原料药被上一产品污染水平可接受，所需进行的清洁程度取决于清洁所针对的工艺步骤，以及在同一设备（链）中生产的下一产品。
原料药和相关的中间体一般会在多用途设备中生产，频繁的更换产品会导致大量的清洁操作。为了将清洁工作量降至最小，在不影响原料药的安全性的前提下，可以考虑使用不同的清洁级别来应对与可能的残留相关的不同风险水平。 5.2 Cleaning levels 清洁级别
在商业化产品生产中，推荐使用至少3个清洁水平。以下表格中列出了该方法，但值得一提的是，根据各公司的工艺特性和要求，可能需要增加更多水平。不管怎样，要始终基于风险评估，考虑上一次品和下一产品的特性，如溶解度、回收率研究、残留特性、工艺步骤等来做决定。
图1：典型的更换产品情况
建立图1中所示的清洁级别的依据是在一般情况下，随着合成步骤越来越接近原料药成品，清洁的彻底程度会增加，上一产品在下一产品中允许残留量会减少，由于较前面的步骤会经历进一步工艺过程和/或精制，因此潜在的残留物会被后续的工艺过程降低。物理操作，例如粉料处理如干燥、过筛或粉碎，很显然不会降低潜在残留量。在风险评估过程中，要考虑残留物可能会引起下一产品质量或安全性变差，最终对产品消费者产生不利的影响。
图1显示了几种可能的设备使用模式。
典型的原料药生产工艺由不同化学反应和精制步骤组成，之后再进行物理变更，因此一般可以由产品A或B的生产顺序来表示。这种情况下，可以作为0级，因为上一产品是后续生产步骤的起始物料，后续产品所使用的分析方法一般适用于检测上一产品，上一产品实际上包括在杂质谱中，并设定了限度。 2) 同一合成链不同步骤之间
一般来说，如果序列中的后续产品接近于原料药成品步骤，则对原料药产生的潜在污染水平会比较高。因此，从合成路线中较早步骤到较后步骤，其预期水平如图1所示。在例中，生产完―A-2‖后，再生产―原料药成品A‖，如果―A-2‖在―原料药成品A‖质量标准中并未作为杂质列明，或者―A-2‖为毒性物质，则可以选择水平为2级。如果―A-2‖作为杂质列明，或在工艺中被清除，或该物质对人体无害，则选择水平为1级是可以接受的。
3) Between batches of different product lines 不同产品线所生产批次之间
所要求的清洁水平取决于生产的步骤。如果后续产品在原料药工艺路线中为较早的步骤，一般来说相对于中间或最终步骤来说其要求水平更低。
分级的层次在图1列出，但对每种可能的产品更换情况应进行单独的风险评估，以决定适用哪个水平。风险评估应说明以下情况： l 清洁难易程度
l 上一产品的毒性/药物活性，其副产物和降解产物 l 下一产品的最大日剂量 l 微生物滋长 l 下一产品的批量
l 溶解度、经验、上一产品清除难度 l 化学相互反应
l 要评估和确定生产周期的长度，作为风险评估的一部分
要考虑所有可能的情况，以及法规是否要求对其清除。
可以对相似的情形划分为同一组，采用分类法的概念进行分类，代替对各清洁情形所进行的研究（参见第7部分）。
5.3 Cleaning Verification/validation 清洁确认/验证 清洁状态和清洁程序的验证要根据预定的可接受标准进行验收。 5.3.1 Cleaning verification 清洁确认 清洁确认可以按以下方式进行： l 目视检查或
l 目视检查以及分析确认（例如，擦拭和/或淋洗）
Visual inspection: 目视检查
在对设备进行清洁后，应干燥以便目视检查，这时应目视无残留。应使用已知最好的能力进行目视检查。 在目视检查中，要考虑以下情况： l 部件表面褪色、磨损或破损
l 固体残留（对于最终过滤后所用的设备，残留要通过粗滤介质（例如，无纺布）进行最终冲洗进行评
估） 目视检查一般适用于0级，这时不需要进行清洁验证。 Analytical verification 分析确认 要采用科学合理的方法进行检测验收。
除药典方法外（参见8.2），分析方法在用于清洁验证前，应进行验证（参见5.3.2）。
5.3.2 Cleaning validation 清洁验证
清洁验证涉及产品和清洁工艺的一系列阶段：清洁工艺设计、清洁工艺确认和持续清洁工艺确认。在方案中应确定要实施的工作细节和可接受标准。清洁程序可以针对各设备单独制订，也可以针对一套设备制订。清洁程序的内容应详细，以减少操作人员的不确定性（参见7.3）。 要制订验证活动的策略，并在实施时加以考虑。
验证包括连续至少3次成功实施清洁程序，并符合制订的可接受标准。除非清楚地识别出失败的原因与清洁工艺或清洁程序不相关，否则验证实施批次必须是连续的。
根据各产品交替情况，可能需要一些时间来采用第三种工具来决定清洁验证（参见第8章分类法和最差情形分级法）。在这些情况下，同时需要采用经过验证的分析方法进行清洁确认。
在此阶段，分析方法需要进行验证，且在可接受标准水平应该可以定量。检测限必须低于或等同于可接受标准水平。必须对空白进行评估，以保证对分析物的回收率没有严重的干扰。在专用设施中，清洁程序的验证一般是不需要的，但应进行风险评估，以保证没有会对产品质量有负面影响的降解的可能性，或微生物污染。
对于专用和多功能设施，均要验证需验证的清洁程序的频率，评估与潜在降解和微生物污染有关的风险。 清洁验证还在确认在脏的情况下可放置的时长（DHT）。一旦放置时间超过了DHT，则需要进行分析确认。延长DHT应通过变更控制程序来处理。
5.3.2.1. Cleaning process design 清洁工艺设计
清洁工艺设计目的是设计、研发和了解清洁工艺的残留，建立清洁工艺的控制策略。
在此阶段的主要活动是评估残留物中的化学和物理特性，评估最难清洁的残留物，评估残留物的溶解度和稳定性。
5.3.2.2. Cleaning process qualification 清洁工艺确认
在此阶段，要证明清洁工艺能起到预期的作用。下列活动包括在其它活动中：在清洁中使用的特定设备的确认，例如在线清洁系统（CIP）、清洁操作参数（例如温度、流速、压力等）、最难清洁点的识别以及对操作人员的培训。
5.3.2.3 Continued cleaning process verification 持续清洁工艺确认 在本阶段，要证明清洁工艺在整个产品生命周期受控。
在此阶段要考虑以下内容：验证后监控、变更控制、定期管理评估。 Post validation monitoring 验证后监控
在清洁验证之后，可以不需要进行分析确认，或采用更简单的分析方法替代验证所用的方法（例如，电导率、pH值等），只要是被证明适用于既定用途即可。但是，对干燥后的设备仍要保留目视检查，且不应有目视可见残留。
验证状态可以根据验证报告中界定的周期进行确认。 Change control 变更控制
在清洁验证方案实施期间或在验证完成后，对清洁程序、分析方法、生产工艺、设备等进行变更应根据内部的变更控制程序进行处理。要评估变更对清洁验证工艺产生的影响。 Periodic management review 周期性管理评审
应对偏差、不符合情况、清洁程序变更和/或产品生产工艺趋势进行周期评审，目的是持续提高清洁工艺，减少波动，评估清洁程序的验证状态。
6. CONTROL OF CLEANING PROCESS 清洁工艺的控制
为了对清洁工艺进行验证，清洁程序应是可重复的，针对将要清洁的负载，具有足够的清洁能力。要清楚说明，哪个操作是生产工艺/单元操作的一部分，哪个是清洁工艺的一部分。例如，对设备进行前期冲洗或淋洗，以使其成为一个洗前的起始状态，是否是整个清洁工艺的一部分。 为保证清洁的可重复性和耐用性，要制订充分的清洁指令。
对于手动清洁，一般是根据详细的清洁指令来完成的，其中包括对清洁方法的清楚描述，如何操作，并需要进行充分的培训。 详细描述应考虑 1、 系统界限
2、 使用的清洁剂/清洁溶剂 3、 体积和/或浓度 4、 冲洗或淋洗时间、温度 5、 清洁步骤或预定重复顺序 6、 过程中检测
7、 所用泵的描述（必要时） 8、 取样指令（必要时）
要保证自动化清洁设备设计中包括了清洁软件、清洁配方和内置控制结构。
1）对于自动化设备，要求清洁指令覆盖以下内容：
2）所采用的清洁工序，例如一过性、再循环、浸泡、回流方式淋洗/冲洗工序 3）清洁工序的顺序 4）各清洁工序的时间
5）在清洁过程中所执行的操作。注意机械性操作/冲击通常会与流动/压力相关（例如，如果采用喷淋球） 所用的清洁剂和/或清洁溶剂
6) 所用的清洁剂和/或清洁溶剂的浓度和/或质量 7) 不同清洁工序的温度
由于清洁参数的不确定性，例如流动情况、时长、温度、清洁剂浓度和起始条件（包括清洁前放置时长DHT和污染程度），以及被清洁系统的几何结构，清洁工艺具有很大的不确定度。这些清洁过程的不确定因素加上平均效果应该从清洁工艺的失效边缘中扣除，失效边缘是通过前章节中MACO的计算来确定的。至少，清洁级别应该可以获得在MACO水平以下的清洁结果（包括其延展区）。下图对此做出了示意：
清洁水平应与相关生产工艺所具的清洁工艺风险水平相适应。应注意可以通过以下方式进一步降低清洁风险：
1) 改善清洁轮次，以提高清洁效果和转换平均清洁结果，使其远低于MACO水平，这一般需要进行清洁研究；
2) 降低工艺变数，这一般通过增加对清洁工艺参数的控制来实现。对于清洁参数，例如流动情况、温度和时长，的控制水平的提升，不仅可以通过减少工艺波动来增加清洁工艺的耐受性，而且可以创造优化清洁的机会（例如，降低化学物和水的消耗）。
对于自动化系统，通过实施在线测量和加强控制能力，可以增强控制水平。提升监控能力通过可以增加对清洁工艺的了解，可以用于工艺分析技术（PAT）框架。
7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍
原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 采用分组法时，物质按类进行分组。
然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。
对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。
本章介绍了所需要进行的工作、可接受标准和数据评估方法。需要强调的是，这只是一个指导性的例子，而实际情况下，设备、生产的物质和清洁程序可能有所不同，则可能需要采用与例中不同的解决方案。
最差情形分级优先性是用来支持清洁方法对组内所有原料药和化学物均有效的结论的，包括那些并没有进行单独检测的物质。
7.2 Bracketing Procedure 分组法
分组法的目的是让公司可以证明清洁验证方案中，对原料药进行最差情形分级具有科学合理性。首先要做的是进行分组和分小组----我们称为―分组法（括号法）‖，在一个组中，再根据分级结果选择一个最差情形。分组流程应包括在公司方针中，或在SOP或相当清洁验证文件中。以下的例子中我们假定有一个多功能工厂、一个清洁公司。
a)设备链：清洁公司是一个多功能场所，生产有机物质合成和分离步骤（参见图1）。其设备被分为6条生产设备链，相互独立，用于不同用途（较早的原料药步骤、最终原料药精制、干燥等）。在A链中，可以生产9种物质，在B链中，可以生产9种物质，在C链中可以生产8种物质，在D链中，可以生产8种物质，在E链中可以生产10种物质，在F链中可以生产11种物质。如果不采用分组法和最差情形法的话，则需要对55种物质分别进行清洁验证。
进行分组的第一个标准是组内的物质是在同一条设备链中生产，并采用同一个清洁程序/SOP进行清洁。理想状态是每条链可以作为一个组来进行清洁验证（如7.3中讨论的一样）。这样，理想状态下需要识别出6种最差情形。现实中，最差情形的识别可能会是两个极端情况（多于6个，但少于55个）。 CleanCompany 清洁公司
图1：清洁公司的理想案例（设备链1被作为第一组）给出了6个最差情形。
在此例中，组内主要级别是基于不同生产链的。以下设备分级不变： ? TrainA ? TrainB ? TrainC ? TrainD ? TrainE ? TrainF
b) Substances 物质
如果公司有2个或更多设备链用于同一个生产目的（例如，更早的原料药生产步骤、最终原料药精制、干燥等），已选好了在每个设备链中生产哪个产品。在一个设备链生产哪些物质（起始物料、中间体或原料药）可以采用以下策略或联合策略来做选择：
l 在同一设备链里生产可以采用相同的清洁程序的物质
l 在同一设备链中生产治疗剂量很低和/或批量很小（以及相反情况）的物质 l 在同一设备链中生产ADE值非常低（以及相反情况）的物质
也可以选用具有最大灵活性的方式，但这样可能会使得残留限度非常低（），导致清洁时间会很长。在7.3中讨论了选用几个不同的清洁程序相比于选用同一个清洁程序的优缺点。在7.4中对不同策略的效果给出了进一步解释。
7.3 Cleaning Procedures 清洁程序
对于一条设备链，如果在其中生产几种物质，通常会有几种清洁程序。为了将所涉及的产品进行分组，第二个标准就是对同一组里的产品使用相同的清洁程序（方法）。 例如在以下情况下，可以认为清洁程序是相同的： 1. ; 相同或等同签署的清洁批记录/清洁SOP 2. 相同溶剂、溶解度或相似特性
下表列出了采用几个清洁程序与采用同一个清洁程序的优缺点。 所有物质（选取最难清洁的物质做验证）采用同一清洁程序
d)最低治疗剂量（或毒性数据LD50）
为了形成书面证据来支持各标准分级的科学性，应进行研究（正式的风险评估）并形成书面的正式报告。每个标准中，要列出分级组所对应的描述性术语。如果可能，应从科学文献中选取相应的术语描述（例如溶解性和毒性）。其它情况下，分类也可以根据公司的科学研究和在清洁工艺方面积累的经验（即―生产经验‖）。
清洁公司选择根据一份正式的方案进行最差情形分级（WCR），对清洁情况进行分级并记录分级结果。在风险评估报告中，对结果，包括WCR，和结论进行综述。
a) Hardest to Clean out - Experience from Production 难以清洁---生产中得出的经验
分级可以使用的一个标准是生产中获得的关于该物质被清洁难度的经验。建议通过与操作人员和主管沟通进行该项研究。可以采用了一份标准化问卷，让操作人员和主管在问卷中标出答案，从问卷统计中找出最难清洁物质，然后根据以下三级进行分级。人们的观念可能会有主观性，因此，还需要有科学合理性来支持本方法。
Category: 1 = Easy 2 = Medium 3 = Difficult 分级：1=易清洁 2=中等 3=难清洁 b) Solubility 溶解度
溶解度分级应根据物质在清洁用溶剂中的溶解度来分级。下表中给出了推荐的分级数及相关解释。描述性术语在USP24第53页―参考表格‖（描述和溶解度，2254）中可以找到。
可接受日暴露剂量界定的是在对健康不产生副作用的前提下，患者在终生时长内每天可以暴露于该物质的浓度限度（参见第4章）。
下表中给出了一个分级数的例子及解释：
所有物质按设备类别（设备链）和清洁类别（清洁程序）进行科学的矩阵列表。每个类别的组合被作为一个组。在进行分组时，可以开始最差情形分级（WCR）。在一个组中，至少要验证一个最差情形的清洁验证。以下为清洁公司的分级程序举例，实践中可以使用。 a) Rating Procedure 分级程序
在最差情形分级过程中，对每个设备类别中每个物质的研究结果进行总结。如果清洁程序的评估结果显示有些物质需要独特的清洁程序，则这些物质作为一组（每个组员均是最差情形）。
如果在一个清洁类别（设备链/单个设备）中的所有物质均需要进行检测，则每个物质适用不同的限度。如果组中只有一些―最差情形‖需要检测，则应按以下策略进行检测。如果采用了按优先顺序排列选择最差情形，则一般适用以下方法。 通用残留限度选择
E评估最低计算限度用于所有用物质是否合理。如果合理，则该限度可以作为特定设备的通用限度。如果发现最低限度太低，不能作为所有物质的通用限度，则需要对第二低限度进行评估，以此类推。 1. 对于具有通用限度的物质，针对每个清洁方法要检测具有最低溶解度的物质（在清洁溶剂/溶液中）。如果不止一个物质满足该标准，则应根据最难清洁经验选择一个物质用于通用标准检测。 2. 所有不能落在―括号‖中的物质必须单独验证 b) Evaluation of Rating 分级评估
可以根据签发的方案对最差情形进行分级。在方案中，要说明分级的方法和流程。可以使用7.4 a-d中所述的可用调查方法（可以附于方案或报告中，支持分级的合理性）。对于每个设备类别（例如干燥器），可以建立一个矩阵系列。作为案例，清洁公司在下表中选择了设备链A，制订了一个正式的分级矩阵，为设备链A中生产的物质建立了两个清洁类别。所有类别在矩阵表中引入作为一列。
8.0 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 8.1 Introduction 介绍
本部分根据药监当局的要求和现行分析方法验证指南，提供了检测已清洁设备中残留物数量的实用指南。在本部分中给出了清洁验证中所用分析方法和取样方法的验证要求，以及取样方法和适当使用分析方法的例子。
允许残留限度（Mper）是一个计算出的数值，代表设备清洁程度的质量标准限度（参见4.0部分，可接受限度），但是，对清洁后设备中残留物（M）实际数量的检测必须使用适当的方法来获得，即，针对取样方法和样品中污染物的定量。
由于对设备可接受清洁度的决定会对产品质量有潜在风险，因此用于M检测的方法必须进行验证，必须至少验证方法的专属性、灵敏度和回收率。 8.2 Validation Requirements 验证要求 8.2.1 General 通则
分析方法验证的要求在ICH Q2(R1)―分析方法验证：检验和方法学，2005年11月‖中已给出。其中列出了四种不同类型的分析方法，各适用不同的验证要求，它们分别是：鉴别测试、杂质检验（定量和限度测试）和含量测试。每种类型方法的验证要求在表1中列出。
在上述的分析方法中必须考虑该清单，但是，要根据各案处理例外情况。要注意耐用性在表中并未列出，但在方法的研发过程中适当阶段需要进行考虑。
在实际应用中，通常可以设计一个试验性工作，使得在方法设计时可以同步考虑方法的验证特性，例如，专属性、线性、范围、准确度和精密度。
分析方法验证必须符合预定的可接受限度。可接受限度应记录在书面的通用方针或验证中。但是，对每个验证过的方法必须有一个验证报告，总结验证结果。
TABLE 1 Requirement List for Analytical Validation
表1 方法验证需求清单
在清洁验证专用分析方法验证中，一般应用―杂质检测‖的要求。
有时可以应用―杂质定量检测‖要求，例如，如果一个方法适用于几个可能的可接受限度，因此可能需要对一定水平范围内的残留物进行定量检测，例如，残留物M的测得量必须与可接受标准5-750g/设备相比较。如果方法要用于几个产品更换情况下的检测，则可以使用上述方法。
有时可以应用―杂质限度检测‖要求，例如，如果方法需要符合一个特定的可接受限度，例如，对M的测量必须与Mper ≤ 105 g/设备进行比较。
8.2.2 Analytical Method Validation for Cleaning Validation 清洁验证所用分析方法验证 在以下部分强调了清洁验证专用的分析方法要点。更详细的要求参见ICH Q2(R1)。
专属性是所有分析方法（见表1）都适用的基本要求，但是，在清洁验证中，可能并不是所有潜在杂质都能被明确，在这种情况下要重点注意即使是专属的方法，也并不一定能检测出所有杂质。可以研究未知杂质的特性，建立适当的检验方法并验证，但这样做所耗费的时间可能是无法接受的。这时，可能会适当的办法是采用一个能检出所有潜在杂质的方法，即使该方法对有些杂质不具有专属性。例如，如果只有不挥发性杂质产生，只要验证结果符合表1的要求，可以使用非专属性方法蒸发残渣来检测所有不挥发性杂质的总和。考虑到要使设备清洁程度可以接受，必须假定蒸发残渣结果中会包括最差情形的杂质（毒性最强、活性最强等）。有时，可以联合使用几个方法来达到必需的专属性要求。
在清洁验证完成后，可以使用非专属性方法（例如，蒸发残渣）对按验证过的清洁程序清洁后的设备进行日常检测，只要该方法适合其既定用途。可能的情况下，清洁验证所用检验方法对杂质检测的灵敏度应与取样方法和分析方法一起测试（参见7.2.4部分）。
8.2.3 Detection and Quantitation Limits 定量限和检测限
低于定量限（LOQ）应报告为定量限值（最差情况法）。例如，如果LOQ为10mg/L，测得空白结果为7mg/L，测得残留值为3mg/L，则该样品的残留值应报告为LOQ，即10mg/L。
一般可以假定，在杂质定量检测时，LOQ应为质量标准的约0.5倍，即对于清洁验证来说，可接受限度的0.5或更低。LOD不得高于可接受限度。在以下部分，列出了三种确定LOQ/LOD的方法： ? Based on Visual Evaluation 目视评估
目视评估可以用于非仪器方法，但也可用于仪器分析方法。这种方法经常用于TLC。 ? Based on Signal-to-Noise Approach 信噪比方法
本方法只能用于产生基线噪声的分析方法（例如，GC、HPLC）。信噪比（S/N）为2-3：1时，一般可以作为估计的检测限（LOD），10：1可以作为定量限（
LOQ）。信噪比值可以根据公式1和图1计算：
其中：H为基线平均值的峰高
hn是基线在5-20部半峰高时峰宽范围内最大偏差
? Based on the Standard Deviation of the Response and the Slope 根据响应和斜率的标准偏差
T检查限可以采用公式2表示，定量限可以用公式3表示。
8.2.4 Determination of Recovery 回收率测定
可能的话，可以针对取样方法和检验方法同时进行清洁验证中杂质检测的回收率和灵敏度（定量限-LOQ，或检测限-LOD）。例如，可以采用与设备表面材质相同的表面材料（例如，材质、粗糙度），在上面加不同已知数量的杂质，然后采用与清洁验证研究相同的方法取样并分析。再将使用该方法所得的总体结果与ICH Q2(R1)中定义的检测限或定量限标准进行比较。可对接近限度的已知样品进行分析来验证分析方法的检测限和定量限。
将检测结果与实际数量进行比较，用于表面残留计算。回收率一般是在准确性测试中确定，应报告为已知杂质数量的百分比。
例如在杂质定量测试中，回收率≥ 90 %时一般认为是可以接受的。在清洁验证中，如果回收率≥ 90 %，在M残留量真值计算中可以不需要考虑回收率；如果回收率
M计算时加以考虑（参见公式4），如果回收率
公式4：
其中M：清洁后设备上残留物的数量真值 Mres：测得残留量（取样后分析测量）
R：回收率除以100（例如，对于75%即为75/100=0.75）
8.2.5 Validation Requirements for Quantitative Testing of Impurities 杂质定量测试的验证要求
根据ICH Q2(R1)，杂质定量检测方法的验证要求在表2中列出，包括制订的可接受标准（只是举例）。可以根据科学合理的原则制订适当的可接受标准。
重点要注意的是，在清洁验证研究中，定量检测方法验证应满足所有要求。如果分析方法将用于设备中残留量有不同的几个质量标准，则一般采用杂质定量方法验证要求。
最低预期可接受限度，在表2中称为MperMin，和最高限度，称为MperMax。对于只有一个特定的可接受限度，一般可以使用杂质限度测试方法，对方法只要做相应的验证即可。如果要将杂质定量方法的验证用于单一可接受限度，则MperMin = MperMax = Mper。
表2中试验里，可以采用杂质（如果可以获得标准品的话）加入样品中至适当的浓度水平，或与另一个经过确认的检验方法进行对比（如果不能得到标准品的话），以得到被分析物的真实浓度值。
TABLE 2 Validation Requirements
8.3 Sampling Methods 取样方法
为了证明工厂设备是清洁的，且符合预定的可接受标准，应采用以下部分所述的方法进行取样和分析。应各案论述对选择技术的恰当性。一般最好采用同时采用两种取样方法。对所取样方法，取样点应以一定方式固定，以反映设备中的真实污染情况。
8.3.1 Swab sampling (Direct Surface Sampling) 擦拭取样（表面直接取样）
对设备表面进行直接擦拭取样设计用于检测设备上小面积上残留物。样品应从所有主要设备上取样，由于
擦拭取样并不覆盖整个设备表面，因此要对于取样部位的选择做出论述。
一般来说，对已清洁设备的一个较小面积采用预定的方法，例如擦拭材料、溶剂和方法，进行擦拭取样。对擦拭样品进行提取，采用适当的分析方法进行检测。 将样品测试所得的残留量值外推至整个设备（参见公式6）。 It is important: 以下内容应重视
l 擦拭取样方法验证应采用相同表面（材质、光洁度、面积以dm2为单位），以及设备常规取样时相
同的取样棒 l 选择擦拭材料时，要考虑可萃出物料可能对预期的残留物产生影响 l 要保证取样点代表设备的最差面积
该取样方法的缺点是有些原料药设备比较复杂，有些部分难以取到擦拭样品（例如，密封处、冷凝器、转移用管道），而这些面积可能对于设备残留量的测定比较关键。
Equation 5: M = V × (C – CB) Where 其中
TABLE OF CONTENTS 目录
根据本方案，实施Z次连续清洁，通过对样品的检测和评估证明设备的清洁度（*Z：一般三次连续清洁是可以接受的，但是，公司应针对自己的操作决定清洁验证的轮次）。
对工作区域至少要进行目视检查，以将，如工艺房间表面污染带来的，交叉污染风险降至最小。 为证明本清洁程序有效，所有在研究过程中产生的数据均应符合本方案9.7部分描述的可接受标准。 应起草一份报告，评估所产生的数据，决定清洁工艺的有效性。
根据工艺转移SOP AAA（或在此详述已有系统的要求，以保证设备不会被误用）从验证部门接收到设备经过充分清洁的证明后，方可将该设备用于另一产品的生产。
9.4 Responsibility 职责
完成本研究的责任列明如下（举例）： 计划：生产部、QA、QC和工程部 设备清洁：生产部 取样：QA 样品测试：QC
研究数据审核和批准：验证部、生产部、QC
9.5 Sampling Procedure 取样程序
按本指南文件8.3部分描述从设备中取擦拭样和淋洗样。 SWAB SAMPLES: 擦拭样
参见所附设备取样示意图（要清楚显示取样位置）。应根据风险评估来确定取样位置。
擦拭样应根据SOP BBB擦拭程序进行取样（或如果没有SOP，则在验证取样技术中进行描述，以指导QA取样人员）。 擦拭取样位置如下：
产品残留样：取样位置清单，应取擦拭样的数量 清洁剂样品：取样位置清单，应取擦拭样的数量
样品应取自设备中“最差情况”的位置，即最难清洁位置，如果设备清洁不充分的话，产品最可能残留在这些地方。重要的是必要时，已经科学合理地对这些位置进行了确认。
RINSE SAMPLES: 淋洗样
淋洗样要根据程序SOP CCC（或如果没有该SOP，则在此为QA取样人员描述取样技巧）取样。 用于淋洗设备的液体体积要详细描述（体积必须足以覆盖所有与设备表面接触的产品）。淋洗样品的体积也应该在方案中说明。
MICROBIOLOGICAL TESTING 微生物检测
参见所附的设备取样示意图（要清洁显示从哪些位置取样）。
微生物检测样品应根据程序SOP DDD（或如果没有该SOP，则在此为QA取样人员描述取样技巧）取样。 微生物检测位置如下：
样品位置清洁，要取的微生物检测样品数量
所有的样品详细情况（擦拭、淋洗和微生物）应在样品表中进行索引，然后送QA部门进行检测。要注意所有有关样品的送样条件。
9.6 Testing procedure 检验方法
— 根据检验方案检测产品残留 — 根据分析方案检测清洁剂残留
— 根据检验方案检测产品残留 — 根据分析方案检测清洁剂残留
Microbiological test samples should be tested for: 微生物试样要检测 总菌数
注意要验证检测方法的检测限和定量限及回收率。
T检测方案要包括将样品中残留结果进行折算至100%的方法（即，如果方法验证结果显示采用擦拭/淋洗方法时加入的活性成份/清洁剂只有50%被回收，则样品中活性物质/清洁剂测得结果要乘以2使回收率达
到100%）。
所有生成的数据要附入本研究，交回验证部门，由验证部门计算并与可接受标准进行比较。
9.7 Acceptance criteria 可接受标准
? The Visual cleanliness of the equipment must be checked and verified after cleaning according to the procedure xxx: 必须目视检查设备清洁度，在清洁后根据程序XXX进行确认。 Equipment is visually clean: Signed (manufacturing): _______ Date: _______ 设备经目视检查清洁：签名（生产部） 日期： Verified (QA): ______ Date: _______ 审核（QA） 日期
擦拭/淋洗样品中产品和清洁剂残留物的可接受标准与微生物检查的可接受标准应与引用数值的理由一起进行详细描述。
（与产品残留不同，清洁剂在清洁后应没有残留（或特别灵敏的分析方法----非常低）。清洁剂不是生产工艺的一部分，只是在清洁时加入设备中的物质，因此应该易于清除，否则要重新选择清洁剂。） 参考：请参见本指南的第4章，其中有计算可接受标准的例子。
另外，要给出一个计算的样例，详细写出如何计算整个设备中的活性成分/清洁剂的残留水平。
POINTS TO CONSIDER: 要考虑的问题
要对所有设备表面积进行计算、验算并保存在文件中（可以将照片放入方案中，以保证从正确的位置取样）。 如果所记录的最差情况结果低于检测方法的定量限，但大于检测限，则应将定量限值作为样品结果用于计算。
如果所记录的最差情况结果低于测试方法的检测限，则应将检测限值作为样品结果用于计算。 清洁前保存时长和清洁后保存时长
清洁前设备可以放置的时长，适当时包括放置的条件，一般称为清洁前保存时长（DHT），以及设备在清洁后再次使用前，进行重新清洁之前，一般称为清洁后保存时长（CHT），应该作为清洁程序验证的一部分。该验证证明对设备的常规清洁和存放不会使得标准清洁程序未能清除的降解产物增加，以保证这些潜在风险经过了适当的评估和控制。
在此说明在完成此验证方案的过程中是否有偏差发生，特别要详细说明偏差对清洁验证效果的影响，以及相应的纠正预防措施。
9.9 Revalidation 再验证
Define the Revalidation strategy for cleaning processes 确定清洁工艺的再验证策略。
Signed: __________________ Verified: _________________ 签名： 确认：
该指南比较有意义，或者说比较有新意的部分，译者认为当属首次提出了原料药与制剂生产中残留是否全部进入下批产品的比较。遗憾的是没有列出实际数据来证明，只是给出了理论论述。
作为原料药工作者，比较困惑的其实并不在于不懂上述道理，也不在于法规对该清洁验证的要求（大多比较宽泛），而是官方和客户在检查时往往都会从制剂的要求出发提要求（比如直接就要求10ppm），这些要求往往不实用，无法实施或无法达到。
所以，这份指南最应该的读者其实是制剂对原料的检查工作者们。
APIC清洁验证中关于验证的问题中英文如下，原文版权归属原作者，译文仅供参考。 10.0 Validation Questions 关于验证的问题
问1：公司在什么情况下对清洁程序进行验证/再验证？什么时候不需要验证？ 建议：参见7.0和10.0部分。
公司应检查单独检查每一种情形，决定是否需要验证。在7.0部分中提供了一个基本模板，可以用来开始此项评估。是否需要对清洁程序进行再验证应在变更控制下进行评估---参见10.0部分。
如果使用了日常确认程序，则需要进行监测以保证程序受控。公司应考虑对可能会有变化（即人工操作程序等）的清洁程序进行定期评估，作为额外的预防措施来保证清洁程序仍然有效。 问2：什么时候应该使用前验证、同步验证和回顾性验证？ 建议：参见9.0部分。
药监当局不认可对清洁方法进行回顾性验证。 前验证是理想的验证方法。
如果在给定的时间段内只生产较少的轮次，且/或已从业务角度决定了清洁后的下一生产物料将在对设备较高水平测试（即，验证水平）后才放行，则可以在验证同时放行物料。 问3：清洁验证后的检测要求是怎样的？ 建议：参见5.3部分。
对此问题的回答取决于各不同情形。一般来说，公司先进行目视检查，然后以预定的间隔（时间或批次）取淋洗样品检查清洁的有效性。
如果公司决定在验证后一直实施清洁检查，可以采用非专属性且科学合理的方法。
以下给出了清洁验证完成后，较为实用的对清洁有效性进行监控的有效且科学合理的便宜方法： 1）对清洁后的设备进行目视检查。此检查符合要求后，方可进入下一步。 2）取一个淋洗样和/或擦拭样品（一般使用一升淋洗样）
3）使用旋转蒸发器将约500ml样品在小烧瓶中蒸干检测蒸发残留。该非专属方法包括了无机盐、已知或未知有机产品，可以检出总残留。（烘干设备不需要做此项测试，此时，设备中只有纯的原料药或中间体，一般没有潜在的副产物、降解产物等）。
4）如果结果符合标准，则可以采用特定的技术（色谱法）。从TLC限度测试开始（便宜且易于验证，具有较宽的检测范围----紫外和特定衍生产品---如果将这些技术合并，方法会对可能出现在样品中的不同杂质具有专属性），测试2个样品，一个是最后洗涤液（检查所有潜在残留物），一个是淋洗液（检查实际残留），测试2个标准品，一个是认为可能残留的产品，浓度为可接受的限度，另一个是1：2稀释的标准品。如果淋洗液中的主斑点不深于标准，则认为设备已清洁。第二个标准品是用来确认检测限的。 5）如果TLC不适用，改成HPLC或GC。
问4：在清洁验证过程中，要查看哪些关键的参数？ 建议：参见8.2部分。
在设备设计中，要结合需要清除的产品残留、可以获得的清洁剂和清洁技术进行评估。还要包括清洁程序的耐用性和可重复性。
问5：要验证一个清洁程序，需要重复几轮清洁？ 建议：参见9.0部分。
一个验证程序一般是经过三次连续成功的重复。但是，公司应对各种情形进行单独评估。 问6：是否可以重复一个经过验证的清洁操作直至分析结果显示其已清洁？ 建议：药监当局不接受这种方法。
如果检测结果不符合可接受标准，则需要进行调查，找出可能的根本原因。必要时，应对操作人员进行再次培训，和/或对清洁程序进行调整以解决问题。
问：公司是否需要验证在清洁前，脏的设备可以放置的最长时间？
建议7：公司应制订SOP，其中说明生产结束后应立即对设备进行清洁。这种情况是需要验证的。 但是，如果因为某些原因，使得没法总是立即清洁，公司应考虑放置时间对设备中存留物料的影响。可以考虑对于―一组‖或―一类‖产品，验证其最差情形。
问8：公司是否需要验证在清洁后，已清洁的设备在使用前可以放置的最长时间？
建议：公司应制订SOP，保证清洁后的设备受到充分的保护，不受到污染，例如保证设备被遮盖、关闭防止灰尘进入等。
如果公司觉得在清洁后的―闲置时间‖内还是有被污染的风险，则需要考虑验证。 问9：对于不经常使用的设备，是否需要设定清洁时间限制？ 建议：请参见问8的回答。
问10：用水最后淋洗后，可以放置的最长时间是多少？
建议：清洁后不应有水留在设备内。清洁程序的最后一步应是采用溶剂干燥或氮气吹干，这样保证微生物没有机会滋生。
问11：是否有可能经过一段时间，设备情况会变差，这样原来的验证结果不再有效？
答：用于药品/化学行业生产的设备的材质一般都有很高的标准。但是，所用的设备材质应经过评估，保证其能经受一段时间的使用，这应该是预防性维保计划的一部分。要考虑表面粗糙的可能性，以及可能对清洁产生的影响。
问12：如果一个公司已经验证了最差情形（分组或分类），是否还需要验证―较差‖情形？
答：如果将产品分组，并确定了最差情形用于验证，公司应决定所验证的最差情形适用于日常生产。由于操作原因，可能需要对某些产品的―其次‖严格的清洁程序进行验证。 问13：如果使用的是专用车间，且没有降解产物，是否还需要进行验证呢？ 建议：参见7.0部分。
公司要单独考虑每种情形，如果有潜在污染时则需要验证。在上述情形下，可能不需要验证。但是，要考虑在进行全面清洁前可以生产的轮次。
问14：清洁验证是否应该作为研发计划的一部分？
建议：ICH并没有要求在研发期间进行清洁验证，但要考虑以下内容：
如果设备在用于研发产品生产后，又用于生产商业化产品，或用于人用药品例如临床试验药品生产，则需要确认设备再次使用前已被适当清洁。
产品清洁程序应该在产品研发，可以商业化生产时建立。清洁程序验证应在工艺验证周期时进行，或至少开始。
问15：清洁验证计划中是否要包括微生物测试？ 建议：参见8.1部分。
是的，如果下一产品对微生物负载有要求，另外也取决于所用的清洁剂，以及之后的产品是否有微生物污染的风险（例如，如果最后清洁用的是水）。
问16：什么样的检验方法可以用于清洁验证检测（只能用HPLC吗）？这些检验方法要验证要什么程度？ 建议：参见8.0部分。
所有适用的检验方法都可以使用。清洁验证一般所用的检测方法为限度检测，方法验证要求较低（如ICH-Q2A和Q2B所列）。
但是，如果公司决定要验证一个检验方法，用于一定范围内残留量的检测（例如，清除曲线，证明某个清洁步骤是否成功），其验证要求比起原料药放行检测方法的验证来说要低，例如可以建立线性和准确度。 问17：在将设备用于生产前，是否需要等擦拭样品和淋洗样品被批准？
建议：在清洁验证研究期间，建议等所有计划的测试完成后再放行设备，用于后续使用（这样如果检测失败可以进行调查）。在日常运行中（验证完成后），可以在检测结果（核查、测试监控状态）未出来前将设备放行用于后续使用。公司应界定使用未放行设备的责任人和条