论果蝇的神经发育过程
摘要：神经系统是由各种各样的神经元互相联系组成的复杂网络，动物的各种基本生理活动都依赖于各种精确的神经回路的参与及调控。研究表明，果蝇神经系统的形成在很大程度上依赖与在特定区域的细胞数目。在果蝇幼虫中胚胎后期的神经母细胞（pNBs －postembryonic neuroblasts）形成成熟神经系统的大部分神经细胞。沿着果蝇身体前后轴不同区域的神经母细胞形成不同的神经元群体。作为一种重要的模式生物，果蝇以其相对清晰的遗传背景、丰富的表型特定、独特的发育特点而深受研究者的青昧，为生命科学特别是遗传学和发育生物学的研究和发展提供了极大的方便。
关键词：果蝇 神经系统 神经发育 疾病治疗
正 文：果蝇(Drosophila)是一种小型全变态昆虫，属双翅目、果蝇科、果蝇属．全球均有分布，现已发现3000多种．遗传学研究通常用黑腹果蝇(Drosophila melanogaster) ．果蝇作为遗传学实验材料，其具有很多突出的优点：① 生长迅速、世代周期短；② 繁殖力强、后代数量大，便于统计分析；③个体小、饲养管理方便；④突变类型多，便于观察和杂交组合；⑤有巨大型染色体，且数目较少(2n=8)，便于观察研究。实验材料的选择往往是决定研究工作成功与否的关键，恰当的实验材料的选取有可能引起一次学科发展的飞跃，果蝇就是这样一种具备很多选材有点的昆虫。
果蝇的生活周期十分短暂，完成一个世代的交替平均只需要2周左右。果蝇由卵发育为成虫大体经过卵、幼虫、蛹和幼虫4个阶段，属完全变态发育。1只雌果蝇一生能产下300~400个卵，卵经1d 即可孵化成幼虫，组成一个庞大的家族。如此众多的后代，足以作为一个研究样本进行数理统计分析。果蝇幼小的体型，简单的饲养管理，短暂的生活史，高效的繁殖率及极快的胚胎发育速度和完全变态发育等特点都是其他实验动物无可比拟的。对于生物学家来说，1年甚至更久才能完成胚胎发育和世代交替让人为之心急，而胚胎发育快速、生活史短暂、后代繁殖快的果蝇则为科学家赢得了宝贵的时间，为观察胚胎的发育过程，突变的发生等提供了更快捷有效的途径。
果蝇的发育主要分三个阶段：卵、幼虫和成体果蝇。在发育的开始在卵中沿着前后轴（anterior-posterior ）和背腹轴（dorsal-vontral ）建立一个梯度。卵的前端将成为成蝇的头，而未端将成其尾。背侧在上方腹侧在下方。受精卵中的蛋白和RNA 分子分布不均产生了这种梯度。一旦受精，此梯度立即建立起来，它控制着前后轴的发育，稍晚一些才建立背腹轴梯度。前后轴系统沿着幼虫的体长控制位置信息，而同时腹背系统调节组织的分化，即特殊胚胎组织的特化，此包括中胚层、经神外胚层和背部外胚层。
神经系统形成于胚胎发育的早期，是一个多步骤、复杂的渐进过程。该过程主要包括：外胚层特定细胞的神经诱导、神经上皮细胞的增值和迁移、神经细胞分化、神经板和神经管的形成和分化、突触以及神经回路的形成以及已建立联系的神经组织功能的发育等等。与其他组织具有极为特殊的细胞形态和功能。有前体细胞转变为终末分化的神经细胞的过程与神经系统发育的其他过程是重叠进行的。自神经前体细胞诱导、迁移、发育至成熟，至最终形成相互联系有功能的神经系统网络，神经系统发育过程中的每一步都需要不同的神经系统发育相关基因的表达，且这些神经系统发育重要调节基因的表达又都是在一组特定信号的精确诱导和调控下才有可能完成的。
果蝇中枢神经系统（CNS ）由腹侧神经外胚层发育而来。果蝇中约1/5的神经外胚层细胞最终分裂形成神经干细胞，这些干细胞通常称为成神经细胞。中枢神经系统中的大量神经元能够形成局部回路。一般来说，动物越高级，局部回路中的神经元数目就越多，连接越
发杂。局部回路中的神经元形成了许多种类型的突触连接和回路连接方式。果蝇是研究神经发育机制的重要模式动物。在果蝇的变态发育过程中，神经肌肉突触发生大规模的、剧烈的形态和结构变化并最终重塑成成虫特异的突触。中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组结合免疫荧光技术、活体成像术、电镜技术以及分子遗传操作技术等，系统地研究了果蝇变态过程中神经肌肉突触重塑的分子和细胞生物学机制。
果蝇的外周神经系统（peripheral nervous system,PNS）由一些感受器组成，这些感受器通过外周神经元向中枢神经系统（central nervous system,CNS ）传递感觉信息。其中一种感受器，外部感受器（external sensory organ）, 即果蝇的感觉刚毛，主要由四个细胞组成：神经元、鞘细胞（它形成最内层环绕神经元树突的鞘、毛细胞和窝细胞（这两个细胞被称为外部支持细胞），它们来源于同一个感觉器官前体细胞。研究表明，神经肌肉突触清除时，突触后骨架蛋白Disc Large首先开始扩散并最终消失，同时突触后谷氨酸受体分布面积扩大。电镜结果显示，突触后网状结构也发生空泡化并最终解聚。而突触前结构的拆装比突触后结构清除晚约1个小时，主要表现为突触前伪足样结构形成，突触囊泡的聚集和回运。组织特异性基因操作的分析结果表明，抑制突触后肌肉中蜕皮激素、细胞凋亡及蛋白酶体通路能同时延缓突触前后结构的清除，而抑制突触前运动神经元中蜕皮激素、细胞凋亡及蛋白酶体通路仅能部分延缓突触前结构的清除过程，而不能延缓突触后结构的清除。上述结果表明，突触后结构对突触清除过程起关键作用。该研究揭示了突触清除的分子细胞机制，并建立了一个新的研究突触清除的模式体系。
果蝇中枢神经系统和周围神经系统感觉刚毛分别由NB 和SOP 经细胞不对称分裂形成，是研究细胞不对称分裂很好的模型。 在细胞不对称分裂前的细胞间期，细胞通过内在和外在机制建立并维持一定的极性，进入有丝分裂期后，在极性分子的作用下，细胞命运决定因子在胞体的一侧不对称分布，同时纺锤体亦按相应的方向旋转/排列，故在胞质分裂后，两个子细胞获得不同的" 遗赠" 而具有不同的命运或归宿。此外，在NB 和SOP 谱系p Ⅱb 分裂时，纺锤体的形态也不对称，故胞质分裂后，两个子细胞大小亦不相等。果蝇神经系统细胞不对称分裂的大环节已经明了，但不少细节尚需进一步研究，比如细胞极性分子是如何指导命运决定因子不对称分布和纺锤体定向的？在命运决定因子定位和纺锤体定向中细胞骨架系统起何作用？命运决定因子是如何最终决定细胞命运(调控基因转录) 的？GMC 的分裂是如何调控的？已在脊椎动物中发现了果蝇Numb ，Pin 和线虫PAR 蛋白的同源分子，但这些分子在脊椎动物中的作用比较复杂，机制亦未搞清。在模型生物细胞不对称分裂机制已初步理解的基础上，今后应加强对脊椎动物包括人类神经系统细胞不对称分裂机制的研究。
近年来，在国内，果蝇也越来越多的用于人类疾病的研究模型，尤其是遗传性疾病。微管是细胞的重要骨架蛋白，微管的异常导致许多重要的神经发育疾病，包括脆性X 综合征，老年性痴呆，下肢痉挛性截瘫以及HRD 综合症。果蝇模型对研究人类疾病发病机制的贡献主要有两方面：首先，许多人类疾病基因最初鉴定为果蝇基因的同源基因，以后才发现它们
参与人类发育过程的调控，如SHH(Sonic Hedgehog)基因最早作为果蝇Hedgebog 基因的直系同源基因而鉴定出来，后来才发现该基因在人前脑无裂畸形中发生突变：其次，对人类疾病基因的深入认识得益于该基因的果蝇直系同源物的鉴定与研究。因此，结合生物学和比较基因组学的思想，从以上两个方面应用果蝇模型研究人类疾病前景广阔。
近一个世纪以来，果蝇在生物学研究的舞台上占有举足轻重的地位，是一种理想的模式生物。随着技术的发展，果蝇还将继续成为重要的模式生物，广泛应用于生命科学的各个研究领域，以探索生命的奥秘和阐明疾病的机制。近年来，我国以果蝇为模式生物的科研队伍在不断壮大。可以预见，小小的果蝇将会在我国建立在我国建立创新型国家的过程中做出更大的贡献。
参考文献：
［1］王正朝, 王锋, 周冬仁, 等. 哺乳动物早期胚胎的基因表达及其调控[J].四川动物,2005,24(1):110-113.
［2］彭六生; 李成仁;; RNA 干扰与神经退行性疾病的研究进展[J];西部医学;2009年10期
［3］温艾, 刘力; 以果蝇模型研究人类神经退行性疾病[J];生物化学与生物物理进展;2003年03期
［4］邓晓东; 徐小龙; 王翱; 应奇;; 神经干细胞在神经退行性疾病中应用的困难及前景[J];海南医学;2007年09期
［5］李学坤, 郭安臣, 左萍萍; 神经干细胞的研究进展及应用前景[J];基础医学与临床;2002年04期
［6］; 神经病学[J];国外科技资料目录(医药卫生);2002年02期
［7］Spana EP, Doe CQ. Numb antagonizes Notch signaling to specify sibling neuron cell fates. Neuron[J], 1996, 17(1):21-26.
［8
学杂志;2001年03期
［9
科学版);1993年01期 ［10］李方正, 尹逊河, 王翠梅, 臧福学; 哺乳动物神经干细胞研究进展[J];
山东畜牧兽医;2004年02期
［11
年
［12
论果蝇的神经发育过程
摘要：神经系统是由各种各样的神经元互相联系组成的复杂网络，动物的各种基本生理活动都依赖于各种精确的神经回路的参与及调控。研究表明，果蝇神经系统的形成在很大程度上依赖与在特定区域的细胞数目。在果蝇幼虫中胚胎后期的神经母细胞（pNBs －postembryonic neuroblasts）形成成熟神经系统的大部分神经细胞。沿着果蝇身体前后轴不同区域的神经母细胞形成不同的神经元群体。作为一种重要的模式生物，果蝇以其相对清晰的遗传背景、丰富的表型特定、独特的发育特点而深受研究者的青昧，为生命科学特别是遗传学和发育生物学的研究和发展提供了极大的方便。
关键词：果蝇 神经系统 神经发育 疾病治疗
正 文：果蝇(Drosophila)是一种小型全变态昆虫，属双翅目、果蝇科、果蝇属．全球均有分布，现已发现3000多种．遗传学研究通常用黑腹果蝇(Drosophila melanogaster) ．果蝇作为遗传学实验材料，其具有很多突出的优点：① 生长迅速、世代周期短；② 繁殖力强、后代数量大，便于统计分析；③个体小、饲养管理方便；④突变类型多，便于观察和杂交组合；⑤有巨大型染色体，且数目较少(2n=8)，便于观察研究。实验材料的选择往往是决定研究工作成功与否的关键，恰当的实验材料的选取有可能引起一次学科发展的飞跃，果蝇就是这样一种具备很多选材有点的昆虫。
果蝇的生活周期十分短暂，完成一个世代的交替平均只需要2周左右。果蝇由卵发育为成虫大体经过卵、幼虫、蛹和幼虫4个阶段，属完全变态发育。1只雌果蝇一生能产下300~400个卵，卵经1d 即可孵化成幼虫，组成一个庞大的家族。如此众多的后代，足以作为一个研究样本进行数理统计分析。果蝇幼小的体型，简单的饲养管理，短暂的生活史，高效的繁殖率及极快的胚胎发育速度和完全变态发育等特点都是其他实验动物无可比拟的。对于生物学家来说，1年甚至更久才能完成胚胎发育和世代交替让人为之心急，而胚胎发育快速、生活史短暂、后代繁殖快的果蝇则为科学家赢得了宝贵的时间，为观察胚胎的发育过程，突变的发生等提供了更快捷有效的途径。
果蝇的发育主要分三个阶段：卵、幼虫和成体果蝇。在发育的开始在卵中沿着前后轴（anterior-posterior ）和背腹轴（dorsal-vontral ）建立一个梯度。卵的前端将成为成蝇的头，而未端将成其尾。背侧在上方腹侧在下方。受精卵中的蛋白和RNA 分子分布不均产生了这种梯度。一旦受精，此梯度立即建立起来，它控制着前后轴的发育，稍晚一些才建立背腹轴梯度。前后轴系统沿着幼虫的体长控制位置信息，而同时腹背系统调节组织的分化，即特殊胚胎组织的特化，此包括中胚层、经神外胚层和背部外胚层。
神经系统形成于胚胎发育的早期，是一个多步骤、复杂的渐进过程。该过程主要包括：外胚层特定细胞的神经诱导、神经上皮细胞的增值和迁移、神经细胞分化、神经板和神经管的形成和分化、突触以及神经回路的形成以及已建立联系的神经组织功能的发育等等。与其他组织具有极为特殊的细胞形态和功能。有前体细胞转变为终末分化的神经细胞的过程与神经系统发育的其他过程是重叠进行的。自神经前体细胞诱导、迁移、发育至成熟，至最终形成相互联系有功能的神经系统网络，神经系统发育过程中的每一步都需要不同的神经系统发育相关基因的表达，且这些神经系统发育重要调节基因的表达又都是在一组特定信号的精确诱导和调控下才有可能完成的。
果蝇中枢神经系统（CNS ）由腹侧神经外胚层发育而来。果蝇中约1/5的神经外胚层细胞最终分裂形成神经干细胞，这些干细胞通常称为成神经细胞。中枢神经系统中的大量神经元能够形成局部回路。一般来说，动物越高级，局部回路中的神经元数目就越多，连接越
发杂。局部回路中的神经元形成了许多种类型的突触连接和回路连接方式。果蝇是研究神经发育机制的重要模式动物。在果蝇的变态发育过程中，神经肌肉突触发生大规模的、剧烈的形态和结构变化并最终重塑成成虫特异的突触。中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组结合免疫荧光技术、活体成像术、电镜技术以及分子遗传操作技术等，系统地研究了果蝇变态过程中神经肌肉突触重塑的分子和细胞生物学机制。
果蝇的外周神经系统（peripheral nervous system,PNS）由一些感受器组成，这些感受器通过外周神经元向中枢神经系统（central nervous system,CNS ）传递感觉信息。其中一种感受器，外部感受器（external sensory organ）, 即果蝇的感觉刚毛，主要由四个细胞组成：神经元、鞘细胞（它形成最内层环绕神经元树突的鞘、毛细胞和窝细胞（这两个细胞被称为外部支持细胞），它们来源于同一个感觉器官前体细胞。研究表明，神经肌肉突触清除时，突触后骨架蛋白Disc Large首先开始扩散并最终消失，同时突触后谷氨酸受体分布面积扩大。电镜结果显示，突触后网状结构也发生空泡化并最终解聚。而突触前结构的拆装比突触后结构清除晚约1个小时，主要表现为突触前伪足样结构形成，突触囊泡的聚集和回运。组织特异性基因操作的分析结果表明，抑制突触后肌肉中蜕皮激素、细胞凋亡及蛋白酶体通路能同时延缓突触前后结构的清除，而抑制突触前运动神经元中蜕皮激素、细胞凋亡及蛋白酶体通路仅能部分延缓突触前结构的清除过程，而不能延缓突触后结构的清除。上述结果表明，突触后结构对突触清除过程起关键作用。该研究揭示了突触清除的分子细胞机制，并建立了一个新的研究突触清除的模式体系。
果蝇中枢神经系统和周围神经系统感觉刚毛分别由NB 和SOP 经细胞不对称分裂形成，是研究细胞不对称分裂很好的模型。 在细胞不对称分裂前的细胞间期，细胞通过内在和外在机制建立并维持一定的极性，进入有丝分裂期后，在极性分子的作用下，细胞命运决定因子在胞体的一侧不对称分布，同时纺锤体亦按相应的方向旋转/排列，故在胞质分裂后，两个子细胞获得不同的" 遗赠" 而具有不同的命运或归宿。此外，在NB 和SOP 谱系p Ⅱb 分裂时，纺锤体的形态也不对称，故胞质分裂后，两个子细胞大小亦不相等。果蝇神经系统细胞不对称分裂的大环节已经明了，但不少细节尚需进一步研究，比如细胞极性分子是如何指导命运决定因子不对称分布和纺锤体定向的？在命运决定因子定位和纺锤体定向中细胞骨架系统起何作用？命运决定因子是如何最终决定细胞命运(调控基因转录) 的？GMC 的分裂是如何调控的？已在脊椎动物中发现了果蝇Numb ，Pin 和线虫PAR 蛋白的同源分子，但这些分子在脊椎动物中的作用比较复杂，机制亦未搞清。在模型生物细胞不对称分裂机制已初步理解的基础上，今后应加强对脊椎动物包括人类神经系统细胞不对称分裂机制的研究。
近年来，在国内，果蝇也越来越多的用于人类疾病的研究模型，尤其是遗传性疾病。微管是细胞的重要骨架蛋白，微管的异常导致许多重要的神经发育疾病，包括脆性X 综合征，老年性痴呆，下肢痉挛性截瘫以及HRD 综合症。果蝇模型对研究人类疾病发病机制的贡献主要有两方面：首先，许多人类疾病基因最初鉴定为果蝇基因的同源基因，以后才发现它们
参与人类发育过程的调控，如SHH(Sonic Hedgehog)基因最早作为果蝇Hedgebog 基因的直系同源基因而鉴定出来，后来才发现该基因在人前脑无裂畸形中发生突变：其次，对人类疾病基因的深入认识得益于该基因的果蝇直系同源物的鉴定与研究。因此，结合生物学和比较基因组学的思想，从以上两个方面应用果蝇模型研究人类疾病前景广阔。
近一个世纪以来，果蝇在生物学研究的舞台上占有举足轻重的地位，是一种理想的模式生物。随着技术的发展，果蝇还将继续成为重要的模式生物，广泛应用于生命科学的各个研究领域，以探索生命的奥秘和阐明疾病的机制。近年来，我国以果蝇为模式生物的科研队伍在不断壮大。可以预见，小小的果蝇将会在我国建立在我国建立创新型国家的过程中做出更大的贡献。
参考文献：
［1］王正朝, 王锋, 周冬仁, 等. 哺乳动物早期胚胎的基因表达及其调控[J].四川动物,2005,24(1):110-113.
［2］彭六生; 李成仁;; RNA 干扰与神经退行性疾病的研究进展[J];西部医学;2009年10期
［3］温艾, 刘力; 以果蝇模型研究人类神经退行性疾病[J];生物化学与生物物理进展;2003年03期
［4］邓晓东; 徐小龙; 王翱; 应奇;; 神经干细胞在神经退行性疾病中应用的困难及前景[J];海南医学;2007年09期
［5］李学坤, 郭安臣, 左萍萍; 神经干细胞的研究进展及应用前景[J];基础医学与临床;2002年04期
［6］; 神经病学[J];国外科技资料目录(医药卫生);2002年02期
［7］Spana EP, Doe CQ. Numb antagonizes Notch signaling to specify sibling neuron cell fates. Neuron[J], 1996, 17(1):21-26.
［8
学杂志;2001年03期
［9
科学版);1993年01期 ［10］李方正, 尹逊河, 王翠梅, 臧福学; 哺乳动物神经干细胞研究进展[J];
山东畜牧兽医;2004年02期
［11
年
［12