线粒体与疾病
摘要：以线粒体结构和功能缺陷为主要病因的疾病常称为线粒体病, 主要指线粒体基因变化所致的疾病。线粒体在能量代谢、自由基产生、衰老、细胞凋亡中起重要作用。线粒体广泛分布于各种真核细胞中, 其主要功能是通过呼吸链(电子传递链和氧化磷酸化系统) 为细胞活动提供能量,并参与一些重要的代谢通路,维持细胞的钙、铁离子平衡,以及参与其他生命活动的信号传导。线粒体的基因突变, 呼吸链缺陷, 线粒体膜的改变等因素均会影响整个细胞的正常功能, 从而导致病变。许多研究表明, 线粒体功能异常与帕金森氏症, 阿尔兹海默病, 糖尿病, 肿瘤, 等疾病的发生发展过程密切相关, 既是疾病病因之一, 亦是疾病发病的早期征兆。
线粒体的功能
线粒体的主要功能是进行氧化磷酸化, 合成ATP , 为细胞生命活动提供能量。线粒体是糖类、脂肪和氨基酸等物质最终氧化释能的场所。糖类和脂肪等营养物质在细胞质中经过降解作用产生丙酮酸和脂肪酸, 这些物质进入线粒体基质中, 再经过一系列分解代谢形成乙酰辅酶 A, 即可进一步参加三羧酸循环。三羧酸循环中脱下的氢, 经线粒体内膜上的电子传递链 (呼吸链) , 最终传递给氧, 生成水。在此过程中释放的能量, 通过 ADP的磷酸化, 生成高能化合物 ATP , 供机体各种活动的需要。此外, 线粒体在细胞凋亡的过程中也起着枢纽作用。主要途径是通过线粒体膜通透性改变, 导致细胞色素 C 、调亡诱导因子 ( A I F)、多种降解酶前体的释放和膜电位下降、活性氧产生及线粒体基质肿胀, 最终导致细胞裂解。线粒体跨膜电位DYmt的下降, 被认为是细胞凋亡级联反应过程中最早发生的事件。
线粒体功能异常
线粒体功能异常多指由于线粒体膜受到破坏、呼吸链受到抑制、酶活性降低、线粒体DNA( m t DNA ) 的损伤等引起的能量代谢障碍, 进而导致一系列相互作用的损伤过程。
线粒体功能异常引起的疾病研究进展
线粒体与人的疾病、衰老和细胞凋亡有关。线粒体异常会影响整个细胞的正常功能, 从而导致病变。许多研究表明, 帕金森氏症, 阿尔兹海默病,糖尿病, 肿瘤,等疾病的发生发展均与线粒体功能的异常有关。
线粒体与帕金森氏症 ( Par k i nson s disease ,PD)
帕金森病是一种慢性神经系统退行性疾病, 是由中脑黑质致密部多巴胺神经元选择性变性死亡、纹状体多巴胺减少所致, 其发病机制目前并不很清楚。在提出的各种假说中, 人们越来越重视线粒体功能异常在帕金森病发病中的作用。线粒体呼吸链是体内氧自由基产生的主要部位, 呼吸链中任何部位受到抑制都会使自由基产生增多。PD患者黑质中线粒体酶复合体缺陷会导致自由基产生增多, ATP合成减少。能量的减少会造成细胞内外离子失衡, 膜电位下降, 导致一些电压依赖的 C a2 +通道的持续开放, 造成 Ca2+急剧内流, 细胞内 Ca2+增多, 耗竭细胞内 ATP , 同时通过活化蛋白酶、脂肪酶、核酸内切酶, 介导了兴奋毒性的细
胞损伤, 造成神经元死亡。
近年来还发现, 线粒体控制核的程序化死亡( apoptosis), 体外试验表明低浓度的 MPP对酶复合体的抑制可以造成培养的多巴胺能神经元的程序化死亡, 而高浓度主要引起细胞的坏死。
Mochizuk i等发现 PD患者黑质致密带多巴胺能神经元呈现程序化死亡, 这些结果提示, 在 PD多巴胺能神经元死亡的早期, 可能存在由酶复合体抑制引起的程序化死亡, 以后随着生化缺陷的加剧, 而出现由程序化死亡向坏死的转变。表明在 PD早期如能改善线粒体功能, 阻止程序化死亡加剧, 将有助于保护残存的神经元, 阻止疾病进程。
线粒体与阿尔茨海默病 ( A lzhe i mer s d isease , AD )
阿尔茨海默病 ( AD ) 作为老年性痴呆的一种重要类型, 是中枢神经系统的一种渐进性退行性疾病。目前, AD的病因研究较多, 其中线粒体因在能量代谢、自由基产生、衰老和神经退行性变等方面的特殊作用而倍受关注。
线粒体功能异常可导致一系列相互作用的损伤过程: 能量代谢障碍以及基于钙稳态破坏和活性氧产生为基础的神经元兴奋性毒性。许多证据表明,线粒体能量代谢障碍在 AD的发生中占有重要地位。正电子断层扫描 ( Posit ron e m is sion tomography , PET) 检查显示 AD患者脑组织氧化, 并且能量代谢受损, 表现为脑部葡萄糖利用减少, 脑脊液中乳酸含量增高, 而琥珀酸、延胡索酸、谷氨酰胺含量降低, 这些表明 AD患者脑线粒体氧化代谢过程受损。神经元能量代谢障碍和兴奋性毒性作用可升高细胞内 C a2 +水平, 导致活性氧等自由基的产生。由于 AD患者脑部神经元中线粒体 DNA氧化程度为正常水平的 3倍, 说明引起氧化损伤的自由基可能主要来源于线粒体。线粒体损伤及功能改变在细胞凋亡中发挥重要作用: 线粒体呼吸功能的降低、氧化磷酸化-电子传递偶联受损、膜电位降低等线粒体功能的改变(其变化早于核固缩和细胞膜完整性的破坏) , 最终导致 AD患者的神经细胞凋亡。
线粒体糖尿病 (M aternall y inheritedd i abetes)
mt DNA基因的 3243位点处鸟嘌呤取代了腺嘌呤, 有研究认为该突变引起 m t DNA转录和翻译的异常, 致使 m t DNA 氧化磷酸化( OXPHOS) 过程受损, 无法产生足够的 ATP , 从而使细胞胰岛素分泌受到抑制。同时, 自由基产生过多, 使线粒体功能进一步受损, 严重时细胞可死亡。骨骼肌同样也存在 OXPHOS障碍,外周葡萄糖摄取减少, 肌肉的糖酵解增加, 从而促进乳酸循环, 肝糖异生亢进, 致血糖增高。线粒体基因突变糖尿病是糖尿病单基因致病类型。在最新的糖尿病分型中把其列为特殊类型糖尿病, 属于细胞遗传缺陷疾病。
线粒体与肿瘤 ( Cancer)
肿瘤的发生、发展是一个复杂的过程, 与癌基因激活、抑癌基因失活、细胞调亡异常以及 D N A损伤修复功能异常密切相关。近年来, 随着对线粒体研究的深入, 线粒体在肿瘤发生、发展中的作用, 日益受到人们的关注。线粒体细胞膜异常在肿瘤发展中起重要作用。线粒体外膜含有丰富的苯二氮类受体 ( PBR ) 与通透性转换通道复合物 ( PTPC ), 它们均参与细胞调亡的调控。在肿瘤细胞中, PBR的表达上调, 可明显增加线粒体膜流动性、线粒体脂代谢及 D N A合成, 增加细胞分裂所需能量, 使肿瘤细胞增殖。
PTPC的组成发生改变, 导致 PTPC蛋白的过表达, 这有助于肿瘤对调亡的耐受。此外, 线粒体呼吸链缺陷也与肿瘤的发生、发展关系密切。70多年前, W arbur g最早提出线粒体呼吸链的缺陷可导致细胞去分化, 并因此发生致瘤性转化。大部
分正常细胞生成 ATP的主要方式是氧化磷酸化, 而肿瘤细胞主要通过糖酵解途径, 许多肿瘤细胞线粒体内膜的 ATP酶复合体亚基表达显著下降。任何降低线粒体氧化磷酸化功能的事件, 均可促进氧化组织中发生转化的细胞或肿瘤细胞的增殖, 呼吸酶复合体大量减少与肿瘤细胞快速增长和侵袭性增加密切相关。可见线粒体生物氧化功能的改变是细胞发生致癌性转化的机制之一。综上所述, 线粒体可以通过多种机制参与阿尔茨海默病, 帕金森氏症, 肿瘤, 线粒体糖尿病等疾病的发生发展。目前这些病症的发病机理并不十分清楚, 研究线粒体功能异常与神经退行性疾病以及肿瘤之间的关系, 不仅可以使我们更好地了解其发病机制, 还为这些疾病的治疗提供了新的线索和思路, 具有广阔的前景: 线粒体呼吸链中酶复合体的缺陷主要是由于 m t DNA突变造成的, 因此将神经退行性疾病在mtDNA上的定位, 探究突变 DNA是如何得以保持并占优势的, 可以更合理的解释神经退行性疾病的发病机理, 达到早期诊断疾病的目的; 在肿瘤的治疗中, 传统化疗药通过细胞内信号传导途径间接作用于线粒体, 容易形成耐药。mtDNA突变可以引起多种疾病的发生, 作者从mtDNA对各种疾病的致病关系和机制作了阐述。尽管各种疾病发生的机制错综复杂,但其物质基础同样决定于遗传物质,这促使了近年来对线粒体基因组的不稳定性及mtDNA与核基因组整合的研究逐渐增多。另外, 对于线粒体疾病的检测,一个值得探讨的问题是,不取病理组织而用患者其他组织来源的 DNA 样品, 能否做出同样的诊断结果, 即患者不同组织细胞的mtDNA突变是否具有相同的特征(突变类型及性质) , 而某些病例检出多种突变的情形说明, 要判断究竟哪些突变在疾病产生过程中起作用, 还须做更多的研究, 如研究mtDNA突变及其与核 DNA 的关系。探索相关疾病的危害, 对于人类诊断、预防和治疗遗传病的发生,提高人口素质将起到非常重要的作用。由于mtDNA的拷贝数量远超过核DNA,因此检测mtDNA比检测染色体更为灵敏、经济, 但对于mtDNA突变机制的研究尚处在较低水平阶段, mtDNA突变在上述疾病发生的过程中究竟充当怎样的角色, 与其他因素是否协同发生作用, 这些问题有待于进一步研究。
参考文献
[ 1 ]齐建光. 儿童线粒体心脏损害 23 例临床分析[ J] . 实用儿科临床杂志, 2006, 20( 1) : 2~ 5.
[ 2 ]丛义梅, 李鑫, 贾红玲, 等. 线粒体膜通透性变化与细胞凋亡的关系[ J] . 中国畜牧兽医, 2008, 35( 10) : 35~ 38.
[ 3 ]宋晓艳, 王亮, 张妍. 线粒体及其相关疾病 [ J] . 山西医药杂志, 2009 , 5 ( 38) : 440– 442.
[ 4 ] 关婷, 鲍远程, 余元勋, 等. 帕金森病发病机制的研究 [ J].现代中西医结合杂志, 2009, 18 ( 34 ): 4300– 4302 .
[ 5] 张颖, 胡国华. 线粒体呼吸链功能异常在帕金森病中作用的研究进展 [ J] . 中风与神经疾病杂志 2010 , 27 ( 1) : 89–91. [ 7 ] 马丽晶, 徐勉. 线粒体基因突变所致糖尿病发病机制及治疗进展 [ J] . 医学综述, 2010, 16 ( 2 ) : 275 – 277.
作者：专业班级：班
学号：
日期：2013年4月27日
线粒体与疾病
摘要：以线粒体结构和功能缺陷为主要病因的疾病常称为线粒体病, 主要指线粒体基因变化所致的疾病。线粒体在能量代谢、自由基产生、衰老、细胞凋亡中起重要作用。线粒体广泛分布于各种真核细胞中, 其主要功能是通过呼吸链(电子传递链和氧化磷酸化系统) 为细胞活动提供能量,并参与一些重要的代谢通路,维持细胞的钙、铁离子平衡,以及参与其他生命活动的信号传导。线粒体的基因突变, 呼吸链缺陷, 线粒体膜的改变等因素均会影响整个细胞的正常功能, 从而导致病变。许多研究表明, 线粒体功能异常与帕金森氏症, 阿尔兹海默病, 糖尿病, 肿瘤, 等疾病的发生发展过程密切相关, 既是疾病病因之一, 亦是疾病发病的早期征兆。
线粒体的功能
线粒体的主要功能是进行氧化磷酸化, 合成ATP , 为细胞生命活动提供能量。线粒体是糖类、脂肪和氨基酸等物质最终氧化释能的场所。糖类和脂肪等营养物质在细胞质中经过降解作用产生丙酮酸和脂肪酸, 这些物质进入线粒体基质中, 再经过一系列分解代谢形成乙酰辅酶 A, 即可进一步参加三羧酸循环。三羧酸循环中脱下的氢, 经线粒体内膜上的电子传递链 (呼吸链) , 最终传递给氧, 生成水。在此过程中释放的能量, 通过 ADP的磷酸化, 生成高能化合物 ATP , 供机体各种活动的需要。此外, 线粒体在细胞凋亡的过程中也起着枢纽作用。主要途径是通过线粒体膜通透性改变, 导致细胞色素 C 、调亡诱导因子 ( A I F)、多种降解酶前体的释放和膜电位下降、活性氧产生及线粒体基质肿胀, 最终导致细胞裂解。线粒体跨膜电位DYmt的下降, 被认为是细胞凋亡级联反应过程中最早发生的事件。
线粒体功能异常
线粒体功能异常多指由于线粒体膜受到破坏、呼吸链受到抑制、酶活性降低、线粒体DNA( m t DNA ) 的损伤等引起的能量代谢障碍, 进而导致一系列相互作用的损伤过程。
线粒体功能异常引起的疾病研究进展
线粒体与人的疾病、衰老和细胞凋亡有关。线粒体异常会影响整个细胞的正常功能, 从而导致病变。许多研究表明, 帕金森氏症, 阿尔兹海默病,糖尿病, 肿瘤,等疾病的发生发展均与线粒体功能的异常有关。
线粒体与帕金森氏症 ( Par k i nson s disease ,PD)
帕金森病是一种慢性神经系统退行性疾病, 是由中脑黑质致密部多巴胺神经元选择性变性死亡、纹状体多巴胺减少所致, 其发病机制目前并不很清楚。在提出的各种假说中, 人们越来越重视线粒体功能异常在帕金森病发病中的作用。线粒体呼吸链是体内氧自由基产生的主要部位, 呼吸链中任何部位受到抑制都会使自由基产生增多。PD患者黑质中线粒体酶复合体缺陷会导致自由基产生增多, ATP合成减少。能量的减少会造成细胞内外离子失衡, 膜电位下降, 导致一些电压依赖的 C a2 +通道的持续开放, 造成 Ca2+急剧内流, 细胞内 Ca2+增多, 耗竭细胞内 ATP , 同时通过活化蛋白酶、脂肪酶、核酸内切酶, 介导了兴奋毒性的细
胞损伤, 造成神经元死亡。
近年来还发现, 线粒体控制核的程序化死亡( apoptosis), 体外试验表明低浓度的 MPP对酶复合体的抑制可以造成培养的多巴胺能神经元的程序化死亡, 而高浓度主要引起细胞的坏死。
Mochizuk i等发现 PD患者黑质致密带多巴胺能神经元呈现程序化死亡, 这些结果提示, 在 PD多巴胺能神经元死亡的早期, 可能存在由酶复合体抑制引起的程序化死亡, 以后随着生化缺陷的加剧, 而出现由程序化死亡向坏死的转变。表明在 PD早期如能改善线粒体功能, 阻止程序化死亡加剧, 将有助于保护残存的神经元, 阻止疾病进程。
线粒体与阿尔茨海默病 ( A lzhe i mer s d isease , AD )
阿尔茨海默病 ( AD ) 作为老年性痴呆的一种重要类型, 是中枢神经系统的一种渐进性退行性疾病。目前, AD的病因研究较多, 其中线粒体因在能量代谢、自由基产生、衰老和神经退行性变等方面的特殊作用而倍受关注。
线粒体功能异常可导致一系列相互作用的损伤过程: 能量代谢障碍以及基于钙稳态破坏和活性氧产生为基础的神经元兴奋性毒性。许多证据表明,线粒体能量代谢障碍在 AD的发生中占有重要地位。正电子断层扫描 ( Posit ron e m is sion tomography , PET) 检查显示 AD患者脑组织氧化, 并且能量代谢受损, 表现为脑部葡萄糖利用减少, 脑脊液中乳酸含量增高, 而琥珀酸、延胡索酸、谷氨酰胺含量降低, 这些表明 AD患者脑线粒体氧化代谢过程受损。神经元能量代谢障碍和兴奋性毒性作用可升高细胞内 C a2 +水平, 导致活性氧等自由基的产生。由于 AD患者脑部神经元中线粒体 DNA氧化程度为正常水平的 3倍, 说明引起氧化损伤的自由基可能主要来源于线粒体。线粒体损伤及功能改变在细胞凋亡中发挥重要作用: 线粒体呼吸功能的降低、氧化磷酸化-电子传递偶联受损、膜电位降低等线粒体功能的改变(其变化早于核固缩和细胞膜完整性的破坏) , 最终导致 AD患者的神经细胞凋亡。
线粒体糖尿病 (M aternall y inheritedd i abetes)
mt DNA基因的 3243位点处鸟嘌呤取代了腺嘌呤, 有研究认为该突变引起 m t DNA转录和翻译的异常, 致使 m t DNA 氧化磷酸化( OXPHOS) 过程受损, 无法产生足够的 ATP , 从而使细胞胰岛素分泌受到抑制。同时, 自由基产生过多, 使线粒体功能进一步受损, 严重时细胞可死亡。骨骼肌同样也存在 OXPHOS障碍,外周葡萄糖摄取减少, 肌肉的糖酵解增加, 从而促进乳酸循环, 肝糖异生亢进, 致血糖增高。线粒体基因突变糖尿病是糖尿病单基因致病类型。在最新的糖尿病分型中把其列为特殊类型糖尿病, 属于细胞遗传缺陷疾病。
线粒体与肿瘤 ( Cancer)
肿瘤的发生、发展是一个复杂的过程, 与癌基因激活、抑癌基因失活、细胞调亡异常以及 D N A损伤修复功能异常密切相关。近年来, 随着对线粒体研究的深入, 线粒体在肿瘤发生、发展中的作用, 日益受到人们的关注。线粒体细胞膜异常在肿瘤发展中起重要作用。线粒体外膜含有丰富的苯二氮类受体 ( PBR ) 与通透性转换通道复合物 ( PTPC ), 它们均参与细胞调亡的调控。在肿瘤细胞中, PBR的表达上调, 可明显增加线粒体膜流动性、线粒体脂代谢及 D N A合成, 增加细胞分裂所需能量, 使肿瘤细胞增殖。
PTPC的组成发生改变, 导致 PTPC蛋白的过表达, 这有助于肿瘤对调亡的耐受。此外, 线粒体呼吸链缺陷也与肿瘤的发生、发展关系密切。70多年前, W arbur g最早提出线粒体呼吸链的缺陷可导致细胞去分化, 并因此发生致瘤性转化。大部
分正常细胞生成 ATP的主要方式是氧化磷酸化, 而肿瘤细胞主要通过糖酵解途径, 许多肿瘤细胞线粒体内膜的 ATP酶复合体亚基表达显著下降。任何降低线粒体氧化磷酸化功能的事件, 均可促进氧化组织中发生转化的细胞或肿瘤细胞的增殖, 呼吸酶复合体大量减少与肿瘤细胞快速增长和侵袭性增加密切相关。可见线粒体生物氧化功能的改变是细胞发生致癌性转化的机制之一。综上所述, 线粒体可以通过多种机制参与阿尔茨海默病, 帕金森氏症, 肿瘤, 线粒体糖尿病等疾病的发生发展。目前这些病症的发病机理并不十分清楚, 研究线粒体功能异常与神经退行性疾病以及肿瘤之间的关系, 不仅可以使我们更好地了解其发病机制, 还为这些疾病的治疗提供了新的线索和思路, 具有广阔的前景: 线粒体呼吸链中酶复合体的缺陷主要是由于 m t DNA突变造成的, 因此将神经退行性疾病在mtDNA上的定位, 探究突变 DNA是如何得以保持并占优势的, 可以更合理的解释神经退行性疾病的发病机理, 达到早期诊断疾病的目的; 在肿瘤的治疗中, 传统化疗药通过细胞内信号传导途径间接作用于线粒体, 容易形成耐药。mtDNA突变可以引起多种疾病的发生, 作者从mtDNA对各种疾病的致病关系和机制作了阐述。尽管各种疾病发生的机制错综复杂,但其物质基础同样决定于遗传物质,这促使了近年来对线粒体基因组的不稳定性及mtDNA与核基因组整合的研究逐渐增多。另外, 对于线粒体疾病的检测,一个值得探讨的问题是,不取病理组织而用患者其他组织来源的 DNA 样品, 能否做出同样的诊断结果, 即患者不同组织细胞的mtDNA突变是否具有相同的特征(突变类型及性质) , 而某些病例检出多种突变的情形说明, 要判断究竟哪些突变在疾病产生过程中起作用, 还须做更多的研究, 如研究mtDNA突变及其与核 DNA 的关系。探索相关疾病的危害, 对于人类诊断、预防和治疗遗传病的发生,提高人口素质将起到非常重要的作用。由于mtDNA的拷贝数量远超过核DNA,因此检测mtDNA比检测染色体更为灵敏、经济, 但对于mtDNA突变机制的研究尚处在较低水平阶段, mtDNA突变在上述疾病发生的过程中究竟充当怎样的角色, 与其他因素是否协同发生作用, 这些问题有待于进一步研究。
参考文献
[ 1 ]齐建光. 儿童线粒体心脏损害 23 例临床分析[ J] . 实用儿科临床杂志, 2006, 20( 1) : 2~ 5.
[ 2 ]丛义梅, 李鑫, 贾红玲, 等. 线粒体膜通透性变化与细胞凋亡的关系[ J] . 中国畜牧兽医, 2008, 35( 10) : 35~ 38.
[ 3 ]宋晓艳, 王亮, 张妍. 线粒体及其相关疾病 [ J] . 山西医药杂志, 2009 , 5 ( 38) : 440– 442.
[ 4 ] 关婷, 鲍远程, 余元勋, 等. 帕金森病发病机制的研究 [ J].现代中西医结合杂志, 2009, 18 ( 34 ): 4300– 4302 .
[ 5] 张颖, 胡国华. 线粒体呼吸链功能异常在帕金森病中作用的研究进展 [ J] . 中风与神经疾病杂志 2010 , 27 ( 1) : 89–91. [ 7 ] 马丽晶, 徐勉. 线粒体基因突变所致糖尿病发病机制及治疗进展 [ J] . 医学综述, 2010, 16 ( 2 ) : 275 – 277.
作者：专业班级：班
学号：
日期：2013年4月27日