他汀类药物调脂外的抗动脉粥样硬化作用机制

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［文章编号］!""#$%&’&（(""(）!"$"%$"()*$"%

・文献综述・

他汀类药物调脂外的抗动脉粥样硬化作用机制

李凝旭综述，李庚山，李建军审校

（武汉大学人民医院心内科，湖北省武汉市’%"")"）

［主题词］他汀类药物；动脉粥样硬化；内皮功能；炎症；斑块；+,$-!

［摘要］他汀类药物是一类应用广泛的调脂药物，越来越多的研究表明它在抗动脉粥样硬化的形成和发展方面也发挥重要作用，而这一作用与他汀类药物的调脂作用无关。他汀类药物除调脂外的抗动脉粥样硬化机制主要包括改善血管内皮功能、抗炎、抑制平滑肌细胞的迁移和聚集、诱导平滑肌细胞凋亡以及稳定斑块。

［文献标识码］/［中图分类号］.%)%

他汀类药物是目前世界上首选的最基本的调脂药物，能有效地降低低密度脂蛋白胆固醇（123456789:18;2;8B>456789:=>215795

。许多年以来，人们将他汀类药18;2;215795

物的药效单一归结于它的调脂作用。近来有研究发现除了调脂作用外，他汀类药物还有其他的抗动脉粥样硬化（D9>5

冠心病的形成是多因素作用的结果，过去认为冠心病的危险因素主要包括糖尿病、高脂血症、高血压和吸烟。近十年来，大量的研究表明一些以前未引起人们重视的因素，如遗传基因、脂质代谢紊乱、内皮功能紊乱和炎症也是冠心病

［!］

的危险因素。

管事件并不一定取决于斑块的大小，更重要的是由斑块的生物学特性决定的。

(他汀类药物除调脂外的抗动脉粥样硬化机制

他汀类药物的调脂作用有助于减缓动脉粥样硬化斑块

的形成，而它对内皮功能的改善、抑制平滑肌细胞的增殖和聚集、诱导平滑肌细胞的凋亡和抗炎等调脂外的作用不仅能减缓动脉粥样硬化斑块的形成，减小斑块大小，还能稳定斑块，阻止动脉粥样硬化斑块的进一步发展，对于临床心血管事件的防治有重要意义。(T!

他汀类药物改善内皮功能

内皮功能紊乱是指由于内皮功能受损导致的血管扩张和收缩、生长抑制和促进、抗血栓和促栓塞、抗炎症和促炎症及抗氧化和促氧化之间平衡失调。各种引发冠心病的危险因子如高胆固醇血症、雌激素减退、高同型半胱氨酸及年龄的增加都会损害内皮功能。内皮功能紊乱不仅触发早期动脉粥样硬化，而且在动脉粥样硬化斑块的发展中发挥重要作用。

许多实验证实，冠心病人发生病变的心外膜血管对乙酰胆碱发生收缩反应，而正常血管在乙酰胆碱作用下会发生舒张。有研究发现不稳定心绞痛及急性心肌梗死往往发生在冠状动脉狭窄不超过0"S的患者中。近来更有研究显示冠心病人的死亡率与血管栓塞面积是否超过#"S并无明显相

［%］

关性，而与发生病变的血管数目呈明显相关，因为病变的

!他汀类药物的作用简介

不同的降脂药通过干扰脂质合成中的不同环节来发挥

作用。他汀类药物主要通过以下%个方面来发挥作用。"作用于肝细胞抑制CEF$A2/转化为甲羟戊酸（G5H21D95，———合成胆固醇的前体之一，也是参与细胞分裂和生EI/）

从而加快长的重要物质；#上调肝细胞上?@?A受体密度，

血浆中?@?A、中密度脂蛋白胆固醇（G[1**********]:18;2;215795

的清除；9586=>215795

［(］

。在用他汀类药物进行

的长期大系列冠心病一级（“LMN”及“/,A/ONJP5QA/ON”）及二级（“’N”“、A/.K”及“?ROR@”）预防研究中，经几年调脂治疗后，急性冠状动脉事件的发生率及冠心病的死亡率均可减少%"S以上。但治疗前后狭窄的冠状动脉节段最小直径的变化仅为%S，改善的绝对值仅几个毫米。显然，这么小的变化是不可能解释临床上如此明显的效果的。高脂血症及脂质代谢紊乱参与/7斑块的形成，但/7是否会引起临床心血

［收稿日期］(""!$"&$!"［修回日期］(""($"0$"&［作者简介］李凝旭，女，主要研究方向为冠心病。李!&##年出生，庚山，男，教授，博士研究生导师，主要研究方向为冠心!&%(年出生，病。李建军，男，博士后，教授，硕士研究生导师，主要!&0#年出生，研究方向为冠心病。

血管处内皮功能紊乱会导致潜在的冠状动脉事件的发生。

导致内皮功能紊乱的最主要的机制是内皮一氧化氮合酶（56429>518D1689D75，5+MN）的稳定性下降。他汀类药物能通过(个途径改善5+MNG.+/稳定性及增加内皮合成+M。其一是通过调脂作用影响+M合成，!&&"年报道的E.,RP试验证实血浆中胆固醇水平的高低与冠心病人

［’］的死亡率成正比。血浆中胆固醇水平在%BJ?时其死亡

率为!#U，而血中胆固醇水平为!T0BJ?时其死亡率为%U，

［0］下降了)""S。在!&&0年N>5;>5

的临床试验发现普伐他汀可使冠心病人死亡率下降(*S，

［)］在!&&)年V861D:等证实了这种冠状动脉内皮功能改善与

万方数据

N’G.R-6T6L+中国动脉硬化杂志6==6年第-=卷第.期促进内皮合成一氧化氮有关。其二可直接影响一氧化氮的生物合成，!"#$%发现辛伐他汀和洛伐他汀可将&’()*+’,的半衰期由-./延长至.0/，他汀类药物的这种作用主要是通过抑制12,及3344的生物合成来实现的。3344对多种蛋白质如&’()及+"%样因子+/5的转录后修饰起重要作用。+/5为’(的抑制因子，对+/5的抑制可将&’()的合成提高.倍。676

他汀类药物对平滑肌细胞的干预作用

平滑肌细胞的迁移和聚集是动脉粥样硬化形成及血管成形术后再狭窄的基础。平滑肌细胞的迁移和聚集伴随脂69K

［-=］

抑制成分则无明显影响。B&>>5%C"等发现氟伐他汀呈剂量

依赖性明显抑制鼠巨噬细胞中114活性（6=;L

［-=］

便可抑制.=;活性。在上述二研究中，加入12,均可!，

完全逆转氟伐他汀的抑制作用，说明他汀类药物在稳定斑

［--］

发块、防止斑块破裂方面起重要作用。近来，MD>>D"*%等

现普伐他汀治疗的猴子内皮舒张功能及斑块的稳定性均较对照组明显改善，这一作用与血脂的降低无关，且在6组间斑块的大小没有明显区别。说明他汀类药物的这一作用与

［--］

调脂作用无关。

质沉积现在被认为是血管壁中最重要的改变，发生改变的部位可作为药理作用的靶部位。参与胆固醇合成的类异戊二烯如12,、844和3344是细胞增殖所必需物质，可以阻断12,代谢通路的药物可能有抗细胞增殖的作用。近来，体内、外实验证实氟伐他汀及辛伐他汀可以抑制鼠平滑肌细胞增殖，但普伐他汀不能，这种作用不依赖于它们的降脂作用。在体外实验中，氟伐他汀和辛伐他汀可抑制9:;

内膜平滑肌细胞数目被认为是中膜平滑肌细胞向内膜迁移、增殖和死亡（包括程序死亡即凋亡）相平衡的结果。大多数人都将他汀类药物对平滑肌细胞的生物学作用归结为抑制它的迁移和增殖。近来有证据显示平滑肌细胞的凋亡能调控,%损伤处平滑肌细胞的数目。在3#>?"@@5等的研究中发现亲脂性他汀如辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀能呈剂量依赖性诱导培养鼠平滑肌细胞凋亡，而亲水性他汀如普伐他汀则无此作用。预先加入12,、844和3344可完全逆转此诱导作用，而加入多萜醇、泛醌和鲨烯等则不能起到逆转作用。说明类异戊二烯在抑制平滑肌细胞凋亡中占重要地位。如果在培养液中加入异戊二烯转化酶抑制剂手霉素能诱导平滑肌细胞凋亡，且他汀类药物诱导平滑肌细胞凋亡

同时伴有A6-+/5B基因的异戊烯化减低［9，0］。类异戊二烯在

内膜增厚、血管再狭窄中形成中起重要作用，他汀类药物对于抑制该过程有一定意义。67.

他汀类药物增加斑块中胶原蛋白含量

胶原蛋白是纤维帽的重要组成成分。基质金属蛋白酶*"C@DE*&C">>5A@5C&DF"%&%，114%）

属蛋白酶超家族，主要来源于巨噬细胞，在生理状态下可特异性降解细胞外基质，这一作用可削弱纤维帽，导致斑块的不稳定甚至破裂。目前已发

现-G种114%，114-攻击致密的胶原网，

在HI&J"等［:］

的研究中发现，在人血管内皮细胞培养基中加入氟伐他汀，呈时

间和剂量依赖性抑制基质中万方数据114-，

而对于组织中的114-67G他汀类药物抑制泡沫细胞形成

动脉粥样硬化的形成与脂质沉积于内膜处有关，大部分

脂质来源于血中。经过修饰（氧化或乙酰化）的低密度脂蛋白可被巨噬细胞表面的识别受体清除。摄入巨噬细胞内的修饰过的低密度脂蛋白经溶酶体降解，变成胆固醇酯，酯化胆固醇可进一步激活微粒体酶乙酰N5,胆固醇酰基转移酶，进一步导致细胞内胆固醇酯堆积，从而形成单核细胞源性泡沫细胞。近来有研究发现胆固醇合成代谢的12,通路与胆固醇酯化之间存在相关性。12,与3344能完全逆转辛伐

他汀与氟伐他汀对巨噬细胞中胆固醇酯化的抑制作用［-6］，

说明12,通路在泡沫细胞形成过程中起调控作用，阻断12,通路可抑制泡沫细胞的形成。67K

他汀类药物的抗炎作用

炎症在,%形成和发展中起重要作用，炎症过程包括单核细胞与内皮细胞粘附并进入内皮下空间，氧化型低密度脂蛋白与单核细胞源性巨噬细胞表面受体结合使其变为泡沫细胞及炎症细胞因子的释放。

单核细胞与内皮细胞粘附是,%形成的第一步。单核细胞依赖其表面抗原NO--P与内皮粘附，有报道洛伐他汀能减少单核细胞表面NO--P表达，从而抑制单核细胞与内皮粘

附［-.］。在张新超等［-G］的研究中发现氧化型低密度脂蛋白呈

剂量和时间依赖性诱导人脐静脉内皮细胞细胞间粘附分子DFC&@Q&>>#>"@"J/&@&FC*5>&Q#>"@R-，HN,1R-）蛋白及*+’,的表达，而普伐他汀对其诱导作用有剂量及时间依赖性抑制，这

种抑制作用是其独立于调脂作用之外的抗,%作用［-G］。

N反应蛋白

（NR@&"QCDS&A@5C&DF，N+4）是一种炎症标志物，对于心血管疾病是一个独立的预报因子。+DJI&@等［-K］报道

在男性中，高N反应蛋白水平者罹患心肌梗死率是水平较低者的.倍，而在女性中，高N+4水平者罹患任何心血管疾病

比率上升G倍，患心肌梗死率更是高达T倍［-K］。在临床试

验N,+U中，人们发现经普伐他汀治疗后N反应蛋白水平可下降.9;，这一作用与其调脂作用无相关性。并且普伐他汀治疗可减少高N反应蛋白水平者心脏事件发生率K=;，对于N反应蛋白水平正常者也可减少约6K;。)C@"FJP&@V

等［-T］

发现辛伐他汀和阿托伐他汀能降低高脂血症冠心病人

N反应蛋白水平，

经过-6个月的治疗，患者体内N反应蛋白水平由-K7K*VL!降至-=*VL!，下降约T=;。67T

他汀类药物抑制核因子"B（F#Q>&"@$"QC5@I"AA"B，’8RB）激活（（"

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!"#$是%&’(年由)*+和$*,-./012首次发现的，32,4!"#!

其成员包括5个：（32,7）、$家族是一个广泛的家族，6(5!

（!"#和65:（!"#，通常所指的!"#32,$、8#32,、659$%）$:）$!!!是指659与6(5组成的异源二聚体。细胞处于静息状态时，其6(5亚基与!"#!"#$位于胞质中，$的抑制性蛋白;$!!!

结合，覆盖

体以失活形式存在于胞浆中。当机体受到外界刺激因素如炎症因子、氧化型低密度脂蛋白、病毒等作用时，在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的参与下，并从!"#;$发生磷酸化，$二聚体!!上释出，暴露659蛋白核定位信号，并移位!"#$得以激活，!

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!"#!

$可调节多种参与7?形成和发展的细胞因子、化学因子、粘附分子和@@

$的活化必将为冠心病的基因防治提供新的途径。在80,,.等［%’］的研究中

发现，氟伐他汀和辛伐他汀等亲脂性他汀抑制培养的人巨噬细胞分泌组织因子，降低组织因子/3!7水平，同时他还发现氟伐他汀可减少由细菌脂多糖诱导的8#32,4单核细胞中

!"#!

$激活及@8

。他汀类药物可在基因水平上调控7?的进程。

E结语

临床研究表明他汀类药物在冠心病的各级预防中起重

要作用，对于延缓7?进展、稳定斑块、防止急性冠状动脉事件发生和防止

大大改善了冠心病人的生活质量和预后。他汀类药物和阿司匹林一样成为冠心病防治中的一线药。但是，近来西立伐他汀事件的发生，使人们认识到在临床上应该更谨慎地对待此类药物，在他汀类药物单独或联合治疗中，横纹肌溶解的发生率虽然不高，但临床危害严重。横纹肌溶解是指肌损伤后肌细胞内成分进入血循环，能引起急性肾功能衰竭、心功能紊乱及腔隙

综合征［:9］。除了普伐他汀外，其余的他汀类药物都是通过

细胞色素9I的药物代谢，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是通过此途径代谢。氟伐他汀则是通过另一种同工酶

8H

［:%］

。在使用大剂量他汀与贝特类药物合用、与肝细胞色素

足的情况下，会增加他汀类药物使用中肌病的罹患率［::］

。

正确地认识他汀类药物的代谢特点有助于减少意外事件的发生，更好地发挥疗效。

万方数据

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他汀类药物调脂外的抗动脉粥样硬化作用机制

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

李凝旭， 李庚山， 李建军

武汉大学人民医院心内科,湖北省武汉市,430060中国动脉硬化杂志

CHINESE JOURNAL OF ARTERIOSCLEROSIS2002,10(3)54次

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(#’RNN+!""#$%&’&A>86W/

［文章编号］!""#$%&’&（(""(）!"$"%$"()*$"%

・文献综述・

他汀类药物调脂外的抗动脉粥样硬化作用机制

李凝旭综述，李庚山，李建军审校

（武汉大学人民医院心内科，湖北省武汉市’%"")"）

［主题词］他汀类药物；动脉粥样硬化；内皮功能；炎症；斑块；+,$-!

［摘要］他汀类药物是一类应用广泛的调脂药物，越来越多的研究表明它在抗动脉粥样硬化的形成和发展方面也发挥重要作用，而这一作用与他汀类药物的调脂作用无关。他汀类药物除调脂外的抗动脉粥样硬化机制主要包括改善血管内皮功能、抗炎、抑制平滑肌细胞的迁移和聚集、诱导平滑肌细胞凋亡以及稳定斑块。

［文献标识码］/［中图分类号］.%)%

他汀类药物是目前世界上首选的最基本的调脂药物，能有效地降低低密度脂蛋白胆固醇（123456789:18;2;8B>456789:=>215795

。许多年以来，人们将他汀类药18;2;215795

物的药效单一归结于它的调脂作用。近来有研究发现除了调脂作用外，他汀类药物还有其他的抗动脉粥样硬化（D9>5

冠心病的形成是多因素作用的结果，过去认为冠心病的危险因素主要包括糖尿病、高脂血症、高血压和吸烟。近十年来，大量的研究表明一些以前未引起人们重视的因素，如遗传基因、脂质代谢紊乱、内皮功能紊乱和炎症也是冠心病

［!］

的危险因素。

管事件并不一定取决于斑块的大小，更重要的是由斑块的生物学特性决定的。

(他汀类药物除调脂外的抗动脉粥样硬化机制

他汀类药物的调脂作用有助于减缓动脉粥样硬化斑块

的形成，而它对内皮功能的改善、抑制平滑肌细胞的增殖和聚集、诱导平滑肌细胞的凋亡和抗炎等调脂外的作用不仅能减缓动脉粥样硬化斑块的形成，减小斑块大小，还能稳定斑块，阻止动脉粥样硬化斑块的进一步发展，对于临床心血管事件的防治有重要意义。(T!

他汀类药物改善内皮功能

内皮功能紊乱是指由于内皮功能受损导致的血管扩张和收缩、生长抑制和促进、抗血栓和促栓塞、抗炎症和促炎症及抗氧化和促氧化之间平衡失调。各种引发冠心病的危险因子如高胆固醇血症、雌激素减退、高同型半胱氨酸及年龄的增加都会损害内皮功能。内皮功能紊乱不仅触发早期动脉粥样硬化，而且在动脉粥样硬化斑块的发展中发挥重要作用。

许多实验证实，冠心病人发生病变的心外膜血管对乙酰胆碱发生收缩反应，而正常血管在乙酰胆碱作用下会发生舒张。有研究发现不稳定心绞痛及急性心肌梗死往往发生在冠状动脉狭窄不超过0"S的患者中。近来更有研究显示冠心病人的死亡率与血管栓塞面积是否超过#"S并无明显相

［%］

关性，而与发生病变的血管数目呈明显相关，因为病变的

!他汀类药物的作用简介

不同的降脂药通过干扰脂质合成中的不同环节来发挥

作用。他汀类药物主要通过以下%个方面来发挥作用。"作用于肝细胞抑制CEF$A2/转化为甲羟戊酸（G5H21D95，———合成胆固醇的前体之一，也是参与细胞分裂和生EI/）

从而加快长的重要物质；#上调肝细胞上?@?A受体密度，

血浆中?@?A、中密度脂蛋白胆固醇（G[1**********]:18;2;215795

的清除；9586=>215795

［(］

。在用他汀类药物进行

的长期大系列冠心病一级（“LMN”及“/,A/ONJP5QA/ON”）及二级（“’N”“、A/.K”及“?ROR@”）预防研究中，经几年调脂治疗后，急性冠状动脉事件的发生率及冠心病的死亡率均可减少%"S以上。但治疗前后狭窄的冠状动脉节段最小直径的变化仅为%S，改善的绝对值仅几个毫米。显然，这么小的变化是不可能解释临床上如此明显的效果的。高脂血症及脂质代谢紊乱参与/7斑块的形成，但/7是否会引起临床心血

［收稿日期］(""!$"&$!"［修回日期］(""($"0$"&［作者简介］李凝旭，女，主要研究方向为冠心病。李!&##年出生，庚山，男，教授，博士研究生导师，主要研究方向为冠心!&%(年出生，病。李建军，男，博士后，教授，硕士研究生导师，主要!&0#年出生，研究方向为冠心病。

血管处内皮功能紊乱会导致潜在的冠状动脉事件的发生。

导致内皮功能紊乱的最主要的机制是内皮一氧化氮合酶（56429>518D1689D75，5+MN）的稳定性下降。他汀类药物能通过(个途径改善5+MNG.+/稳定性及增加内皮合成+M。其一是通过调脂作用影响+M合成，!&&"年报道的E.,RP试验证实血浆中胆固醇水平的高低与冠心病人

［’］的死亡率成正比。血浆中胆固醇水平在%BJ?时其死亡

率为!#U，而血中胆固醇水平为!T0BJ?时其死亡率为%U，

［0］下降了)""S。在!&&0年N>5;>5

的临床试验发现普伐他汀可使冠心病人死亡率下降(*S，

［)］在!&&)年V861D:等证实了这种冠状动脉内皮功能改善与

万方数据

N’G.R-6T6L+中国动脉硬化杂志6==6年第-=卷第.期促进内皮合成一氧化氮有关。其二可直接影响一氧化氮的生物合成，!"#$%发现辛伐他汀和洛伐他汀可将&’()*+’,的半衰期由-./延长至.0/，他汀类药物的这种作用主要是通过抑制12,及3344的生物合成来实现的。3344对多种蛋白质如&’()及+"%样因子+/5的转录后修饰起重要作用。+/5为’(的抑制因子，对+/5的抑制可将&’()的合成提高.倍。676

他汀类药物对平滑肌细胞的干预作用

平滑肌细胞的迁移和聚集是动脉粥样硬化形成及血管成形术后再狭窄的基础。平滑肌细胞的迁移和聚集伴随脂69K

［-=］

抑制成分则无明显影响。B&>>5%C"等发现氟伐他汀呈剂量

依赖性明显抑制鼠巨噬细胞中114活性（6=;L

［-=］

便可抑制.=;活性。在上述二研究中，加入12,均可!，

完全逆转氟伐他汀的抑制作用，说明他汀类药物在稳定斑

［--］

发块、防止斑块破裂方面起重要作用。近来，MD>>D"*%等

现普伐他汀治疗的猴子内皮舒张功能及斑块的稳定性均较对照组明显改善，这一作用与血脂的降低无关，且在6组间斑块的大小没有明显区别。说明他汀类药物的这一作用与

［--］

调脂作用无关。

质沉积现在被认为是血管壁中最重要的改变，发生改变的部位可作为药理作用的靶部位。参与胆固醇合成的类异戊二烯如12,、844和3344是细胞增殖所必需物质，可以阻断12,代谢通路的药物可能有抗细胞增殖的作用。近来，体内、外实验证实氟伐他汀及辛伐他汀可以抑制鼠平滑肌细胞增殖，但普伐他汀不能，这种作用不依赖于它们的降脂作用。在体外实验中，氟伐他汀和辛伐他汀可抑制9:;

内膜平滑肌细胞数目被认为是中膜平滑肌细胞向内膜迁移、增殖和死亡（包括程序死亡即凋亡）相平衡的结果。大多数人都将他汀类药物对平滑肌细胞的生物学作用归结为抑制它的迁移和增殖。近来有证据显示平滑肌细胞的凋亡能调控,%损伤处平滑肌细胞的数目。在3#>?"@@5等的研究中发现亲脂性他汀如辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀能呈剂量依赖性诱导培养鼠平滑肌细胞凋亡，而亲水性他汀如普伐他汀则无此作用。预先加入12,、844和3344可完全逆转此诱导作用，而加入多萜醇、泛醌和鲨烯等则不能起到逆转作用。说明类异戊二烯在抑制平滑肌细胞凋亡中占重要地位。如果在培养液中加入异戊二烯转化酶抑制剂手霉素能诱导平滑肌细胞凋亡，且他汀类药物诱导平滑肌细胞凋亡

同时伴有A6-+/5B基因的异戊烯化减低［9，0］。类异戊二烯在

内膜增厚、血管再狭窄中形成中起重要作用，他汀类药物对于抑制该过程有一定意义。67.

他汀类药物增加斑块中胶原蛋白含量

胶原蛋白是纤维帽的重要组成成分。基质金属蛋白酶*"C@DE*&C">>5A@5C&DF"%&%，114%）

属蛋白酶超家族，主要来源于巨噬细胞，在生理状态下可特异性降解细胞外基质，这一作用可削弱纤维帽，导致斑块的不稳定甚至破裂。目前已发

现-G种114%，114-攻击致密的胶原网，

在HI&J"等［:］

的研究中发现，在人血管内皮细胞培养基中加入氟伐他汀，呈时

间和剂量依赖性抑制基质中万方数据114-，

而对于组织中的114-67G他汀类药物抑制泡沫细胞形成

动脉粥样硬化的形成与脂质沉积于内膜处有关，大部分

脂质来源于血中。经过修饰（氧化或乙酰化）的低密度脂蛋白可被巨噬细胞表面的识别受体清除。摄入巨噬细胞内的修饰过的低密度脂蛋白经溶酶体降解，变成胆固醇酯，酯化胆固醇可进一步激活微粒体酶乙酰N5,胆固醇酰基转移酶，进一步导致细胞内胆固醇酯堆积，从而形成单核细胞源性泡沫细胞。近来有研究发现胆固醇合成代谢的12,通路与胆固醇酯化之间存在相关性。12,与3344能完全逆转辛伐

他汀与氟伐他汀对巨噬细胞中胆固醇酯化的抑制作用［-6］，

说明12,通路在泡沫细胞形成过程中起调控作用，阻断12,通路可抑制泡沫细胞的形成。67K

他汀类药物的抗炎作用

炎症在,%形成和发展中起重要作用，炎症过程包括单核细胞与内皮细胞粘附并进入内皮下空间，氧化型低密度脂蛋白与单核细胞源性巨噬细胞表面受体结合使其变为泡沫细胞及炎症细胞因子的释放。

单核细胞与内皮细胞粘附是,%形成的第一步。单核细胞依赖其表面抗原NO--P与内皮粘附，有报道洛伐他汀能减少单核细胞表面NO--P表达，从而抑制单核细胞与内皮粘

附［-.］。在张新超等［-G］的研究中发现氧化型低密度脂蛋白呈

剂量和时间依赖性诱导人脐静脉内皮细胞细胞间粘附分子DFC&@Q&>>#>"@"J/&@&FC*5>&Q#>"@R-，HN,1R-）蛋白及*+’,的表达，而普伐他汀对其诱导作用有剂量及时间依赖性抑制，这

种抑制作用是其独立于调脂作用之外的抗,%作用［-G］。

N反应蛋白

（NR@&"QCDS&A@5C&DF，N+4）是一种炎症标志物，对于心血管疾病是一个独立的预报因子。+DJI&@等［-K］报道

在男性中，高N反应蛋白水平者罹患心肌梗死率是水平较低者的.倍，而在女性中，高N+4水平者罹患任何心血管疾病

比率上升G倍，患心肌梗死率更是高达T倍［-K］。在临床试

验N,+U中，人们发现经普伐他汀治疗后N反应蛋白水平可下降.9;，这一作用与其调脂作用无相关性。并且普伐他汀治疗可减少高N反应蛋白水平者心脏事件发生率K=;，对于N反应蛋白水平正常者也可减少约6K;。)C@"FJP&@V

等［-T］

发现辛伐他汀和阿托伐他汀能降低高脂血症冠心病人

N反应蛋白水平，

经过-6个月的治疗，患者体内N反应蛋白水平由-K7K*VL!降至-=*VL!，下降约T=;。67T

他汀类药物抑制核因子"B（F#Q>&"@$"QC5@I"AA"B，’8RB）激活（（"

:>(

!"#$是%&’(年由)*+和$*,-./012首次发现的，32,4!"#!

其成员包括5个：（32,7）、$家族是一个广泛的家族，6(5!

（!"#和65:（!"#，通常所指的!"#32,$、8#32,、659$%）$:）$!!!是指659与6(5组成的异源二聚体。细胞处于静息状态时，其6(5亚基与!"#!"#$位于胞质中，$的抑制性蛋白;$!!!

结合，覆盖

体以失活形式存在于胞浆中。当机体受到外界刺激因素如炎症因子、氧化型低密度脂蛋白、病毒等作用时，在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的参与下，并从!"#;$发生磷酸化，$二聚体!!上释出，暴露659蛋白核定位信号，并移位!"#$得以激活，!

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!"#!

$可调节多种参与7?形成和发展的细胞因子、化学因子、粘附分子和@@

$的活化必将为冠心病的基因防治提供新的途径。在80,,.等［%’］的研究中

发现，氟伐他汀和辛伐他汀等亲脂性他汀抑制培养的人巨噬细胞分泌组织因子，降低组织因子/3!7水平，同时他还发现氟伐他汀可减少由细菌脂多糖诱导的8#32,4单核细胞中

!"#!

$激活及@8

。他汀类药物可在基因水平上调控7?的进程。

E结语

临床研究表明他汀类药物在冠心病的各级预防中起重

要作用，对于延缓7?进展、稳定斑块、防止急性冠状动脉事件发生和防止

大大改善了冠心病人的生活质量和预后。他汀类药物和阿司匹林一样成为冠心病防治中的一线药。但是，近来西立伐他汀事件的发生，使人们认识到在临床上应该更谨慎地对待此类药物，在他汀类药物单独或联合治疗中，横纹肌溶解的发生率虽然不高，但临床危害严重。横纹肌溶解是指肌损伤后肌细胞内成分进入血循环，能引起急性肾功能衰竭、心功能紊乱及腔隙

综合征［:9］。除了普伐他汀外，其余的他汀类药物都是通过

细胞色素9I的药物代谢，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是通过此途径代谢。氟伐他汀则是通过另一种同工酶

8H

［:%］

。在使用大剂量他汀与贝特类药物合用、与肝细胞色素

足的情况下，会增加他汀类药物使用中肌病的罹患率［::］

。

正确地认识他汀类药物的代谢特点有助于减少意外事件的发生，更好地发挥疗效。

万方数据

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他汀类药物调脂外的抗动脉粥样硬化作用机制

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

李凝旭， 李庚山， 李建军

武汉大学人民医院心内科,湖北省武汉市,430060中国动脉硬化杂志

CHINESE JOURNAL OF ARTERIOSCLEROSIS2002,10(3)54次

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引用本文格式：李凝旭.李庚山.李建军 他汀类药物调脂外的抗动脉粥样硬化作用机制[期刊论文]-中国动脉硬化杂志 2002(3)