妊娠期糖尿病的发病机制

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妊娠期糖尿病的发病机制

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中图分类号：Ｒ２７１．４１

瑜（综述）。梁敏（审校）

文章编号：１００６－２０８４（２００７）２４－１９８２４Ｂ

（广西医科大学第一附属医院内分泌科，南宁５３００２１）

文献标识码：Ａ

摘要：妊娠期糖尿病（ＧＤＭ）为糖尿病的一种特殊类型，对母亲和胎儿都有不利影响。ＧＤＭ孕妇存在比正常孕妇更强烈的胰岛素抵抗，并且胰岛８细胞功能存在缺陷。Ｃ反应蛋白、白细胞介素６等炎性因子参与了ＧＤＭ孕妇慢性炎症的发生。免疫失衡造成细胞毒性因子的释放增加，增加了ＧＤＭ发生的风险。人类白细胞抗原分子作为免疫调节分子，可能与ＧＤＭ有一定的关系，ＧＤＭ孕妇某些人类白细胞抗原基因型频率是增加的。

关键词：妊娠期糖尿病；发病机制；胰岛素抵抗

平与ｍ呈正相关【３Ｊ。同时，ＧＤＭ与一些细胞因子相关。研究发现，ＧＤＭ妇女与正常糖耐量孕妇及健康未孕妇女相比，具有较高的血浆瘦素浓度，瘦素与孕期慢性高胰岛素血症和ＧＤＭ患者ｍ状态有关，而瘦素与怀孕时胰岛素敏感性呈负相关，妊娠早期ＧＤＭ妇女瘦素水平的升高可能预示着ＧＤＭ发生的风险增加ＨＪ。脂联素是一种具有增强胰岛素敏感性、抗炎和抗动脉粥样硬化等多种生物学效应的蛋白质分子，与肥胖、２型糖尿病、ＩＲ、动脉粥样硬化等密切相关。Ｗｅｅｒａｋｉｅｔ等ｂ１认为，脂联素是ＧＤＭ的独立危险因素。

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妊娠期糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＧＤＭ）是妊娠期首次发生或发现的糖代谢异常，为妊娠期常见的合并症之一。近年来，随着医疗诊断技术和人们生活水平的提高，ＧＤＭ的发病率呈逐年上升的趋势。据统计，中国ＧＤＭ发病率为１％一４％。ＧＤＭ对孕妇及胎儿产生许多不良影响，ＧＤＭ妇女易发生妊娠高血压综合征、羊水过多、感染、酮症酸中毒等并发症，且分娩后发生糖尿病及代谢综合征的可能性较正常孕妇高［１］。ＧＤＭ患者若血糖长期控制不良，可导致胎儿慢性宫内缺氧、生长发育异常、畸形、新生儿高胆红素血症，离开母体高血糖环境后，新生儿常发生低血糖。由于胎儿高胰岛素血症影响了肺泡表面活性物质的合成，胎儿肺发育迟缓，新生儿呼吸窘迫综合征患病率增加。ＧＤＭ患者的后代在青少年期更易患肥胖、糖耐量异常甚至糖尿病。

目前，ＧＤＭ的发病机制尚未完全明了，与多种因素有关，现就其发病机制作一综述。

许多研究表明，ＧＤＭ患者脂联素水平降低，并且与ｍ密切相关，ＧＤＭ妇女脂联紊水平降低可能为ＧＤＭ妇女将来发展为２型糖尿病的早期证据【６Ｊ】。近年来的研究表明，肿瘤坏死因

子河能通过影响脂肪细胞、肝脏细胞上的胰岛素受体数量

及其与胰岛素的亲和力，降低胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，削弱胰岛素受体底物１与胰岛素受体的联系，抑制脂肪、肌肉细胞膜上葡萄糖转运蛋白的作用，导致ＩＲ发生等幅Ｊ。肿瘤坏死因子ａ参与妊娠期ＩＲ及调节孕期体质量增长，孕期体质量增加及其所致的脂肪增加使肿瘤坏死因子ｄ上升，介导了妊娠期ｍ的发生。Ｂｕｃｈａｎａｎ等【９１推测，肿瘤坏死因子ａ可能通过抑制具有血管舒张作用的激素分泌，使胎盘血管收缩，导致胎盘缺血缺氧，参与ＧＤＭ的发病。２胰岛紊分泌缺陷

然而，单一的ＩＲ尚不能引起ＧＤＭ，因为所有妊娠妇女的妊娠中晚期ｍ均增加，但仅５％发展为ＧＤＭ，提示ＧＤＭ妇女除有ｍ外。胰岛素分泌可能存在缺陷。正因为ＧＤＭ妇女妊娠晚期胰岛ｐ细胞功能减退，随着妊娠期ｍ增加，口细胞对ｍ代偿能力的个体差异就得到显示和放大，８细胞功能低的妇女就有可能发生高血糖而出现ＧＤＭ。只有在８细胞分泌胰岛素的功能受损时，再结合ｍ的存在，ＧＤＭ才会发生。Ｂａｃｈａ等ｍ１认为，胰岛素分泌缺陷与肿瘤坏死因子ａ相关，肿瘤坏死因子ａ在ＧＤＭ妇女中的显著增高，抑制了胰岛素的分泌，导致高血糖的发生。另有研究表明，脂联素水平与孕晚期８细胞功能独立相关，可能在胰岛Ｂ细胞功能缺陷中起着重要的作用㈨。３慢性炎症

许多研究表明，ＧＤＭ与慢性炎症有关。Ｒａｄａｅｌｌｉ等¨２１认为，ＧＤＭ诱导了胎盘慢性应激和炎症基因的表达，伴随着炎性介质的显著增加。ＧＤＭ妇女的Ｃ反应蛋白在妊娠早期与

１胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎ地ｓｉｓ蛐珊。ＩＲ）

ｍ是指机体对一定量的胰岛素生物学反应低于正常水平，主要表现为胰岛素刺激后的脂肪组织和骨骼肌转运与代谢葡萄糖的能力下降及对肝糖原输出的抑制不足，常伴有胰岛素代偿性分泌增多。

正常妊娠期最主要的代谢变化是拮抗胰岛素作用的激素增加，以及肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性的下降，妊娠晚期时胰岛素敏感度下降达４５％．８０％。胰岛素、Ｃ肽水平随妊娠期进展逐渐增加。于孕２４—２８周时快速上升，３２—３４周达到高峰。ＧＤＭ患者的胰岛素、Ｃ肽水平在妊娠２８—３４周时明显高于正常妊娠妇女，存在较正常妊娠妇女更为强烈的ＩＲ。Ａｋｂａｙ等幢１用模拟体内葡萄糖生理性刺激评价胰岛素反应，ＧＤＭ患者ｍ指数高于正常糖耐量妊娠者。ＧＤＭ患者血清游离脂肪酸水平明显高于正常孕妇，且血清游离脂肪酸水

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晚期均较正常孕妇显著增加，而Ｃ反应蛋白与妊娠高血糖、体质量指数密切相关【ｌ３’１引，Ｃ反应蛋白可以作为ＧＤＭ的独立预测因子【坫Ｊ。ＧＤＭ患者血清白细胞介素６水平亦明显高于正常孕妇。在ＧＤＭ早期，白细胞介紊６促进胰岛素分泌导致高胰岛素血症，当白细胞介素６增加到一定程度，则抑制胰岛素的分泌，损害Ｂ细胞分泌功能，导致糖尿病的发生【Ｉ引。Ｗｏｌｆ等¨刮发现，ＧＤＭ妇女白细胞计数较正常孕妇增加，白细胞计数增加和ＧＤＭ风险的增加有独立和线性的关系。４免疫

妊娠是一个复杂的生理过程，从免疫学上来看类似于器官移植，因为有父方异体抗原成分的胚胎对母体来说是个移植物，母体免疫系统对此进行识别，并产生免疫应答。但就其结局而言又与器官移植不同，母体对胎儿产生免疫耐受直至胎儿娩出。母体识别胚胎的抗原，并产生封闭抗体。封闭抗体与母体的细胞毒性淋巴细胞结合，封闭其细胞毒作用，阻止它对胎儿的杀伤。现代免疫学认为，在器官移植中，供受双方的人类白细胞抗原（ｈｕｍａｎｌｅｕｃｏｃｙｔｅ粕ｔｉ辨ｎ，ＨＬＡ）相容性越大，则移植成功率越高。而在母胎界面上，若母胎ｍＡ相容性越大，母体就不能识别胚胎抗原，不能产生封闭抗体，胚胎得不到封闭抗体的保护而遭排斥，产生病理性妊娠，如流产、不孕、妊高征、早产、低体质量儿等。ＧＤＭ妇女的免疫抑制效应较正常孕妇降低，母体免疫系统对胎儿从父亲继承而来的抗原识别困难，妊娠母胎免疫失衡，引起子宫．胎盘血管的发育受阻和免疫损伤，造成胎盘缺血并释放细胞毒性因子，同时这些毒素不能被有效的清除，导致机体对胰岛素的敏感性下降，ＧＤＭ的发生风险增加ｕ７＇ｌ引。

５

・１９８３・

ＤＱＢｌ＊０３０２等位基因频率升高。Ｓｈａａｔ等¨引比较５００例ＤＭ妇女（４００例斯堪的纳维亚人，１００例阿拉伯人）和５５０例正常妊娠妇女（４２８例斯堪的纳维亚人，１２２例阿拉伯人）的ＨＬＡ基因频率，结果显示斯堪的纳维亚ＧＤＭ妇女ＨＬＡ－ＤＱｍ基因型比正常妊娠妇女增高，而阿拉伯ＧＤＭ妇女与正常妊娠妇女无差别。国内研究表明，ＧＤＭ孕妇ＨＬＡ－ＤＲ６（１３）等位基因频率明显高于正常孕妇；ＧＤＭ孕妇ＨＬＡ－ＤＲ３及Ｉ－ＩＬＡ－ＤＲ９等位基因频率与正常孕妇比较均有增高趋势，但差异无显著性；ＧＤＭ孕妇ＨＬＡ－ＤＲ２（１５）和ＨＬＡ－ＤＲＳＩ等位基因频率较正常孕妇明显降低。另一些研究则认为，ＧＤＭ与ＨＬＡ－ＤＲＢＩ＊０３０１、ＤＲＢＩ

－）６

１３０２、ＤＱＡｌ＊０３０１相关。ＧＤＭ妇女某些ｍＡ单体型的频

率增加，某些单体型频率则减低。瑞典ＧＤＭ妇女和正常孕妇比较，ＨＬＡ－ＤＲ７－ＤＱ２／ｙ、ＤＲ＿９－ＤＱ９／ｙ、ＤＲｌ４－Ｉ）ＱＳ／ｙ和ＭＩＣＡ５．０／ｚ频率增加，增加的风险分别为２．０、５．６、８．５和２．ｏｌ驯。日本妇ｊ乏ＤＲＢｌ＊０４０５一ＤＱＡｌ＊０３０２一ＤＱＢｌ＊０４０１、ＤＲＢｌ＊０９０１一ＤＱＡｌ＊０３０２．ＤＱｍ＊０３０３等位基因与ＧＤＭ呈正相关，ＤＱＢｌ＊０４０３、ＤＲＢｌ＊０４０６与ＧＤＭ呈负相关【２“。采用序列特异性引物聚合酶链反应法对８８例ＧＤＭ患者进行多个等位基因测定，发现ＤＲＢＩ＊０４（Ｏ－ＤＱＡＩ＊０３０２－ＤｇＢｌ＊０４０１、ＤＲＢｌ＊０９０１－ＤＱＡｌ＊０３０２．ＤＱＢｌ＊０３０３等位基因与ＧＤＭ呈正相关；ＤＱＢｌ＊０４０３、ＤＲＢｌ＊０４０６与ＧＤＭ呈负相关啪Ｊ。同时ⅢＡ基因与ＧＤＭ病情及预后密切相关。ＨＬＡ－ＤＲ３基因型及ｍＡ．ＤＲ６（１３）／ＤＲ９基因杂合型与ＧＤＭ病情严重程度明显相关。影响ＧＤＭ孕妇产后血糖的恢复，提示ＨＬＡ－ＤＲＢ的不同基因型可能成为预测ＧＤＭ病情及指导治疗的临床指标。另有研究提示ＨＬＡ－ＤＲ３、ＨＬＡ－ＤＲ４频率增加的妇女在妊娠期间需要使用胰岛素控制血糖。对美国阿拉巴马州的ＧＤＭ妇女的研究发现，ＨＬＡ－ＤＲ２、ＨＬＡ－ＤＲ９、ＨＬＡ．Ａ３３频率增加的ＧＤＭ妇女妊娠期间需使用胰岛素治疗。产后发生２型糖尿病的ＧＤＭ妇女ＨＬＡ－ＤＲＩ、ＨＩ．，Ａ－ＤＲ２、ＨＬＡ－ＤＲ３、ＨＬＡ－Ｂ４１频率增加，ＨＩＡ－ＤＲ６频率降低。日后发展为１型或２型糖尿病的ＧＤＭ患者中，Ｉ－ＩＬＡ－ＤＲ３、ＨＬＡｏＤＲ４频率增加，ＨＬＡ－ＤＲ２频率降低。

总之，ＧＤＭ的发病机制尚未完全明了。ｍ、胰岛素分泌缺陷、炎症、免疫失衡等机制的相互作用在ＧＤＭ的发生发展中可能起着重要的作用。ＨＬＡ基因与ＧＤＭ的发生亦有一定的关系，但其机制有待进一步研究。参考文献：

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ＧＤＭ与ＨＬＡ

｝ⅡＡ分子是参与抗原加工、处理和递呈的关键分子，并参

与对免疫应答的遗传控制、免疫凋节、免疫细胞的发育和成熟及中枢性自身耐受的建立。ＨＬＡ基因，亦称为人类主要组织相容性抗原基因，是１个由一系列紧密连锁的基因座位所组成的最具多态性、与疾病关联最密切的复合遗传系统。迄今，已进行基因克隆并被命名的ⅢＡ基因座位数达１００个以上，其中２５个基因座位显示复等位性，等位基因总数达１６９５个。ＨＩＡ基因根据其编码ＨＬＡ分子的分布、多态性与功能可分成ＨＬＡ－Ｉ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因区，其中最重要的是Ⅱ类基因。Ⅱ类基因区靠近中心粒，含有ＤＲ、ＤＱ、ＤＰ等亚区。ＤＲ、ＤＱ、ＤＰ基因编码的分子分布相似，主要功能是将经过加工处理的外源性抗原肽递呈给ＣＩＭ阳性Ｔ淋巴细胞。目前认为糖尿病是一种多基因遗传病，ＧＤＭ为糖尿病的一个特殊类型，多种基因的相互作用在ＧＤＭ的发病中起着重要的作用。其中ｍＡ基因为主效基因，瑚Ａ基因上的某些位点可能与ＧＤＭ的易感性有关。

ⅢＡ基因与ＧＤＭ相关性的研究至今尚无定论。黑人ＧＤＭ孕妇中ＨＬＡ－ＤＲ３和ＤＲ４抗原出现的频率增加。谷氨酸脱羧酶自身抗体阳性的ＧＤＭ妇女ＤＲ３、ＤＲ４和ＤＩＱＢｌ．ｇ－０３０２在显著增加。另有研究结果显示，ＧＤＭ孕妇ＤＲ２、ＤＲ９基因频率明显高于正常孕妇，在进展为２型糖尿病的孕妇中ＤＲ２基因频率明显升高，ＤＲＩ、ＤＲ６基因型低于正常孕妇。将ＧＤＭ按所携带的抗体分组，研究其ＨＬＡ基因多态性的分布，发现谷氨酸脱羧酶抗体阳性的ＧＤＭ组，其ＨＬＡ－ＤＱＡｌ＊０３及ＨＬＡ－

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ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｄｉａｂｅｔｅｓ？［Ｊ］．ＧｙｎｅｅｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００６，２２（７）：３６２．３６８．［６］ＪｏｈｎＰ，ｒ１１ｌｙ叫ｔＰＩＩＤ，ＥｌｍｂｅｔｈＭ，西以．Ｇ∞ｔａｔＪｏｎｄｉａｂｅｔｅｓｉａａｓａｏｅｉａｔ．

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（１）：４１４５．

・１９８４・

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氧化应激与２型糖尿病的关系及仅硫辛酸的应用

张秋梅

（天津医科大学代谢病医院内分泌科，天津３００）７０）

中图分类号：Ｒ５８７．１

文献标识码：Ａ

文章编码：１００６．２０８４（２００７）２４—１９８４－０２

摘要：２型糖尿病时，活性氧簇产生增加，自由基的产生促使凋亡因子释放，导致Ｂ细胞凋亡，胰岛素分泌能力下降；同时线粒体活性氧簇的产生增加会使作用于靶组织骨髂肌的胰岛素信号通路受阻，葡萄耱转运子．４的表达减少，导致胰岛素抵抗。ａ．硫辛酸可以抑制氧化应激，阻断Ｂ细胞凋亡，改善胰岛素敏感性，对２型糖尿病具有一定的治疗作用。

关键词：氧化应激；２型糖屎病；∞硫辛酸

等损伤。脂质过氧化对线粒体膜结构尤其是线粒体内膜的损伤最重，它可

导致线粒体膜流动性下降，从而改变

膜的性质并使膜结合蛋白从膜上分离。线粒体膜蛋白是线粒体ＲＯＳ的攻击对象。ＲＯＳ对膜蛋白的作用既有直接作用（如修饰胱氨酸、蛋氨酸的残基，使线粒体膜蛋白之间和（或）脂类发生巯基交联），又可以是脂质过氧化的结果。膜蛋白的氧化可导致线粒体内的酶活性下降，甚至失活，诱导线粒体的渗透性转运孑Ｌ的开放，引发细胞凋亡【３’刮和ｍｔＤＮＡ发生突变。线粒体

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人体的组织细胞中自由基产生增多，并且由于自由基清除酶的活性下降、数量减少等原因，使得机体的抗氧化能力下降，这种现象即为氧化应激，它反映了体内氧化和抗氧化系统间的失衡…，本文就氧化应激与２型糖尿病的发生以及廿硫辛酸的作用简要综述。１线粒体活性氧簇（ｒｅａｃｔｉｖｅ

ｏｘｙｇｅｎ

内存在大量的抗氧化酶，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶，它们可使线粒体产生的大部分ＲＯＳ失活，但仍有少量ＲＯＳ可以和线粒体内物质反应，影响线粒体功能。

，

２氧化应激和２型糖尿病的发生

ｓｐｅｃｉｅｓ。ＲＯＳ）的产生

２型糖尿病的根本原因在于胰岛素分泌能力的下降和胰岛素抵抗。由于运动减少及饮食结构的改变，造成人体内脂肪的堆积，游离脂肪酸水平增高，血糖增高，线粒体内能量转换加快，线粒体既是ＲＯＳ产生的位点，又是ＲＯＳ作用的位点，自由基产生增加，将使渗透性转运孔打开，水、各种离子成分和可溶物进入线粒体，造成质子电化学梯度耗散，线粒体跨膜

机体摄入的９０％的氧是在线粒体内进行氧化磷酸化，线粒体基质在氧化磷酸化过程中会产生大量的氧自由基，因此有ｌ％一２％的氧从线粒体呼吸链逸出形成ＲＯＳ。ＲＯＳ在体内主要以超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等形式存在心Ｊ。ＲＯＳ可导致线粒体出现脂质过氧化、氧化蛋白、线粒体ＤＮＡ突变

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收稿日期：２００７＿０１．１５修回日期：２００７．０８Ｊ０４

妊娠期糖尿病的发病机制

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

贺瑜，梁敏， HE Yu， LIANG Min

广西医科大学第一附属医院内分泌科,南宁,530021医学综述

MEDICAL RECAPITULATE2007,13(24)1次

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