非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性_马琳鸽

第16卷第2期2004年3月

化　学　进　展

PR OGRESS I N C HE MISTRY

Vol . 16No . 2

　Mar . , 2004

非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性

马琳鸽　许家喜

＊＊

＊

(北京大学化学与分子工程学院化学生物学系教育部生物有机与分子工程重点实验室　北京100871) 摘　要　本文系统地总结了各类亲核试剂对非对称氮杂环丙烷(吖丙啶) 的亲核开环反应及开环的区域

选择性。氮杂环丙烷亲核开环的区域选择性是一种空间效应和电子效应平衡的结果, 非芳基和非烯基取代的氮杂环丙烷的亲核开环通常发生在氮杂环丙烷取代少的碳原子上, 空间效应起主导作用; 而芳基和烯基取代的氮杂环丙烷的亲核开环通常发生在氮杂环丙烷芳甲位和烯丙位的碳原子上, 电子效应起主导作用, 烯基取代的氮杂环丙烷的亲核开环还可以发生在烯基的β-碳原子上; 分子内的亲核开环反应主要受成环时环大小的控制, 成环时的倾向是五元环>六元环>七元环。对于亲核试剂, 一般的亲核试剂也同时受电子效应和空间效应的影响; 而亲核性强的亲核试剂通常只受空间效应的影响。容易生成稳定自由基的亲核试剂容易发生单电子转移机理的开环反应, 生成相当于亲核试剂进攻氮杂环丙烷中取代多的碳原子得到的开环产物。

关键词　氮杂环丙烷　吖丙啶　亲核试剂　亲核开环　区域选择性

中图分类号:O621. 3; O623. 7　文献标识码:A 　文章编号:1005-281X (2004) 02-0220-16

Nucleophilic Ring Opening Reaction of Unsymmetric Aziridines

and Its Regioselectivity

Ma Linge 　Xu Jiaxi

(Key Laborator y of Bioorganic Chemistry and Molecular Engineering of Ministry of Education , Department of Chemical Biology , College of Chemistr y and Molecular Engineering , Peking University , Beijing 100871, China ) A bstract 　Nucleophilic ring opening r eaction of unsymmetric aziridines and its regioselectivity with various nucleo -philes was reviewed systematically . The regioselectivity is c ontrolled by a balance between steric hindrance and electronic effect in an aziridine ring . Nucleophilic ring opening reaction of non -aryl and non -alkenyl substituted aziridines occurs generally on the less substituted carbon atom in their aziridine rings , controlled by steric hindrance . Ho wever , the reac -tion of aryl and alkenyl substituted aziridines does on ar ylmethyl and allyl carbon atom , controlled by electronic effect , and the reaction of alkenyl substituted aziridines can also occur on the β-carbon atom of the alkenyl group . The regiose -lectivity of intramolecular nucleophilic ring opening reaction of aziridines is controlled by the ring size of products , five -membered ring >six -membered ring >seven -membered ring . For a nucleophile , its regioselectivity is also controlled by both steric hindrance and electronic effect . However , a str onger nucleophile is generally just controlled by steric hin -drance . A nucleophile which prefers to for m a stable free radical undergoes a single electron transfer mechanism in ring opening r eaction of aziridines to generate products which could be obtained via its attacking on more substituted carbon at -om in an aziridine ring .

Key words 　aziridine ; nucleophile ; nucleophilic ring opening reaction ; regioselectivity

＊＊

　　收稿:2002年12月, 收修改稿:2003年3月

　＊国家自然科学基金项目(No . 20272002) , 教育部优秀青年教师资助计划项目和留学回国人员启动经费资助项目＊＊通讯联系人　e -mail :jxxu @chem . pku . edu . cn

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性·221·

　　氮杂环丙烷(吖丙啶) 化学是一个活跃的研究领域, 近年来氮杂环丙烷的合成和反应越来越受到有机化学家的关注。氮杂环丙烷作为重要的中间体在有机合成中得到广泛的应用, 其三元环由于具有较大的张力, 易发生开环反应生成胺类衍生物。通过亲核开环可用于合成各类双官能团的含胺衍生物, 特别是手性氮杂环丙烷甲酸酯的亲核开环可以广泛用于合成光活性的天然和非天然的α-和β-氨

[4]

基酸。作为三元小环, 氮杂环丙烷开环的区域选择性并不象环氧丙烷那么清楚。本文将对非对称氮杂环丙烷与不同亲核试剂的开环反应及其开环反应的区域选择性作一系统总结。

[1—3]

一、非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应

及其区域选择性

不同取代的氮杂环丙烷在各种类型亲核试剂的进攻下发生开环反应以释放其环张力, 对于非对称的氮杂环丙烷其区域选择性与被进攻的氮杂环丙烷和亲核试剂密切相关。氮杂环丙烷分为活化和非活化的两大类:所谓活化氮杂环丙烷指的就是氮原子上连有吸电子取代基(如酰基、磺酰基或膦酰基) 的氮杂环丙烷, 由于氮原子上连有吸电子取代基, 降低了环上的电子云密度, 使其容易被亲核试剂进攻, 在亲核开环反应中表现出较高的活性, 因此称为活化氮杂环丙烷; 而非活化氮杂环丙烷则是指氮原子上没有吸电子基团相连的氮杂环丙烷, 如N -非取代或N -烃基取代的氮杂环丙烷。非活化氮杂环丙烷在进行开环反应时往往需要质子酸或Lewis 酸催化, N -非取代或N -烃基取代的氮杂环丙烷与质子酸或Lewis 酸结合后, 使氮原子带有正电荷(或部分正电荷) , 降低了环上的电子云密度, 从而使其容易被亲核试剂进攻, 能够发生开环反应。下面将按亲核试剂分类来系统总结非对称氮杂环丙烷亲核开环反应及其区域选择性。

1. 碳亲核试剂开环(1) 有机金属试剂亲核开环

有机金属试剂如有机锂和有机铜锂可以使活化和非活化的氮杂环丙烷开环。对于单取代的或同碳原子上双取代的活化氮杂环丙烷, 亲核试剂有机锂RLi

[5, 6]

图式1

当有机锂和有机铜锂试剂为烯丙型π络合物时, 亲核开环反应也发生在氮杂环丙烷取代少的碳原子上, 但由于烯丙型有机金属试剂的两位反应性, 可以同时得到两种产物11和12

[6]

, 当使用有机锂试

剂时以端基烯烃产物11为主, 而使用有机铜锂时以二取代烯烃产物12为主(图式2) 。

图式2

或有机铜锂R 2CuLi

[6—10]

以S N 2机理区域选择

性地进攻取代基少的碳原子(图式1) , 空间位阻起主要作用。其中试剂有机铜锂和氰化锂的复合物对酸稳定, 可以直接对氮杂环丙烷甲酸7进行开环得

[9]

到当活化氮杂环丙烷中存在芳基取代基时, 由于芳基通过p -π共轭作用可以稳定S N 2反应过渡态中形成的碳正离子, 而使得R 2CuLi 选择性地进攻氮杂环丙烷芳甲基碳原子

[11, 12]

, 此时电子效应起主要作

·222·

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第16卷

且产物的种类及比例随亲核试剂的体积大小而异。环戊烯并氮杂环丙烷(三取代的非活化氮杂环丙烷) 在Lewis 酸B F 3活化下与R 2CuLi 反应, 当亲核试剂的体积较小(Me 2CuLi ) 时, 同时发生S N 2′和S N 2(和消除) 反应, 但以S N 2′反应产物17为主, 在S N 2反应中得到甲基进攻氮杂环丙烷取代少的碳原子并同时发生消除反应生成产物18, 反应过程如图4所示; 当亲核试剂的体积较大(Bu 2CuLi ) 时, 只发生S N 2′反

图式3

应, 亲核试剂的空间位阻决定其区域选择性, 得到唯

[13]

一产物19(图式4) 。含有链状烯基取代的氮杂环

[11]

用。典型实例见图式3中的底物13。

丙烷也能在有机金属亲核试剂的作用下发生S N 2′反应得到相应的开环产物, 如底物为20、21

[14]

对于含有烯基取代的氮杂环丙烷(如化合物

16) , 以R 2CuLi 作为亲核试剂时, 除了可以S N 2机理按上述区域选择性开环外, 主要以S N 2′机理开环,

、23

[15]

(图式4) 时, 亲核试剂总是从位阻小的一侧进攻双

键的β-碳原子, 经过S N 2′反应得到立体构型确定的产物

。

图式4

　　炔基负离子也可以作为碳亲核试剂使氮杂环丙

[16, 17]

烷开环。炔基锂作为亲核试剂与活化的含醚链单取代的氮杂环丙烷25反应时, 区域选择性地进攻氮杂环丙烷取代基少的碳原子(图式5) , 空间位阻起主要作用。

对于N -

烷氧羰甲基取代的含链状烯基取代的

[16]

图式5

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性·223·

氮杂环丙烷27, 在强碱LDA 作用下可以发生氮杂-[2, 3]-Wittig 重排

[18—20]

, 可以认为是氮杂环丙烷发

生了相当于碳负离子作为亲核试剂的分子内亲核开环反应。在反应过程中, 底物先在强碱作用下形成碳负离子, 由于发生重排链的起始端和末端距离太远而不能有效重叠, 因此形成了双自由基阴离子, 该双自由基阴离子进一步生成了相当于发生S N 2′开环反应的产物28(图式6)

。

图式7

物, 并有副产物37; 当进攻试剂为具有较大空阻的i -Pr MgCl 时, 得到唯一的进攻氮杂环丙烷取代少的碳原子开环产物35, 但仍有开环副产物37的生成。

图式6

格氏试剂也是一种常见的氮杂环丙烷的碳亲核开环试剂, 对烃基单取代和同碳原子上双取代的活化氮杂环丙烷的研究结果表明, 对于烷基取代的活化氮杂环丙烷[(±) -29b 、(±) -29d 、32

[10]

], 格氏

图式8

表1　活化氮杂环丙烷的格氏试剂亲核开环Table 1　Nucleophilic ring -opening reaction of activated

aziridines with grignard reagents

entry 12

R Me

conditions

THF , DMS , -25℃,3h THF , DMS , -20℃,2h

0. 8eq CuBr ·SMe 2, 0. 2eq M e MgCl Et n -Pr n -Bu

THF , HMPA , -29℃,1h THF , HMPA , -16℃,75min THF , DMS , -78℃,2h THF , DMS , -25℃,2h THF , DMS , 0℃,15min THF , HMPA , -12℃,1h

i -Pr

THF , HMPA , -16℃,75min

products (yiel d %) 34

364055

37---10-30

试剂亲核进攻区域选择性地发生在氮杂环丙烷取代基少的碳原子上; 而对于芳基取代的氮杂环丙烷[(±) -29a 、(±) -29c ], 格氏试剂则以进攻氮杂环

丙烷环上芳甲基碳原子为主, 但亲核试剂中的烃基明显地影响其区域选择性, 进攻芳甲基碳原子的比率按下面的顺序增加:i -Pr -

。烯丙基溴化镁区域专一地进攻

3456789

芳甲基碳原子, 这同格氏试剂中C —Mg 键的极化顺序是一致, 镁原子与氮原子之间的相互作用更易于发生在易极化的C —Mg 键上(图式7) 。

对于烷氧羰基取代的活化氮杂环丙烷34, 格氏试剂也能使之开环(图式8和表1) , 但开环的区域选择性较差。即使所用的底物为具有较大空阻的叔丁酯基(选用这个底物的目的是想用空间位阻来避免在酯羰基和C2上发生相应的反应) , 选择性也未得到明显的提高, 除了甲基格氏试剂外, 均得到以

[22]

[21]

-32-42-30-50-35-478

[1**********]8-

[1**********]25

　　(2) 不饱和醇负离子亲核开环

烯醇负离子可以选择性地使氮杂环丙烷开环。Enders 等人报道了烯醇负离子参与的氮杂环丙烷开

·224·

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。乙酰乙酸乙酯的双负离子与氮杂环丙

第16卷

环反应

[23]

　　(S , S ) -N -丙酰伪麻黄素41与手性氮杂环丙烷42和43反应分别得到γ-氨基酰胺44、44′和45、45′。亲核进攻区域选择性地发生在氮杂环丙烷取代基少的碳原子上; 44 44′的比值为89 11到93 7, 45 45′的比值为70 30到85 15, 后者的非对映选择性明显变差(图式10) 。反应的这种非对映选择性的不同用匹配对(matched pair ) 与非匹配对(mismatched pair )

[26]

理论给出了合理的解释:双不对称反应的两底物构型一致时形成匹配对, 得到高非对映体过量值(44与44′) ; 否则, 得到较低的非对映体过量值(45与

[26]

45′) 。

[25]

烷38反应, 碱性较强的γ-位碳负离子进攻氮杂环丙烷中取代少的碳得到γ-氨基酮39, 进一步环化得

[24]

到吡咯环衍生物40(图式9) , 亲核进攻区域选择性地发生在位阻较小的碳原子上

。

图式9

炔醇负离子也能同氮杂环丙烷发生类似反应

图式10

如三甲基硅基炔醇负离子46与活化氮杂环丙烷47反应得γ-丁内酰胺48, 反应区域选择性地发生在氮杂环丙烷位阻较小的碳原子上, 生成的烯酮中间体进一步环化得到γ-丁内酰胺48(图式11) 。

[27]

(3) 氰基亲核试剂开环

氰基也可以作为氮杂环丙烷开环的一种碳亲核试剂。TMSC N (Me 3SiCN ) 使活化的氮杂环丙烷49开环, 金属氰化物M (CN ) 3(M =Yb , Y , Ce ) 作为Le wis 酸催化剂进一步活化氮杂环丙烷, 亲核进攻区域选择性地发生在氮杂环丙烷取代基少的碳原子上(图

[28]

式12) 。

(4) 不饱和烃亲核试剂开环

图式11图式12

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除了上述三种碳亲核开环试剂之外, 最近的研究发现, 芳香烃作为一种不饱和烃也可以使单取代的活化氮杂环丙烷开环, 以优良的收率高区域选择性地得到芳香烃进攻氮杂环丙烷芳甲基碳原子的开环产物β芳基胺。底物51在Lewis 酸In (OTf ) 3催化下与芳香烃发生开环反应得到化合物52和53(图式13) 。一些简单且位阻小的芳烃和底物反应主要　　　

[29]

(5) 不饱和含氮杂环亲核试剂开环

含氮不饱和杂环吲哚和吡咯衍生物也可以作为亲核试剂使氮杂环丙烷开环, 在该类开环反应中, 吲哚和吡咯衍生物可以看作是烯胺类亲核试剂

[31—33]

。吲哚及其衍生物作为烯胺亲核试剂使氮

[31]

杂环丙烷开环得到色氨酸衍生物。在该反应中

亲核试剂以进攻氮杂环丙烷57取代基少的碳原子

[31]

为主, 但该反应需Lewis 酸催化, Zn (OTf ) 、Sc 2(ClO 4) 3

[32]

可以诱发反应的进行。通过该反应, 可以

合成色氨酸衍生物58(图式15) 。与吲哚环类似, 吡咯也可以作为类似的烯胺亲核试剂使氮杂环丙烷59开环, Lewis 酸InBr 3的催化使得开环反应具有较

图式13

好的选择性, 并且主要开环产物60的收率也较高

[33]

得到芳香烃进攻氮杂环丙烷芳甲基碳原子的开环产

物52, 同时伴随有痕量开环产物53; 而对于位阻较大的芳烃则得到53的量略有增加, 但无论是哪种亲核试剂都是以进攻氮杂环丙烷芳甲基碳原子所得产物52为主要产物, 这是电子效应起主要作用的结果。对于不同底物, 产物52 53的比值从70 30到100∶0。值得说明的一点是芳香烃的活化与否对区域选择性也有影响, 非活化的芳香烃是指带有吸电子取代基的芳香烃, 相应地, 无取代基或有给电子取代基的芳香烃为活化的芳香烃。相同的反应条件下对于活化的芳香烃, 产物52 53的比值从94∶6到100∶0, 而对于非活化的芳香烃相应的比值则从70∶30到100∶0, 且要得到与活化芳香烃相当的收率需要相对较长的反应时间, 这是由于活化的芳烃在反应中所形成的芳基亲核试剂具有较高的电子云密度所致。

不饱和烃中除了芳香烃之外, 烯烃也可以使活化的氮杂环丙烷发生开环反应。在Le wis 酸BF 3·OEt 2的催化下烯烃与氮杂环丙烷54反应, 除得到氮杂环丙烷开环后与烯烃的环加成产物55外, 还得到烯烃对氮杂环丙烷开环的产物56(图式14) 。这里的不饱和烯烃仍是区域选择性地进攻氮杂环丙烷的芳甲基碳原子, 进一步说明了芳基对碳正离子的稳定作用对区域选择性的重要性。

[30]

。

图式15

2. 氮族亲核试剂开环(1) 氮亲核试剂开环①胺类亲核试剂开环

单取代的活化氮杂环丙烷, 当取代基为非芳香取代基时(如底物为62、64、66) , 胺作为亲核试剂区域选择性地进攻氮杂环丙烷取代基少的碳原子分别得到开环产物63、65和68(图式16)

[34—43]

。而当氮

杂环丙烷上的取代基为芳基时, 多数情况下胺作为

图式14

亲核试剂区域选择性地进攻氮杂环丙烷芳甲基碳原[37]

子。当二级胺为亲核试剂时, 通常需用Le wis 酸

·226·

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级胺乙基二异丙基胺的催化下苄胺氮原子区域选择性地进攻氮杂环丙烷取代多的碳原子形成六元环产物73, 而不是生成进攻取代少的碳原子得到七元环产物, 这是因为在分子内的环化反应中六元环的形成比七元环要容易得多。

图式17

②含氮杂环化合物亲核试剂开环

除了胺以外, 含氮杂环化合物的氮原子也可以用作氮杂环丙烷的亲核开环试剂。如活化的N -Boc -保护的氮杂环丙烷甲酸叔丁酯74在不同的含氮杂环1, 2, 3-二唑啉-3, 5-二酮和吡唑的亲核进攻下, 分别得到了进攻氮杂环丙烷取代少的碳原子的产物(S ) -quisqualic acid 75和组氨酸的结构类似物(S ) -β-吡唑基丙氨酸76(图式18)

图式16

[45]

, 由于这里亲

核试剂的空阻比较大, 所以位阻决定了区域选择性。这两种氨基酸以前均曾从天然植物中分离得到, 并且75还具有重要的生物活性。

Yb (OTf ) 3、Sn (OTf ) 2和Cu (OTf ) 2为催化剂。异碳上双取代的活化氮杂环丙烷69, 当两个取代基为对碳正离子均有稳定作用的乙烯基和芳基时, 亲核开环区域选择性地发生在芳甲基碳原子上得到开环产物70, 这表明芳基对碳正离子的稳定作用大于乙烯基对碳正离子的稳定作用。Lewis 酸的不同对反应转化率和反应时间的影响很明显, Yadav 等人用LiClO 4作为催化反应的Le wis 酸, 使反应收率达到了85%—91%,并给出了合理的解释:Li 是中等强度的Lewis 酸, 它能同氮杂环丙烷的氮原子配位从而活化底物, 进而加速氮杂环丙烷的开环反应。最近也有人尝试使用硅胶催化胺对非活化单取代氮杂环丙烷的开环反应, 以中等收率得到了相应的开环产[40]

物, 其区域选择性同大部分单取代底物一样:对于烷基取代的底物空阻占主导地位, 进攻位点为未取代的环碳原子; 而对于芳基取代的底物, 电子效应起决定作用, 进攻位点为芳甲位碳原子。

上述胺作为亲核试剂的氮杂环丙烷开环反应都是发生在分子间, 胺作亲核试剂也可以发生分子内

[44]

的氮杂环丙烷开环反应。化合物72的分子内苄胺氮原子可以S N 2机理亲核进攻分子内的氮杂环丙

73[36—43]

[39]

图式18

(2) 叠氮负离子亲核试剂开环

胺类作为一种含氮亲核开环试剂可以使氮杂环丙烷开环, 叠氮负离子作为另一种含氮亲核试剂同

[46—50]

样可以使氮杂环丙烷开环。同一底物77或80在不同条件下的开环反应结果见图式19和表2

[46]

。

在酸催化的叠氮负离子开环反应中, 对于烷基单取代的底物80, 叠氮负离子只是略微优先地进攻氮杂环丙烷中取代少的碳原子, 分子筛(molecular sieves , MS ) 的使用可以增加该反应的区域选择性; 对于芳基取代的底物77, 叠氮负离子则略微优先地进攻氮杂环丙烷中芳甲位碳原子, 分子筛的使用同样可以增加该反应的区域选择性。从实验结果看, 增加单

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性·227·

　　　个完整的串联反应。实验结果表明, 第二次开环以进攻氮杂环丙烷取代多的环碳原子得到五元环产物84为主(图式20) 。这是因为, 在分子内反应中, 五元环的形成比六元环要快得多。

图式19

表2　活化氮杂环丙烷的叠氮负离子亲核开环Table 2　Nucleophilic ring -opening reaction

of activated aziridines with azide

substrates 7777

[1**********]0

conditions

time (d ) 22222297

products

yiel d

78∶79or

(%)

81∶822∶11∶140∶14∶319∶101∶1. 11∶2. 1

2740

[1**********]

Cr (NBu t ) Cl 3(dme ) (5mol %) Cr (NBu ) Cl 3(dme ) (10mol %) Cr (NBu t ) Cl 3(dme ) (10mol %) +MS Cr (NBu t ) Cl 3(dme ) (20mol %) Cr (NBu ) Cl 3(dme ) (20mol %) +MS MS (only )

Cr (NBu t ) Cl 3(dme ) (40mol %) Cr (NBu ) Cl 3(dme ) (40mol %) +MS

t t t

图式20

dme =1, 2-dimethoxyethane

(3) 膦亲核试剂开环

三苯基膦由于磷原子带有一对孤对电子也可以作为亲核试剂使氮杂环丙烷开环

[51]

性, 但加入分子筛后反应的区域选择性大幅度提高; 而当只使用分子筛时反应又根本不能发生。由此可见, 对该反应而言, 分子筛和催化剂的协同作用对高区域选择性和高收率的实现起着至关重要的作用, 但是在这里分子筛的作用机理还不清楚, 有待于进一步探讨。

叠氮负离子N 3作为亲核进攻试剂, 对于单取代的对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷, 当使用C AN (Ceric a mmonium nitrate ) 和CeCl 3·7H 2O

[47]

[48]

。活化的氮杂

环丙烷86在PPh 3的进攻下开环, 亲核试剂选择性地进攻氮杂环丙烷取代少的环碳原子, 所得中间体经过1, 3-H 迁移得到磷叶立德, 该叶立德与醛发生

反应得到产物89(图式21) 。通过三苯基膦与氮杂环丙烷的亲核开环反应可以直接制备Wittig 试剂磷叶立德。

作催化

剂在乙腈水体系中进行开环反应时, 则表现出明显的区域选择性:当底物中存在芳基时, 主要进攻位点为芳甲位碳原子; 而当底物中取代基为烷基时, 主要进攻位点为位阻小的碳原子。对于同样的底物, 当改用Oxone

[49]

催化开环反应时, 反应区域选择性

图式21

不变, 但反应时间明显缩短, 反应收率也有显著提高, 同时反应条件也变得温和, 室温下反应即可进行。具体的反应机理尚不清楚, 但有人猜想可能是因为Oxone 温和的酸性使得它在乙腈水体系中与底

物的氮原子络合, 从而活化氮杂环丙烷促进亲核开环反应的进行

[49]

3. 氧族亲核试剂开环

(1) 氧亲核试剂开环

在质子酸或Le wis 酸(尤其是BF 3) 存在下, 水

[52—54]

、酸

[15, 55—57]

和酸酐

[59, 60]

均可以作为氧族亲核

试剂使氮杂环丙烷开环生成相应的开环产物。当水作亲核试剂时, 对于有芳基取代的活化的和非活化的氮杂环丙烷亲核试剂区域选择性地进攻氮杂环丙烷芳甲位碳原子:如底物90、92

[52, 53]

。

[50]

叠氮负离子还能够使含双氮杂环丙烷的化合物发生串联的开环反应

。底物83先在一分子NaN 3

的作用下发生单开环反应, 进攻位点为氮杂环丙烷取代少的环碳原子, 同时生成的氮负离子又作为新

和94

[54]

(图式22) , 通过这种亲核开环可以得到产物91、93和95。产生这种区域选择性的原因是由于芳甲位碳正

·228·

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第16卷

23) , 再水解可以得到与水直接开环相同的产物邻氨基醇(如98

[55]

) 。底物99的开环是一个定量的区域

专一性的反应, 这里区域选择性的产生仍然归功于芳基对过渡态的稳定作用。当底物上有链状烯基取代时

[13]

, 如101、104和107

[58]

, 羧酸和甲磺酸的亲核

进攻以S N 2机理区域选择性地发生在氮杂环丙烷的烯丙位碳原子上, 这是由于烯基和芳基一样可以通

过p -π共轭作用稳定其邻位的碳正离子, 使得酸在反应过程中进攻烯丙位碳原子时形成的过渡态的能量较低, 因而该反应途径容易进行。这里的区域选择性不同于有机金属试剂开环时的区域选择性, 后者以S N 2′机理开环, 进攻位点为烯基的β-碳原子

[15]

[13]

图式

。也就是说, 对于烯基取代的氮杂环丙烷, 这

羧酸

[55—57]

和甲磺酸(MSA ) 作为亲核试剂进

里区域选择性的差异依赖于进攻试剂的不同。酸酐也可以作为一种氧亲核试剂使活化氮杂环

[59, 60]

丙烷开环。对于异碳双取代的氮杂环丙烷109和112, 酸酐区域选择性地进攻氮杂环丙烷中可以稳定碳正离子的烃基取代的碳原子, 得到产物110和113, 进一步水解得到异苏氨酸111和114; 对烯基取代的活化底物115, 三氟乙酸酐(TFAA ) 同酸一样区域选择性地进攻氮杂环丙烷的烯丙位碳原子, 得到产物116

[60]

[59]

攻氮杂环丙烷开环后得到邻氨基醇的酯(见图式

(图式24)

。

图式24

在质子酸或Le wis 酸催化下, 醇作为氧族亲核试剂使氮杂环丙烷开环生成邻氨基醚。对于活化的氮杂环丙烷, 若为非芳基单取代时, 醇主要进攻氮杂环丙烷取代少的碳原子(见图式25, 底物

图式23

[61—64]

117

[61]

, 底物120中R =CH 3(C H 2) 4或R =CH 3

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性

[62]

·229·

(CH 2) 8, 见表3) , 但这里的区域选择性不是很明

氧族亲核试剂使氮杂环丙烷开环生成相应的开环产物。如氮杂环丙烷128可以发生分子内的亲核开环生成一个四氢呋喃衍生物129。对于这个开环过

程, 我们认为可能是底物128首先发生乙酰化生成活化的氮杂环丙烷, 然后处于δ-位的醚氧原子进攻取代基多的氮杂环丙烷的环碳原子发生S N 2反应生成五元环氧盐, 进一步得到产物129(图式27) 。由于在分子内的环化反应中, 五元环较六元环容易形成, 因此该醚氧原子优先进攻氮杂环丙烷中取代基多的环碳原子。在具有呋喃型糖骨架的氨甲基呋喃甲酸的合成中就成功地运用了上述开环反应, 底物130在PDC (pyridium dichromate ) 催化下发生δ-位的醚氧原子进攻氮杂环丙烷取代基多的环碳原子发生S N 2开环反应得到氨甲基四氢呋喃甲醇衍生物, 再PDC 氧化得到氨甲基呋喃甲酸131

[67]

[66]

显; 若有芳基取代时, 亲核试剂区域选择性地进攻氮杂环丙烷芳甲位碳原子(如底物为120R =Ph 和123) 。使用固体酸KSF (montmorillonite cla y ) 催化

[63]

剂, 可以增加该开环反应的区域选择性

。

图式25

表3　Lewis 酸催化的活化单取代氮杂环丙烷的醇亲核开环Ta ble 3　Lewis acid -catalyzed nucleophilic ring -opening

reaction of activated aziridines with alcohols

s ubstrate 120　R 1

ti me

R OH

(h )

Sn (OTf ) 2yield

(%) [1**********]4

acid BF 3·OEt 2

Lewis

time 122yield 121∶

121∶122

(h ) (%) 100∶0　　0. 25100∶040∶6039∶6142∶5837∶63

0. 252. 514420

[1**********]6

100∶0100∶042∶5839∶6137∶6342∶58

MeOH 　0. 5EtOH

0. 582496

CH 3(CH 2) 4MeOH

EtOH EtOH

CH 3(CH 2) 8MeOH 30

　　醇钠也可以作为氧族亲核试剂使氮杂环丙烷开环

[65]

。氮杂环丙烷126在N -β-三甲基硅乙磺酰化

图式27

(Ses ) 活化后, BnONa 区域选择性地进攻氮杂环丙烷

取代少的碳原子, 得到开环产物127(图式26)

。

除了上述一些含氧亲核开环试剂以外, 苯酚也

可以作为一种含氧的亲核开环试剂。我国化学家新近的研究表明, 三丁基膦对氮杂环丙烷的亲核开环

[68, 69]

反应是一种有效的促进剂, 这种有机膦参与的

[68]

开环反应除了能在有机溶剂中进行外, 还可以在

[69]

环境友好的溶剂水中进行。对于活化的氮杂环丙烷, 酚类(也包括胺类以及硫酚和硫醇) 均可以很

图式26

除水、酸、酸酐、醇及醇钠外, 醚

[66, 67]

也可以作为

好的产率对氮杂环丙烷进行亲核开环, 此类报道并

·230·

化　学　进　展

第16卷

　　　　攻氮杂环丙烷中位阻小的环碳原子上。

(2) 硫亲核试剂开环

[68][70]

当底物为活化或非活化的氮杂环丙烷时, 在Lewis 酸活化下, 对单取代的氮杂环丙烷, 取代或未取代的苯硫酚或硫醇作为亲核试剂, 亲核进攻区域选择性地发生在氮杂环丙烷取代少的碳原子上(图式29) , 在这里芳甲位碳原子的存在并没有使区域选择性异于非芳基取代的底物。这种区域选择性不能用电子效应圆满解释; 我们认为可能是由于含硫原子亲核试剂的亲核性很强, 底物电子效应的影响相对较小, 空间效应因此而成为主要影响

图式28

看

[68]

, 该方法对非对称氮杂环丙烷的亲核开环的区

因素所致。

如在含氧亲核开环试剂部分所

述, 三丁基膦对氮杂环丙烷的亲核开环反应是一种有效的促进剂

[68, 69]

域选择性还不够理想, 如对甲苯磺酰基活化的苯基氮杂环丙烷132, 苯酚作为亲核试剂时, 亲核进攻以65∶35的选择性区域选择性地发生在位阻小的环碳原子上, 而不是发生在芳甲位上。这与含芳基的氮杂环丙烷的亲核开环反应通常区域选择性地发生在芳甲位有些不同, 根据研究者对该反应提出的反应机理可以得到合理的解释(图式28) 。三丁基膦首先进攻氮杂环丙烷132中位阻小的环碳原子形成盐135, 135作为一个碱从亲核试剂NuH (此处为苯酚) 中夺取一个氢从而产生Nu (此处为苯酚负离子) 。Nu 与另一分子氮杂环丙烷132反应得到开环中间体136, 136继续与另外一分子亲核试剂反应得到主要产物133同时产生Nu , 从而完成一个催化循环。我们注意到, 在该催化循环中, 实际作为开环亲核试剂的是苯酚负离子, 而不是苯酚。苯酚负离子的亲核性要比苯酚强很多, 可以认为是亲核性较强的亲核试剂对氮杂环丙烷的开环, 因此主要进

---[68]

, 这种有机膦也可以促进硫酚和

硫醇对氮杂环丙烷的亲核开环反应。但有些遗憾的

是对非对称的氮杂环丙烷亲核开环的报道很少, 从目前仅有一例的报道结果来看(图式28, 此处NuH 为苯硫酚)

[68]

, 该方法对非对称氮杂环丙烷的亲核

开环似乎无区域选择性, 如苯硫酚作为亲核试剂对对甲苯磺酰基活化的苯基氮杂环丙烷132的亲核进攻得到50∶50的两种开环产物, 无任何区域选择性。根据反应机理, 在催化循环中形成的苯硫酚负离子应该是比苯酚负离子亲核性更强的亲核试剂, 其开环反应的区域选择性应该更好。我们认为造成该反应无选择性的原因可能是同时存在单电子转移的自由基机理, 苯硫酚对单取代活化的氮杂环丙烷的单电子转移自由基开环就主要生成亲核试剂进攻取代多的环碳原子的开环产物(图式29) 。

异碳双取代的非活化的3-芳基氮杂环丙烷甲酸酯139和141, 在路易斯酸催化下, 4-甲氧基苯甲硫醇(4-MeOPhCH 2SH ) 则区域专一地进攻芳基取代的碳原子。对于这种异碳双取代的底物, 由于两个碳原子均含有一个取代基, 空间位阻差别不大, 这样亲核试剂的进攻就会受电子效应的影响, 芳基对碳正离子的稳定作用就使得硫醇亲核开环主要发生在苯甲位碳原子上(图式30) 。

[71]

图式29

苯硫酚对烯基取代的活化氮杂环丙烷的亲核

[72]

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性·231·

产物为主。

亚硫酸根负离子和亚硫酸氢根负离子是另外一种氧族含硫亲核开环试剂。最近的研究表明, 亚硫酸钠和亚硫酸氢钠均可以使非活化的手性氮杂环丙烷149开环, 生成构型保持的手性氨基磺酸150, 亲核进攻区域专一性地发生在氮杂环丙烷取代少的碳原子上(图式33) 。该反应可以作为合成手性氨基磺酸的一种新方法

。

图式30

[73]

是烯丙位环碳原子, 发生S N 2反应; 另一个就是远离环的烯基β-碳原子, 发生S N 2′反应。对于底物143, 取代的苯硫酚亲核开环所得产物以S N 2′机理开环的产物144为主(图式31)

。

图式33

(3) 硒亲核试剂开环

氧族亲核试剂中, 除了含氧和含硫的亲核试剂外, 也有人用苯硒酚作为非活化氮杂环丙烷的亲核开环试剂, 所得开环产物可以作为一种羟基手性辅

[74]

助剂的重要前体。对于非单取代的氮杂环丙烷151, 含硒的亲核试剂区域选择性地进攻取代基少的环碳原子, 得到相应的含硒的化合物152(图式34) , 目前关于含硒亲核试剂使氮杂环丙烷的开环尚不多见

。

图式31

苯硫酚还可以使含双氮杂环丙烷的化合物发生串联开环反应, 得到相应的五元环和六元环产物147和148(图式32) 。苯硫酚首先进攻其中一个　　

图式34

[50]

4. 卤素亲核试剂开环

对于非活化的芳基取代的氮杂环丙烷, 卤素亲核试剂同样区域选择性地进攻芳甲位碳原子, 如吡

啶氢氟酸盐对氮杂环丙烷153和155开环可以分别得到开环产物154和156(图式35) , 应该说是电子效应起主导作用

。

[4]

图式32

氮杂环丙烷中取代少的碳原子发生开环反应, 开环生成的氮负离子又会作为亲核试剂进攻另一个氮杂环丙烷发生分子内的开环反应。在分子内的开环反应中, 由于五元环比六元环容易形成, 因此以五元环

·232·

化　学　进　展

第16卷

　　对于单烷基取代的氮杂环丙烷, 碘负离子的进攻主要发生在未取代的环碳原子上

[75]

, 空间位阻成

为反应区域选择性的决定因素。对于存在苯基取代的活化底物, 卤素亲核试剂也区域专一地进攻芳甲位碳原子

[53, 71]

。如CeCl 3催化下的氯负离子和碘负

[76]

离子对对甲苯磺酰基活化的苯基单取代的氮杂环丙烷157的开环反应

(图式36)

。

图式37

表4　活化的氮杂环丙烷的溴负离子亲核开环Table 4　Nucleophilic ring -opening reaction of

activated aziridines with bro mide

R 1

R 2M e Et Et M e M e

161 162ratio

MgBr 2 Et 2O >99∶1>99∶1>99∶1>99∶1>99∶1

161 162ratio

NaBr acetone 23∶7725∶751∶991∶9950∶50

图式36

n -Pr M e (CH 2) 11

i -Pr cyclohexyl Ph

对于N -烷氧羰基活化的异碳原子双取代的2-烃基氮杂环丙烷甲酸酯160, 卤素亲核试剂使之开环的区域选择性受亲核试剂影响, 而不是受氮杂环丙烷的底物控制(图式37) 。当进攻试剂为MgBr 2, 进攻位点以C -3为主, 得到产物161; 而当进攻试剂为NaBr 时, 进攻位点以C -2为主, 主要产物为162。NaBr 作为亲核试剂时, 当R 为非芳基取代

基时, 区域选择性可高达162 161=99∶1(表4) ; 当R =Ph 时, 无选择性, 得到1∶1的混合物。这种区域选择性的不同应该归功于芳基对S N 2过渡态的稳定化作用, 使得亲核试剂进攻C -3原子的比例增加所致。除NaBr 作亲核试剂时取代基为Ph 外, 我们认为可以用Person 软硬酸碱理论对这种区域选择性加以解释:Br 作为软硬碱的交界碱, 当它与不同的金属相连时, 其性质会产生一定的差别。Br 的电负性是2. 8, Na 和Mg 的电负性分别为0. 9和1. 2, MgBr 2中Br 与Mg 会比NaBr 中的Br 与Na 有较多的共价成分。因此, MgBr 2中Br 的电子密度会比NaBr 中Br 要低, 也就是说, MgBr 2中的Br 是相对较硬的碱, 而NaBr 中的Br 则是相对较软的碱。对于氮杂环丙烷来说, 由于烷氧羰基的吸电子作用和烃基的给电子作用, 使得氮杂环丙烷中与烃基相连的碳原子的电子云密度比与烷氧羰基相连的碳原子的低, 也就是说, C -2为相对于较软的酸, 而C -3为较硬的酸。根据Person “软酸软碱或硬酸硬碱结合更稳定”的软硬酸碱理论, MgBr 2(硬碱) 主要进攻C -3位(硬酸) , 而NaBr (软碱) 主要进攻C -2位(软酸) 。这就解释了

-[77]

剂取代基为Ph 时, 由于苯基可以通过p -π共轭作用稳定过渡态中C -3位的碳正离子, 就增加了溴负离子进攻C -3原子的机会, 因此, 区域选择性就降

低了。

对于烯基取代基的活化的氮杂环丙烷163, 在卤素负离子的进攻下主要发生S N 2反应得到进攻烯丙位环碳原子的开环产物164(图式38) , 而不是发生进攻双键β-碳原子的S N 2′反应。未发生S N 2′反应的原因我们认为可能是因为卤素负离子的亲核性不够强, 它们虽然可以亲核进攻具有较大环张力的并且活化的氮杂环丙烷, 但不利于亲核进攻双键β-碳原子发生S N 2′反应。

[78]

图式38

在卤素负离子对氮杂环丙烷的亲核开环反应中, 经常使用强酸型离子交换树脂Amberlyst 15作为酸性催化剂, 如果没有它的存在, 反应就不能进行。Amberlyst 15作为另一种固体酸在反应中所起的作用就是提供可与氮原子结合的质子, 来进一步活化氮杂环丙烷, 加速亲核开环反应的发生。

第2期马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性·233·

二、氮杂环丙烷的自由基亲核开环

及其区域选择性

1. 碳亲核试剂自由基亲核开环

Stamm 等人在早期研究中发现, 当用Tr (三苯甲基负离子) 使同碳上双取代的氮杂环丙烷165开环时, 未得到其进攻氮杂环丙烷中取代少的碳原子的产物, 而检测到了相当于其进攻多取代碳原子开环而生成的产物145, 但是该产物并非主要产物(图式39)

[79, 80]

核开环反应也是按单电子转移机理进行的, 得到亲核试剂区域选择性地进攻氮杂环丙烷取代多的碳原子上的产物174(图式40) 。

3. 硫亲核试剂自由基亲核开环

当底物为N -酰基活化的同碳双取代氮杂环丙烷时, 硫酚负离子作为亲核试剂其亲核进攻也主要发生在氮杂环丙烷取代多的碳原子上(图式41) 。

-如底物175在PhS 的进攻下得到主要产物176, 这里的区域选择性仍然可以利用以上提到的单电子转移机理得到比较合理的解释

。

[82]

[81]

。关于产物166的形成可以用他们提出

的单电子转移机理(single electron transfer , SET )

进行

图式41

三、结束语

图式39

解释:在反应过程中, Tr -亲核试剂首先转移一个电子到酰胺的羰基氧上形成负离子自由基(其本身转化成较稳定的三苯甲基自由基) , 然后发生自由基开环, 在此开环过程中, 生成三级碳自由基比较稳定, 该自由基与生成的亲核试剂自由基进一步结合生成相当于亲核试剂进攻氮杂环丙烷上取代多的碳原子开环而得到的产物166。主要产物167可以认为是三苯甲基自由基从开环自由基中间体171夺取一个质子而得到的开环消除产物, 而副产物168和169是由开环自由基中间体171和三苯甲基自由基的两个共振式结合得到的, 这对单电子转移机理中三苯甲基自由基形成的提出也是一个有力的证明。

2. 氮亲核试剂自由基开环

活化的氮杂环丙烷173, 与亲核试剂哌啶的亲

我们对不同取代的活化和非活化的氮杂环丙烷

(吖丙啶) 的亲核开环反应及其区域选择性作了系统总结。区域选择性与氮杂环丙烷的结构和亲核试剂密切相关, 同时还受催化剂(质子酸或Lewis 酸等) 等因素的影响, 但大致可以得到以下规律:活化和非活化的非芳基和非烯基单取代或者同碳原子上双取代的氮杂环丙烷的亲核开环反应一般优先发生在氮杂环丙烷取代少的碳原子上; 含有芳基或烯基取代的氮杂环丙烷, 除亲核性特别强的含硫亲核试剂外, 亲核进攻容易发生在氮杂环丙烷芳甲位或烯丙位碳原子上; 含有烯基取代的氮杂环丙烷, 亲核性较强的碳亲核试剂也会发生在烯基的β-碳原子上(S N 2′反应) 。分子内的亲核开环反应主要受环大小的控制, 得到开环产物的次序为:五元环产物>六元环产物>七元环产物。亲核性强的含硫亲核试剂亲核进攻总是容易发生在氮杂环丙烷取代少的碳原子上; 容易给出一个电子生成稳定自由基的亲核试剂容易发生单电子转移机理的开环反应, 生成相当于亲核试剂进攻氮杂环丙烷中取代多的碳原子得到的开环产物。总的来说, 氮杂环丙烷亲核开环过程的区域

图式40

选择性是一种空间效应和电子效应平衡的结果。非

·234·

化　学　进　展

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第16卷

在氮杂环丙烷取代少的碳原子上, 空间效应起主导作用; 而芳基和烯基取代的氮杂环丙烷的亲核开环通常发生在氮杂环丙烷芳甲位和烯丙位的碳原子上, 电子效应起主导作用, 烯基取代的氮杂环丙烷的亲核开环还会发生在烯基的β-碳原子上; 对于亲核试剂来说, 一般的亲核试剂同时受电子效应和空间效应的影响, 而亲核性强的亲核试剂通常只受空间效应的影响。

氮杂环丙烷开环反应是合成邻氨基类化合物的重要方法。通过总结和分析氮杂环丙烷开环反应的区域选择性, 可以有效地控制开环反应的方向, 制备所需要的有机化合物, 为今后更好地利用这一反应奠定基础。如手性氮杂环丙烷开环可以得到各种光活性的α或β-氨基酸衍生物, 以及合成光活性杂环化合物和生物碱等的重要原料。

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马琳鸽等　非对称氮杂环丙烷的亲核开环反应及其区域选择性

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