２００４中国国际新材料产业研讨会
●
生物医用材料专业论坛
骨组织工程支架材料
崔福斋李艳
（清华大学材料科学与工程系，北京１０００８４）
摘要：介绍了骨组织工程支架材料的研究应用现状，重点讲述了纳米相羟基磷灰石／胶
原复合材料的仿生设计与制备，指出复合骨髓基质干细胞、生长因子的组织工程支架
材料将是今后骨修复材料的发展趋势。
关键词：骨组织工程支架材料生物仿生
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临床上由于创伤、肿瘤、感染所造成的骨骨的生长，成骨量有限，在大范围缺损的情况
缺损很常见，自１９世纪以来，人们一直在不下，成骨往往仅限于植体边缘区域，难以实现
遗余力地发展植骨材料，以解救数量众多的大范围骨缺损的修复。大范围骨缺损的医治
患者，但这些材料都存在各自的局限性。自体成为临床上的难点。
骨移植是目前最常用的疗法，但供体有限，而且增加了患者的痛苦。异体骨移植虽克服了１骨组织工程支架材料研究概况
供体缺乏的问题，但材料本身存在抗原性，剧组织工程的兴起为解决众多医疗难题提烈的免疫排斥反应常常导致植入失败。近年供了希望。近年来，骨组织工程的应用研究已来，各种金属、陶瓷或高分子制造的人工骨替
经在矫形外科、口腔及颌面外科等多个领域代材料蓬勃发展，但这些材料在生物相容性、
蓬勃开展“１。其基本Ｈ｛发点是以“诱导成骨”生物活性、生物可降解性及与宿主骨的力学的方式而不是单纯以“爬行替代”的方式实匹配性和使用寿命等方面都有各自的缺点，现骨的修复和再生。利用骨组织工程原理与不能参与人体的新陈代谢，长期效果往往不
技术诱导成骨性细胞的分化和增殖，并生成尽人意。更重要的是，无论是可实现骨整合的
活体骨组织用于骨的修复和再生，有望促进钛植体，还是能与骨实现化学键合的生物活外科修复大范围骨缺损的进步。
性材料，都是基于“爬行替代”的机制实现新
在骨组织工程的三个基本要素中”，支架
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材料无疑有着举足轻重的作用，『坷为一方面
它是信号分子或靶细胞载体，另一方面，它还
提供ｒ新骨牛长的支架。随着骨组织工程的研究深入，支架材料的性质和制备，也成为研究重点。，理想的骨组织工程支架材料应当满足下述几个要求：（１）良好的生物相容件，植人体内不引起免疫排斥反应，也不会引起炎症及毒副作用；（２）牛物可降解，在新骨的牛长过程中，材料应逐渐被改建和吸收，最终从
植入部位消失，且降解速率与新骨再生速度
相匹配；（３）具：维框架结构，且ｉＬ隙率足够高，以利于承载细胞与信号分子，并且保证养分的传输和废物的排泄通畅，同时还为新骨牛长提供支架；（４）手术中易于修整，可根据需要加工成各种形状和大小；（５）具有一定的机械强度，在必要时材料本身可提供机械支持；（６）易消毒性。
目前用于骨组织工程的支架材料有很
多，根据特性可分为以下几类：
１．１人工合成的多聚体类
以聚乳酸（ＰＬＡ），聚羟基乙酸（ＰＧＡ）及
其共聚物（ＰＬＧＡ）为代表。这类聚合物属热塑性材料，可加工成各种结构形状，并且可以通过调整分子量、选择不同聚合方式及成型手段调节并控制材料的力学性能和降解速度。凶其降解产物无毒及良好的生物相容性，ＰＬＡ、ＰＧＡ已经通过美国ＦＤＡ的批准，许可作为植入物。自从Ｖａｃａｎｔｉ等”首先将ＰＧＡ、ＰＬＡ用作软骨细胞体外培养基质材料，通过组织
丁程方法获得新生软骨成功后，ＰＬＡ、ＰＧＡ及
其共聚物被广泛用于组织工程各类组织细胞外的基质材料，如软骨、骨、肌腱、小肠、气管、心瓣膜等。但此类材料疏水，细胞亲和性差，必须在表面改性后，成骨细胞才能在三维的框架
进行正常的贴壁和生长”。另外，此类聚合物
还存在致炎症反应等问题，有待于进一步改
进。
１。２天然高分子聚合物
包括胶原、纤维蛋白、甲壳素及其衍生物和藻酸盐等。这些天然聚合物生物相容性好，具有细胞识别信号（如某些氨基酸序列）．利于细胞黏附、增殖和分化。但它们存在一些缺
一●
点，如缺乏机械强度、难以大量获取，降解时间难以控制等，故很难单独作为组织］．程中
成骨性细胞种植的载体。例如胶原是动物体
内含晕最丰富的蛋白，不仅为细胞提供支持
保护作用，而且与细胞的粘附、辛长、表型表
达均有密切关系。Ｍｉｚｕｎｏ等”将Ｉ型胶原片ｊ作
骨髓基质细胞的培养基质，发现骨髓基质细胞可定向分化为成骨细胞，最终形成含骨髓成份的新生骨组织。但其最大的缺点是缺乏一定的机械强度，难以单独崩作成骨细胞培
养基质材料，可作为良好的材料包埋和添加
剂。
１．３生物陶瓷
以磷酸三钙（ｔｒｉｃａｌｃｉｕ…ｐｈｏｓｐｈａｌｅ，ＴＣＰ）
和羟基磷灰石（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ，ＨＡ）为代表的磷酸钙盐陶瓷是，“泛应用的骨替代材料之一Ｍ，它们都具有优异的骨传导性能，可不同程度地整合入宿主骨。ＨＡ对骨形态发生蛋
白（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＭＰ）具有
较强的亲和性，采用吸附了ＢＭＰ的多｝Ｌ
ＨＡ
，植入成年狒狒的颅盖骨缺损部位，可迅速诱导骨的分化形成ｏ。ＨＡ的弱点在于脆性较大，而且纯ＨＡ不易被吸收，这限制了其应用，目前主要用于颅面外科及牙科等领域。
１．４经处理的天然骨材料
将同种异体或异种骨经过…定处理，可作为组织丁程支架材料。如异种骨材料的来源广泛，但移植后会发生剧烈的免疫排斥反应，采用化学处理方法去除异种骨中致抗原
的组元，而保留抗原性极微甚至无抗原性的胶
原基质和骨矿，同时最大限度地保持骨矿的微
结构特征，可以获得良好的骨组织工程基体材
料。对牛松质骨进行处理得到的无抗原性支架，保持了天然的多孔结构、骨矿和部分胶原基质。然后与从牛皮质骨中提取并纯化的ＢＭＰ复合，制成的重组合异种骨显示了较高
的骨诱导能力９１。
天然珊瑚具有微孔道结构，主要成分为碳酸钙，还有少量有机成分和其它元素，类似无机骨，经理化处理后形成的珊瑚人工骨具
有良好的生物相容性和骨亲和性，但珊瑚人
工骨质地脆，吸收快，植入后有～定的体积变
●
化。
１．５复合材料
单纯的有机聚合物材料或无机陶瓷类材
料单独作用往往存在各种问题，因此，研究者
们将目标定位存复合材料上，如此形成了多
种多样的复合材料。与天然骨成分相似的ＨＡ
类复合材料是研究重点”ｑ。
２骨组织工程支架材料的
仿生设计与制备
骨是具有复杂分级结构的天然生物复合材料，其组元经过精巧的组装而获得优异的性
能。Ｊ型胶原是骨中最主要的结构蛋白，它占
有骨干重的３０％，而且是骨中非矿物相成分
的９０—９５％ｉｉｉ］ｏ骨的组合即是通过将磷酸钙
矿物有序地沉积在胶原基质上，再将矿化的胶原有序排列而成的。对骨来说，其强度和韧
性最佳匹配的综合力学性能，与有机和无机组
元的微结构特征及在分子水平卜的独特组装是密不可分的。骨中的有机基质模板Ｉ型胶
原，限定了矿物晶体形核的位置和生长空间，而含量极微的某些非胶原性蛋白如骨涎蛋白
则可作为形核的引物并规范矿物的取向［１２】，这使得骨ｌｆＩ具有磷灰石结构的矿物相晶体大部分处在原胶原分子的间隙区，尺寸在纳米量级，晶体ｃ轴择优取向平行于胶原纤维。骨中
各组元的形成及组装是在细胞的调控下完成的，而这些组元及由它们构成的复杂结构反过
来又会影响细胞的活动和功能。模仿天然骨的成分及结构特征制造的骨替代材料，可为细
胞提供与天然骨相类似的微环境，因而有望成
为优异的骨组织Ｔ程载体材料”“。
１９８９年，Ｏｋａｚａｋｉ等制成成分与结晶度
同骨矿相似的碳酸磷灰石，与胶原溶液混合并
经紫外线照射处理使胶原交联制成复合材料，在大鼠皮下植人实验中显示了良好的生物相容性”…。１９９１年和１９９３年，Ｃｚｅｒｎｕｓｚｋａ的研
究组采用脱钙骨基质或Ｉ型胶原为模板在过饱和磷酸钙溶液中诱发晶体生长，获得多孔ＨＡ２胶原或ＤＣＰＤ２胶原复合材料，其中矿物相的重量百分比为９．１％ｍ１３．１％，矿化
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后胶娘基质的拉伸强度可增加４０％［１４．１５１
１
９９３年，Ｈｉｒｏｔａ等将胶原溶液、磷酸和氢氧化
钙悬浊液混合并将沉淀物在２００ＭＰａ，４０。Ｃ的条件下加Ｔ制成ＨＡ一胶原复合材料，表观
密度为１７５９／ＣＩｎ３，具有良好的可切削性，但
强度较低，压缩强度仅为６．５ＭＰａ，杨氏模量
为２ＧＰａ【１“。１９９４年和１９９５年，Ｂｒｏｗｎ等利
用ＣａＩｔＰ０４和Ｃａ４（Ｐ０４）２０之间的水泥型反
应在明胶或胶原存在下合成｝ｆ｛ＨＡ一明胶或
ＨＡ一胶原复合材料，并证明反应过程中的ｐＨ
变化、放热及离子强度变化均在生理范罔内，研
究者认为这些材料作为骨水泥是可行的”Ⅷ。
１９９６年，Ｄｏｉ等报道，将胶原基质交替在碱性
磷酸酶和卵黄高磷蛋白溶液与ｐ一甘油磷酸钙溶液中孵育，使得矿物相沉积于胶原纤维上，２—４周后得到磷灰石一胶原复合材料，存
大鼠皮下植入实验中显示了良好的相容性和
可降解性”…。１９９７年，Ｓｃｏｔｃｈｆｏｒｄ等制备了
胶原ＰＶＡ复合材料薄膜，通过细胞试验证明
其具有良好的生物相容性…。１９９８年，Ｗａｎｇ
等将ＨＡ与胶原制成微球，与成骨细胞共同
培养，发现采用仿生比例６５：３５的ＨＡ和胶原制成的微球可以作为骨缺损的填料８”。２０００年，Ｇｉｂｓｏｎ研究了成纤维细胞在胶原／粘多糖多孔框架晕的对微拉力（ｎＮ）的反应，模拟伤口愈合与缺损修复的实际情况ｏ】
。
Ｈａｒｔｇｅｒｉｎｋ等通过研究多肽自组装的纳米纤维的矿化行为，得到类似的有择优取向的周期结构ｏＩ，以此来突破传统的成分仿生的材料，为制备更加理想的组织工程材料打卜了坚实的基础。
纳米相羟基磷灰石傲原复合材料（
ｎａｎｏ—ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ／ｃｏｌｌａｇｅｎ，ｎＨＡＣ）正是
基于仿生的观念制成的骨组织工程支架材料，其仿生思路来源于骨痂，胚胎骨的结构研究和
生物矿化的机理研究””。骨折后自愈过程巾骨痂的形成有五个典型阶段。在第一阶段，成
纤维细胞分泌大量的胶原纤维，它们纵横交错，呈不规则未定向分布，仅有个别的纤维发
生矿化，排列松散。第二阶段，矿化的胶原纤
维集结成束，出现胶原的规则排列和无规排列两种不同的区域。第三阶段，无规排列的胶
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原纤维被人体吸收留下空的吸收腔，而排列规则的胶原纤维得以保存下来，矿化而成的
骨小梁为编织骨。第四阶段，新形成的编织骨表面存存成排的成骨细胞不断分泌骨样组织，骨小梁融合，内部孔隙逐渐被瓤＿牛骨组织
所填充。第五阶段，哈佛氏系统…现，编织骨逐渐向板层骨演变，最终形成由成熟的板层骨构成的骨质骨痂。
本实验组采用提纯并去抗原的Ｉ型胶原为模板，在钙磷盐溶液中调制矿化而获得的复合材料，矿物相为含有碳酸根的ＨＡ，晶粒度低，晶体尺寸在纳米量级，且与胶原自组装为仿天然骨的分级结构。这种材料由于是从微观结构上．仿造天然骨，具有层片结构和纳米晶两大特点，因而有着更好的综合性能，包括骨细胞传导性和生物相容性。采用特殊的增强工艺把这种有优异生物相容性的材料，制备成具有与天然骨孔隙率相同的复合框架材
料，可用作优异的骨组织工程支架材料…１。
材料具有生物降解性，且在降解过程中
对周围环境不产生ｐＨ值的变化，同时降解速
度可以与成骨的速度相适应…。体外细胞培养
实验发现，小鼠腹腔巨噬细胞可以介导材料
的降解，其过程包括吞噬和胞外降解两种机制。这些单核吞噬细胞可在材料表面造成吸收陷窝，并表现出类似破骨细胞的某些形貌特征，如在细胞与材料接触的表面出现了类似刷状缘的结构，这些现象表明材料的特定结构影
响了细胞的功能。
这种复合材料应用于骨组织工程的结果令人满意。作为ＢＭＰ的载体，植入１５ｒａｍ兔
尺骨节段性缺损，经２个半月，缺损愈合并且
新骨改建成板层骨；作为细胞的载体，利用组织培养技术，可得到具有三维多孔结构的成骨细胞一ｎＨＡＣ复合体…，初期反应结果表明，材料具有很好的细胞亲和性，细胞在材料上正常的贴壁、增殖和迁移生长。种植第二天，细胞就贴壁和完全铺展，到ｆ１二天时，细胞已经
长入框架材料２００恤ｍ到４００恤１１３深的内部
区域。另外贴附于矿化胶原基质Ｊ二的成骨细
胞能够合成许多纤维状细胞外基质。材料细胞亲和性好的原因是其与天然骨在成分和结
构上的高度相似性，使得细胞红此基体Ｉ‘反
应积极。
３展望
骨移植的临床应用广泛分布于矫形、口腔及颅而外科等多个领域，存应用数量ｒ骨移植已经成为仅次于输血的人体组织移植。据美国的统计，其国内每年涉及骨置换的外科治疗超过１００万人次。我国的这一数字估计也在数ｌＯ万以ｌ，而且，随着人们生活水平的提高和保健意识的增强，这一数字还将逐年增加。岗此，骨组织工程的临床应用前景是极为
广阔的湘关产品也将具有可观的市场需求。
根据骨组织工程的应用战略．寻找合适
的信号分子以及种子细胞，并探索它们与支架材料的组装模式，将是今后较长时间内的极为活跃的研究内容。复合骨髓基质｝二细胞以及生长因子的纳米相羟基磷灰石？胶原框架
材料将会有着极为广‘阔的临床应用前景。参考文献：
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２４．ＤｕＣ，ＣｕｔＦＺ，Ｚｈａｎｇ
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２９．ＳＳ
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Ｓ．Ｓ“ａｏ，ＦＺ
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Ｍａｔｅｒｉａｌ：
Ｎａｎｏ—ＨＡ／Ｃｏｌｌａｇｅｎ／
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骨组织工程支架材料
作者：作者单位：
崔福斋， 李艳
清华大学材料科学与工程系(北京)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Conference_5616128.aspx
２００４中国国际新材料产业研讨会
●
生物医用材料专业论坛
骨组织工程支架材料
崔福斋李艳
（清华大学材料科学与工程系，北京１０００８４）
摘要：介绍了骨组织工程支架材料的研究应用现状，重点讲述了纳米相羟基磷灰石／胶
原复合材料的仿生设计与制备，指出复合骨髓基质干细胞、生长因子的组织工程支架
材料将是今后骨修复材料的发展趋势。
关键词：骨组织工程支架材料生物仿生
Ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｂｏｎｅｔｉｓｓｕｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔ
ｓｔａｔｕｓｏｆ
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｏｎｅｔｉｓｓｕｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
ｓｃａｆｆｏｌｄｍａｔｅｒｉａｌｓ
ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ
临床上由于创伤、肿瘤、感染所造成的骨骨的生长，成骨量有限，在大范围缺损的情况
缺损很常见，自１９世纪以来，人们一直在不下，成骨往往仅限于植体边缘区域，难以实现
遗余力地发展植骨材料，以解救数量众多的大范围骨缺损的修复。大范围骨缺损的医治
患者，但这些材料都存在各自的局限性。自体成为临床上的难点。
骨移植是目前最常用的疗法，但供体有限，而且增加了患者的痛苦。异体骨移植虽克服了１骨组织工程支架材料研究概况
供体缺乏的问题，但材料本身存在抗原性，剧组织工程的兴起为解决众多医疗难题提烈的免疫排斥反应常常导致植入失败。近年供了希望。近年来，骨组织工程的应用研究已来，各种金属、陶瓷或高分子制造的人工骨替
经在矫形外科、口腔及颌面外科等多个领域代材料蓬勃发展，但这些材料在生物相容性、
蓬勃开展“１。其基本Ｈ｛发点是以“诱导成骨”生物活性、生物可降解性及与宿主骨的力学的方式而不是单纯以“爬行替代”的方式实匹配性和使用寿命等方面都有各自的缺点，现骨的修复和再生。利用骨组织工程原理与不能参与人体的新陈代谢，长期效果往往不
技术诱导成骨性细胞的分化和增殖，并生成尽人意。更重要的是，无论是可实现骨整合的
活体骨组织用于骨的修复和再生，有望促进钛植体，还是能与骨实现化学键合的生物活外科修复大范围骨缺损的进步。
性材料，都是基于“爬行替代”的机制实现新
在骨组织工程的三个基本要素中”，支架
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材料无疑有着举足轻重的作用，『坷为一方面
它是信号分子或靶细胞载体，另一方面，它还
提供ｒ新骨牛长的支架。随着骨组织工程的研究深入，支架材料的性质和制备，也成为研究重点。，理想的骨组织工程支架材料应当满足下述几个要求：（１）良好的生物相容件，植人体内不引起免疫排斥反应，也不会引起炎症及毒副作用；（２）牛物可降解，在新骨的牛长过程中，材料应逐渐被改建和吸收，最终从
植入部位消失，且降解速率与新骨再生速度
相匹配；（３）具：维框架结构，且ｉＬ隙率足够高，以利于承载细胞与信号分子，并且保证养分的传输和废物的排泄通畅，同时还为新骨牛长提供支架；（４）手术中易于修整，可根据需要加工成各种形状和大小；（５）具有一定的机械强度，在必要时材料本身可提供机械支持；（６）易消毒性。
目前用于骨组织工程的支架材料有很
多，根据特性可分为以下几类：
１．１人工合成的多聚体类
以聚乳酸（ＰＬＡ），聚羟基乙酸（ＰＧＡ）及
其共聚物（ＰＬＧＡ）为代表。这类聚合物属热塑性材料，可加工成各种结构形状，并且可以通过调整分子量、选择不同聚合方式及成型手段调节并控制材料的力学性能和降解速度。凶其降解产物无毒及良好的生物相容性，ＰＬＡ、ＰＧＡ已经通过美国ＦＤＡ的批准，许可作为植入物。自从Ｖａｃａｎｔｉ等”首先将ＰＧＡ、ＰＬＡ用作软骨细胞体外培养基质材料，通过组织
丁程方法获得新生软骨成功后，ＰＬＡ、ＰＧＡ及
其共聚物被广泛用于组织工程各类组织细胞外的基质材料，如软骨、骨、肌腱、小肠、气管、心瓣膜等。但此类材料疏水，细胞亲和性差，必须在表面改性后，成骨细胞才能在三维的框架
进行正常的贴壁和生长”。另外，此类聚合物
还存在致炎症反应等问题，有待于进一步改
进。
１。２天然高分子聚合物
包括胶原、纤维蛋白、甲壳素及其衍生物和藻酸盐等。这些天然聚合物生物相容性好，具有细胞识别信号（如某些氨基酸序列）．利于细胞黏附、增殖和分化。但它们存在一些缺
一●
点，如缺乏机械强度、难以大量获取，降解时间难以控制等，故很难单独作为组织］．程中
成骨性细胞种植的载体。例如胶原是动物体
内含晕最丰富的蛋白，不仅为细胞提供支持
保护作用，而且与细胞的粘附、辛长、表型表
达均有密切关系。Ｍｉｚｕｎｏ等”将Ｉ型胶原片ｊ作
骨髓基质细胞的培养基质，发现骨髓基质细胞可定向分化为成骨细胞，最终形成含骨髓成份的新生骨组织。但其最大的缺点是缺乏一定的机械强度，难以单独崩作成骨细胞培
养基质材料，可作为良好的材料包埋和添加
剂。
１．３生物陶瓷
以磷酸三钙（ｔｒｉｃａｌｃｉｕ…ｐｈｏｓｐｈａｌｅ，ＴＣＰ）
和羟基磷灰石（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ，ＨＡ）为代表的磷酸钙盐陶瓷是，“泛应用的骨替代材料之一Ｍ，它们都具有优异的骨传导性能，可不同程度地整合入宿主骨。ＨＡ对骨形态发生蛋
白（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＭＰ）具有
较强的亲和性，采用吸附了ＢＭＰ的多｝Ｌ
ＨＡ
，植入成年狒狒的颅盖骨缺损部位，可迅速诱导骨的分化形成ｏ。ＨＡ的弱点在于脆性较大，而且纯ＨＡ不易被吸收，这限制了其应用，目前主要用于颅面外科及牙科等领域。
１．４经处理的天然骨材料
将同种异体或异种骨经过…定处理，可作为组织丁程支架材料。如异种骨材料的来源广泛，但移植后会发生剧烈的免疫排斥反应，采用化学处理方法去除异种骨中致抗原
的组元，而保留抗原性极微甚至无抗原性的胶
原基质和骨矿，同时最大限度地保持骨矿的微
结构特征，可以获得良好的骨组织工程基体材
料。对牛松质骨进行处理得到的无抗原性支架，保持了天然的多孔结构、骨矿和部分胶原基质。然后与从牛皮质骨中提取并纯化的ＢＭＰ复合，制成的重组合异种骨显示了较高
的骨诱导能力９１。
天然珊瑚具有微孔道结构，主要成分为碳酸钙，还有少量有机成分和其它元素，类似无机骨，经理化处理后形成的珊瑚人工骨具
有良好的生物相容性和骨亲和性，但珊瑚人
工骨质地脆，吸收快，植入后有～定的体积变
●
化。
１．５复合材料
单纯的有机聚合物材料或无机陶瓷类材
料单独作用往往存在各种问题，因此，研究者
们将目标定位存复合材料上，如此形成了多
种多样的复合材料。与天然骨成分相似的ＨＡ
类复合材料是研究重点”ｑ。
２骨组织工程支架材料的
仿生设计与制备
骨是具有复杂分级结构的天然生物复合材料，其组元经过精巧的组装而获得优异的性
能。Ｊ型胶原是骨中最主要的结构蛋白，它占
有骨干重的３０％，而且是骨中非矿物相成分
的９０—９５％ｉｉｉ］ｏ骨的组合即是通过将磷酸钙
矿物有序地沉积在胶原基质上，再将矿化的胶原有序排列而成的。对骨来说，其强度和韧
性最佳匹配的综合力学性能，与有机和无机组
元的微结构特征及在分子水平卜的独特组装是密不可分的。骨中的有机基质模板Ｉ型胶
原，限定了矿物晶体形核的位置和生长空间，而含量极微的某些非胶原性蛋白如骨涎蛋白
则可作为形核的引物并规范矿物的取向［１２】，这使得骨ｌｆＩ具有磷灰石结构的矿物相晶体大部分处在原胶原分子的间隙区，尺寸在纳米量级，晶体ｃ轴择优取向平行于胶原纤维。骨中
各组元的形成及组装是在细胞的调控下完成的，而这些组元及由它们构成的复杂结构反过
来又会影响细胞的活动和功能。模仿天然骨的成分及结构特征制造的骨替代材料，可为细
胞提供与天然骨相类似的微环境，因而有望成
为优异的骨组织Ｔ程载体材料”“。
１９８９年，Ｏｋａｚａｋｉ等制成成分与结晶度
同骨矿相似的碳酸磷灰石，与胶原溶液混合并
经紫外线照射处理使胶原交联制成复合材料，在大鼠皮下植人实验中显示了良好的生物相容性”…。１９９１年和１９９３年，Ｃｚｅｒｎｕｓｚｋａ的研
究组采用脱钙骨基质或Ｉ型胶原为模板在过饱和磷酸钙溶液中诱发晶体生长，获得多孔ＨＡ２胶原或ＤＣＰＤ２胶原复合材料，其中矿物相的重量百分比为９．１％ｍ１３．１％，矿化
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后胶娘基质的拉伸强度可增加４０％［１４．１５１
１
９９３年，Ｈｉｒｏｔａ等将胶原溶液、磷酸和氢氧化
钙悬浊液混合并将沉淀物在２００ＭＰａ，４０。Ｃ的条件下加Ｔ制成ＨＡ一胶原复合材料，表观
密度为１７５９／ＣＩｎ３，具有良好的可切削性，但
强度较低，压缩强度仅为６．５ＭＰａ，杨氏模量
为２ＧＰａ【１“。１９９４年和１９９５年，Ｂｒｏｗｎ等利
用ＣａＩｔＰ０４和Ｃａ４（Ｐ０４）２０之间的水泥型反
应在明胶或胶原存在下合成｝ｆ｛ＨＡ一明胶或
ＨＡ一胶原复合材料，并证明反应过程中的ｐＨ
变化、放热及离子强度变化均在生理范罔内，研
究者认为这些材料作为骨水泥是可行的”Ⅷ。
１９９６年，Ｄｏｉ等报道，将胶原基质交替在碱性
磷酸酶和卵黄高磷蛋白溶液与ｐ一甘油磷酸钙溶液中孵育，使得矿物相沉积于胶原纤维上，２—４周后得到磷灰石一胶原复合材料，存
大鼠皮下植入实验中显示了良好的相容性和
可降解性”…。１９９７年，Ｓｃｏｔｃｈｆｏｒｄ等制备了
胶原ＰＶＡ复合材料薄膜，通过细胞试验证明
其具有良好的生物相容性…。１９９８年，Ｗａｎｇ
等将ＨＡ与胶原制成微球，与成骨细胞共同
培养，发现采用仿生比例６５：３５的ＨＡ和胶原制成的微球可以作为骨缺损的填料８”。２０００年，Ｇｉｂｓｏｎ研究了成纤维细胞在胶原／粘多糖多孔框架晕的对微拉力（ｎＮ）的反应，模拟伤口愈合与缺损修复的实际情况ｏ】
。
Ｈａｒｔｇｅｒｉｎｋ等通过研究多肽自组装的纳米纤维的矿化行为，得到类似的有择优取向的周期结构ｏＩ，以此来突破传统的成分仿生的材料，为制备更加理想的组织工程材料打卜了坚实的基础。
纳米相羟基磷灰石傲原复合材料（
ｎａｎｏ—ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ／ｃｏｌｌａｇｅｎ，ｎＨＡＣ）正是
基于仿生的观念制成的骨组织工程支架材料，其仿生思路来源于骨痂，胚胎骨的结构研究和
生物矿化的机理研究””。骨折后自愈过程巾骨痂的形成有五个典型阶段。在第一阶段，成
纤维细胞分泌大量的胶原纤维，它们纵横交错，呈不规则未定向分布，仅有个别的纤维发
生矿化，排列松散。第二阶段，矿化的胶原纤
维集结成束，出现胶原的规则排列和无规排列两种不同的区域。第三阶段，无规排列的胶
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原纤维被人体吸收留下空的吸收腔，而排列规则的胶原纤维得以保存下来，矿化而成的
骨小梁为编织骨。第四阶段，新形成的编织骨表面存存成排的成骨细胞不断分泌骨样组织，骨小梁融合，内部孔隙逐渐被瓤＿牛骨组织
所填充。第五阶段，哈佛氏系统…现，编织骨逐渐向板层骨演变，最终形成由成熟的板层骨构成的骨质骨痂。
本实验组采用提纯并去抗原的Ｉ型胶原为模板，在钙磷盐溶液中调制矿化而获得的复合材料，矿物相为含有碳酸根的ＨＡ，晶粒度低，晶体尺寸在纳米量级，且与胶原自组装为仿天然骨的分级结构。这种材料由于是从微观结构上．仿造天然骨，具有层片结构和纳米晶两大特点，因而有着更好的综合性能，包括骨细胞传导性和生物相容性。采用特殊的增强工艺把这种有优异生物相容性的材料，制备成具有与天然骨孔隙率相同的复合框架材
料，可用作优异的骨组织工程支架材料…１。
材料具有生物降解性，且在降解过程中
对周围环境不产生ｐＨ值的变化，同时降解速
度可以与成骨的速度相适应…。体外细胞培养
实验发现，小鼠腹腔巨噬细胞可以介导材料
的降解，其过程包括吞噬和胞外降解两种机制。这些单核吞噬细胞可在材料表面造成吸收陷窝，并表现出类似破骨细胞的某些形貌特征，如在细胞与材料接触的表面出现了类似刷状缘的结构，这些现象表明材料的特定结构影
响了细胞的功能。
这种复合材料应用于骨组织工程的结果令人满意。作为ＢＭＰ的载体，植入１５ｒａｍ兔
尺骨节段性缺损，经２个半月，缺损愈合并且
新骨改建成板层骨；作为细胞的载体，利用组织培养技术，可得到具有三维多孔结构的成骨细胞一ｎＨＡＣ复合体…，初期反应结果表明，材料具有很好的细胞亲和性，细胞在材料上正常的贴壁、增殖和迁移生长。种植第二天，细胞就贴壁和完全铺展，到ｆ１二天时，细胞已经
长入框架材料２００恤ｍ到４００恤１１３深的内部
区域。另外贴附于矿化胶原基质Ｊ二的成骨细
胞能够合成许多纤维状细胞外基质。材料细胞亲和性好的原因是其与天然骨在成分和结
构上的高度相似性，使得细胞红此基体Ｉ‘反
应积极。
３展望
骨移植的临床应用广泛分布于矫形、口腔及颅而外科等多个领域，存应用数量ｒ骨移植已经成为仅次于输血的人体组织移植。据美国的统计，其国内每年涉及骨置换的外科治疗超过１００万人次。我国的这一数字估计也在数ｌＯ万以ｌ，而且，随着人们生活水平的提高和保健意识的增强，这一数字还将逐年增加。岗此，骨组织工程的临床应用前景是极为
广阔的湘关产品也将具有可观的市场需求。
根据骨组织工程的应用战略．寻找合适
的信号分子以及种子细胞，并探索它们与支架材料的组装模式，将是今后较长时间内的极为活跃的研究内容。复合骨髓基质｝二细胞以及生长因子的纳米相羟基磷灰石？胶原框架
材料将会有着极为广‘阔的临床应用前景。参考文献：
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４３
骨组织工程支架材料
作者：作者单位：
崔福斋， 李艳
清华大学材料科学与工程系(北京)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Conference_5616128.aspx