双氢青蒿素抗肿瘤作用研究进展

Ｖ０１．２１Ｎｏ．１３Ｊｕｌｙ２０１０ＨＡＩＮＡＮＭＥＤＩＣＡＬＪＯＵＲＮＡＬ

‘海南医学）２０ＬＯ年第２１卷第１３期

・综述・

双氢青蒿素抗肿瘤作用研究进展

汪溪，李建业，夏春成

（连云港市第二人民医院连云港市肿瘤医院，江苏连云港２２２００６）

【摘要】

双氢青蒿素（Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ，ＤＨＡ）是我国自行研制的抗疟新药。近年来的研究发现，双

氢青蒿素除了具有抗疟作用外，其在体内外亦具有较强的抗肿瘤活性。本文就国内外学者对其抗肿瘤作用方面的研究作一综述。

【关键词】双氢青蒿素；青蒿素；肿瘤；凋亡；进展

【中图分类号】Ｒ９７８．６１【文献标识码】Ａ

【文章编号】１００３－－－－６３５０（２０１０）１３一１１９—０３

３０

青蒿素及其衍生物是一类临床奏效快、治愈率高而毒性低的抗疟药物，尤其对耐氯喹或对多种药物耐药的脑型疟和恶性疟有效，因此在临床上得到广泛的应用ｕＪ。双氢青蒿素（Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ，ＤＨＡ）就是青蒿素的重要衍生物之一，其分子式为Ｃ。５ＨＭ０，，分子量为２８４．３５，具有水溶性强、抗疟活

性好的特点。随着研究的深入，人们发现双氢青蒿

４２．２％，呈现剂量反应关系。在ＤＨＡｍｇ／ｋｇ给药

浓度时，提前６ｈ给予ＦｅＳＯ。５ｍｇ／ｋｇ１３服可增强ＤＨＡ对Ｂ１６一ＢＬ６黑色素瘤和Ｈ２２肝癌的抑制作用。鉴于青蒿素及其衍生物的确切抗癌作用，美国国家癌症研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌｃａｎｃｅｒｉｎｓｄｔｕｔｅ，Ｎｃｌ）已将其纳入抗癌药物筛选与抗癌活性研究计划。

２双氢青蒿素的抗肿瘤分子机制

２．Ｉ

素除了具有抗疟作用外，还具有抗炎、调节免疫、抑制瘢痕增生及抗肿瘤作用口】。尤其是在抗肿瘤方面，抗肿瘤活性强，而对正常组织细胞的毒性很低。我们知道从天然植物中提取和筛选抗肿瘤药物是当前的研究热点之一，本文就国内外学者对其抗肿瘤作用方面的研究作一综述。

ｌ

促进肿瘤细胞凋亡肿瘤的发生与细胞

的过度增殖及细胞凋亡受阻有关。Ｓｉｎ＃等［４３发现ＤＨＡ作用于乳腺癌细胞１６ｈ后可观察到凋亡小体。Ｚｈｏｕ等¨ｏ进行了ＤＨＡ对人白血病ＨＩ石，０细胞的体外抑制作用研究，应用ＭＴｒ法测定ＤＨＡ对ＨＩ＿ｒｉ０细胞存活的影响，ＡＯ／ＥＢ双染法、ＤＮＡ凝胶电泳、流式

细胞术检测细胞凋亡。结果显示ＤＨＡ对ＨＬ６０细胞

双氢青蒿素的抗肿瘤作用

早在１９９２年孙玮辰等ｐ１报道了青蒿素衍生物一四种青蒿酸及青蒿口衍生物体外对人肝癌细胞ＳＭＭＣ一７７２１和人胃癌细胞ＳＧＣ一７９０１均具有抑制作用，但是对正常人体细胞作用轻微，从而提示青蒿酸及青蒿卢衍生物对癌细胞杀伤作用是具有选择性的。这种选择性的杀伤作用在以后的研究中多次得到证实，如：Ｓｉｎｇｈ等＂ｏ发现ＤＨＡ对正常人乳腺细胞ＨＴＢｌ２５没有明显的细胞毒作用，但是对放射抗拒的人乳腺癌细胞ＨＴＢ２７却表现出了很强的杀伤作用，而且添加转铁蛋白能够提高这种杀伤能力。Ｊｉａｏ

Ｙ

有显著抑制作用，ＩＣ５０值为１．７４ｔｔｍｏｌ／Ｌ，９５％可信区

间为０．８６—２．６０ｐＪｌａｏｌ／Ｌ。ＡＯ／ＥＢ双染可见明显的晚期凋亡细胞核形态和染色特征。ＤＨＡｌ

ｐＪ＇ｎｏｌ／Ｌ

作用ＨＬ６０细胞４８ｈ后可以看见典型的梯形条带，显示凋亡细胞的典型特征。不同浓度的ＤＨＡ作用作用ＨＬ６０细胞４８ｈ后，Ｇｌ期峰前均出现了代表细胞凋亡的亚二倍体峰，呈现浓度依赖性。并且迸一步通过Ｗｅｓｔｅｒｎ—ｂｌｏｔ等方法研究发现在此过程中Ｃａｓｐａｓｅ一３活化，Ｂａｘ表达增加，Ｂｃｌ一２表达下降同时转铁蛋白受体下调，认为ＤＨＡ可能是通过线粒体途径诱导细胞凋亡。陈卫强等＂ｏ的研究也表明，２３０ｎｍｏｌ／Ｌ的ＤＨＡ作用Ａ５４９细胞２４

ｈ、４８

等”ｏ应用青蒿素的衍生物包括蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚及双氢青蒿素作用于卵巢癌细胞及正常的卵巢细胞，发现它们可抑制卵巢癌细胞增殖，促进其凋亡，存在时间与剂量依赖性，但对正常的卵巢细胞作用轻微，其中ＤＨＡ作用最强。在体内抗肿瘤研究方面，曹智刚等【６１采用Ｃ５７小鼠Ｂ１６一ＢＬ６黑色素瘤、Ｈ２２肝癌、Ｌｅｗｉｓ肺癌移植瘤观察ＤＨＡ的抑瘤作用，发现其最大抑瘤率分别为３５．３％、６９．７％和

ｈ均可使其

Ｇｏ／Ｇ。期细胞增加，ｓ期细胞减少，抑制Ａ５４９细胞增殖，使其滞留在Ｇ。／Ｇ。期，在Ｇ。／Ｇ。期前出现亚二倍体凋亡峰，细胞凋亡率上升，表明ＤＨＡ抑瘤机制与诱导Ａ５４９肺腺癌细胞凋亡有关，但还有待于进一步研究其引起凋亡的途径。邵义如等归。研究ＤＨＡ对结肠癌细胞系ＳＷ４８０增殖凋亡的影响，同样发现

作者简介：汪溪（１９６３一），男，江苏省连云港市人．副主任医师，学士。

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万方数据

‘海南医学）２０ｌｏ年第２ｌ卷第１３期

ＤＨＡ可以抑制ＳＷ４８０细胞增殖，促进ＳＷ４８０细胞凋亡，并通过免疫组化方法发现ＤＨＡ作用ＳＷ４８０细胞４８ｈ后凋亡抑制蛋白Ｓｕｒｖｉｖｉｎ表达减弱，而凋亡效应蛋白ｃａｓｐａｓｅ一３表达增强，从而发现ＤＨＡ显著抑制ＳＷ４８０细胞增殖，促进ＳＷ４８０细胞凋亡，可能与抑制Ｓｕｒｖｉｖｉｎ蛋白表达，促使Ｃａｓｐａｓｅ一３表达增强有关。另外有研究显示，ＤＨＡ诱导细胞的凋亡与细胞内Ｃａ２＋以及Ｐ３８ＭＡＰＫ信号传导通路有关ｕ¨１１］。具体ＤＨＡ是如何诱导肿瘤细胞凋亡的还有待于进一步研究，但是可以大胆推测ＤＨＡ诱导细胞凋亡与抑制及降解ＮＦ—ｋＢ活性密切相关，多种倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药物均可通过烷化ＮＦ—ｋＢ或阻断抑制性蛋白ｋｌＢ的降解削弱ＮＦ—ｋＢ的活性［１引。而活化的ＮＦ—ｋＢ可直接作用于细胞周期或ＤＮＡ复制导致癌症的发生【１３Ｉ，ＮＦ—ｋＢ的活化与肿瘤的发生发展密切相关¨４。。

２．２通过Ｆｅ２＋介导的直接杀伤作用有研究认为ＤＨＡ抗肿瘤作用可能与其抗疟机制类似，需要Ｆｅ２＋的参与。恶性肿瘤细胞需要大量的Ｆｅ２＋作为合成去氧核糖的原料，恶性肿瘤细胞表面存在着大量的铁转运蛋受体，所以在恶性肿瘤细胞中Ｆｅ２＋含量要比正常细胞大得多。而ＤＨＡ其铁介导的自由基生成的细胞毒作用和靶细胞内的铁水平呈正相关。Ｓｉｎｇｈ等Ｈ１发现增加转铁蛋白后能够提高双氢青蒿素对人乳腺癌细胞ＨＴＢ２７的细胞毒作用，而对正常的乳腺细胞没有明显的细胞毒作用。林芳等［１副研

究发现外源添加ＦｅＣＩ，５０—１５０Ｉｘｍｏｌ／Ｌ可以使ＤＨＡ

对ＭＣＦ一７细胞的生长抑制率提高３０％一５０％。近期研究表明，许多过表达转铁蛋白受体的肿瘤细胞，

如白血病细胞株ＣＣＲＦ、ＣＥＭ和星形细胞瘤细胞株

Ｕ３７３，只有在应用了高剂量青蒿素，并和铁剂合用后才有一定的治疗效果［１“１。７ｌ。也就是说，如果在ＤＨＡ治疗肿瘤的同时，配合增加一些铁剂或者诱导转铁蛋白的表达，使肿瘤细胞内的Ｆｅ２＋水平增加，会大大提高药物对耐药肿瘤细胞的杀伤作用。

２．３抑制肿瘤血管生成肿瘤的浸润生长以

及侵袭转移常伴有大量的新生血管的生成以保证其旺盛的营养需求。因此抑制血管的生成对抑制肿瘤生长有着重要的意义。Ｃｈｅｎ等［１８‘１９３用人脐静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣ）的生长、迁移及小管形成实验研究，发现双氢青蒿素体外可以抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和管状形成。李茵等Ⅲ１通过试验表明，ＤＨＡ能够有效抑制Ｋ５６２细胞的增殖，同时较低

浓度２Ｉｘｍｏｌ／Ｌ的ＤＨＡ就能显著抑制Ｋ５６２细胞ＶＥＧＦ蛋白和ｍＲＮＡ的表达。在对Ｋ５６２细胞条件

培养基促血管新生作用的进一步研究中发现，经ＤＨＡ处理后，Ｋ５６２细胞条件培养基促的促内皮细胞

・１２０・

万方数据

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２０１０

增殖能力明显减弱，其在促鸡胚绒毛尿膜（ＣＡＭ）血管新生研究模型中的促血管新生作用亦有所下降。也就是说ＤＨＡ不仅能够显著下调Ｋ５６２细胞ＶＥＧＦ的表达，而且可以抑制由其诱导的血管新生作用。从而提示ＤＨＡ具备既能抑制肿瘤细胞增殖分化，又能干扰ＶＥＧＦ诱导的肿瘤血管新生的双刃作用。这一点与ｗｕ等［２¨对多发骨髓瘤ＲＰＭｌ８２２６细胞研究

结果相类似。

２．４放化疗协同及逆转肿瘤耐药肿瘤耐药机制极其复杂，研究表明，可能与以下因素有关：体内药代动力学变化、药物转运外排与亚细胞分布改变、药物作用靶标如拓扑异构酶改变、ＤＮＡ损伤修复加强、抗凋亡基因表达增强、细胞增殖速率变化等等。这些机制可能同时存在，不同机制间相互影响。由于青蒿素类药物与传统的化疗药物如甲氨蝶呤、长春新碱以及羟基脲等作用机制不同。因此这使得青蒿素类药物逆转肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药性成为可能。陈卫强等旧。以人肺腺癌Ａ５４９细胞及其耐顺铂细胞株Ａ５４９／ＣＤＤＰ为作用对象，研究ＤＨＡ体外逆转耐药作用。发现顺铂单独作用对人肺腺癌Ａ５４９细胞和Ａ５４９／ＣＤＤＰ细胞ＩＣ５０值分别为０．２７０ｇ／ｍｌ和５．７０３ｇ／ｍｌ，耐药倍数为２１．１２。而ＤＨＡ与顺铂联用，低剂量ＤＨＡ可部分逆转顺铂耐药，其ＩＣ５０值由５．７０３斗ｇ／ｍｌ变为２．２５５ｐｇ／ｍｌ，逆转倍数为２．５３。高剂量ＤＨＡ逆转效果更佳，经与３２０ｎＭＤＨＡ共同作用，顺铂对Ａ５４９／ＣＤＤＰ细胞的ＩＣ５０值由５．７０３斗ｇ／ｍｌ变为０．４６４ｖｅ，／ｍｌ，逆转倍数为１２．２９，与低剂量组比较差异显著。说明ＤＨＡ对顺铂的逆转效果存在浓度依赖性。进一步研究认为其机制可能与ＤＨＡ下调Ｂｃｌ一２／Ｂａｘ比例，从而解除Ａ５４９／ＣＤＤＰ细胞凋亡抑制有关∞ｊ。Ｋｉｍ等ⅢＪ研究发现，双氢青蒿素可增加神经胶质瘤细胞Ｕ３７３ＭＧ的放射敏感性。其机制可能与青蒿素增加ＲＯＳ生成及抑制谷胱昔肽转移酶（ＣＳＴ）的表达有关。Ｈａｒｔ等Ⅲｏ研究发现青蒿素及其衍生物可以明显地抑制ｗｅｅｌ激酶的活性，抑制ｅｄｃ２Ｔ１４和ｅｄｃ２Ｙ１５磷酸化，从而激活ｅｄｃ２活性，抑制电离辐射诱导引起的Ｇ：期阻滞，细胞带着损伤进入Ｍ期发

现凋亡或死亡。

３展望

综上所述，大量的实验结果显示双氢青蒿素具

有抗肿瘤潘陛的特点：抑制肿瘤细胞增殖；诱导肿瘤

细胞凋亡；抑制新生血管形成；逆转肿瘤细胞耐药；与转铁蛋白结合提高对肿瘤细胞的特异性杀伤；对传统的化疗药物具有增敏作用等。尽管关于双氢青蒿素抗癌作用的临床探索性研究以及关于它与肿瘤浸润转移相关因子如尿激酶型纤溶酶原激活剂

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ＨＡ矾ＡＮＭＥＤＩＣＡＬＪｏＵＲＮＡＬ

＜海南医学）２０ＬＯ年第２ｌ卷第１３期

（ｕＰＡ）的研究较少，但是双氢青蒿素在临床抗疟治疗中具有其安全、高效、毒副作用小等特点，对我们打破传统抗癌药物的研究思路，寻找抗癌新药，抗癌

新靶点具有重要意义。

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（收稿日期：２０１０一０３—１４）

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３６７一ｌ３７８．

（上接第１１８页）肝包膜光滑，边缘稍钝。实质回声均匀。肝静脉走行自然，管腔无变窄，壁回声稍增强，门静脉无增宽。胆囊大小正常，壁不厚，内未见团状强回声，肝内外胆管无扩张，内未见异常强回声。脾厚径５６ｍｍ，脾脏增大，形态正常，包膜光滑，实质回声均匀。

综合血象、骨髓象、骨髓细胞化学染色、其他化验检查及超声所见、临床资料诊断为急性单核细胞白血病，ＦＡＢ分型为ＡＭＬ—Ｍ５ｂ。给予适当化疗后，

完全缓解。

２讨论

性反应；幼单核细胞和单核细胞呈弱阳性反应，阳性颗粒少而细小，弥散分布，有的也可呈阴性反应…。本例患者形态学支持ＡＭＬ—Ｍ，ｂ诊断，但ＰＯＸ染色为阴性，经ＮＳＥ染色阳性被ＮａＦ抑制，血清溶菌酶活性明显增高，以及原单核细胞偶见较细长的Ａｕｅｒ小体，结合临床资料可以确诊为ＡＭＬ—Ｍ，ｂ。ＡＭＬ—Ｍ，ｂ的ＰＯＸ缺乏有两种情况，第一种情况为患者ＰＯＸ阴性，第二种情况为患者ＰＯＸ弱阳性，但阳性细胞的比例较低，本报道属第一种。

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（收稿日期：２００９—１１—１７）

ＡＭＬ—Ｍ，ｂ患者原始单核细胞过氧化物酶染色（ＰＯＸ）呈阴性反应，有时少数原单核细胞可呈弱阳

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万方数据

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‘海南医学）２０ＬＯ年第２１卷第１３期

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双氢青蒿素抗肿瘤作用研究进展

汪溪，李建业，夏春成

（连云港市第二人民医院连云港市肿瘤医院，江苏连云港２２２００６）

【摘要】

双氢青蒿素（Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ，ＤＨＡ）是我国自行研制的抗疟新药。近年来的研究发现，双

氢青蒿素除了具有抗疟作用外，其在体内外亦具有较强的抗肿瘤活性。本文就国内外学者对其抗肿瘤作用方面的研究作一综述。

【关键词】双氢青蒿素；青蒿素；肿瘤；凋亡；进展

【中图分类号】Ｒ９７８．６１【文献标识码】Ａ

【文章编号】１００３－－－－６３５０（２０１０）１３一１１９—０３

３０

青蒿素及其衍生物是一类临床奏效快、治愈率高而毒性低的抗疟药物，尤其对耐氯喹或对多种药物耐药的脑型疟和恶性疟有效，因此在临床上得到广泛的应用ｕＪ。双氢青蒿素（Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ，ＤＨＡ）就是青蒿素的重要衍生物之一，其分子式为Ｃ。５ＨＭ０，，分子量为２８４．３５，具有水溶性强、抗疟活

性好的特点。随着研究的深入，人们发现双氢青蒿

４２．２％，呈现剂量反应关系。在ＤＨＡｍｇ／ｋｇ给药

浓度时，提前６ｈ给予ＦｅＳＯ。５ｍｇ／ｋｇ１３服可增强ＤＨＡ对Ｂ１６一ＢＬ６黑色素瘤和Ｈ２２肝癌的抑制作用。鉴于青蒿素及其衍生物的确切抗癌作用，美国国家癌症研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌｃａｎｃｅｒｉｎｓｄｔｕｔｅ，Ｎｃｌ）已将其纳入抗癌药物筛选与抗癌活性研究计划。

２双氢青蒿素的抗肿瘤分子机制

２．Ｉ

素除了具有抗疟作用外，还具有抗炎、调节免疫、抑制瘢痕增生及抗肿瘤作用口】。尤其是在抗肿瘤方面，抗肿瘤活性强，而对正常组织细胞的毒性很低。我们知道从天然植物中提取和筛选抗肿瘤药物是当前的研究热点之一，本文就国内外学者对其抗肿瘤作用方面的研究作一综述。

ｌ

促进肿瘤细胞凋亡肿瘤的发生与细胞

的过度增殖及细胞凋亡受阻有关。Ｓｉｎ＃等［４３发现ＤＨＡ作用于乳腺癌细胞１６ｈ后可观察到凋亡小体。Ｚｈｏｕ等¨ｏ进行了ＤＨＡ对人白血病ＨＩ石，０细胞的体外抑制作用研究，应用ＭＴｒ法测定ＤＨＡ对ＨＩ＿ｒｉ０细胞存活的影响，ＡＯ／ＥＢ双染法、ＤＮＡ凝胶电泳、流式

细胞术检测细胞凋亡。结果显示ＤＨＡ对ＨＬ６０细胞

双氢青蒿素的抗肿瘤作用

早在１９９２年孙玮辰等ｐ１报道了青蒿素衍生物一四种青蒿酸及青蒿口衍生物体外对人肝癌细胞ＳＭＭＣ一７７２１和人胃癌细胞ＳＧＣ一７９０１均具有抑制作用，但是对正常人体细胞作用轻微，从而提示青蒿酸及青蒿卢衍生物对癌细胞杀伤作用是具有选择性的。这种选择性的杀伤作用在以后的研究中多次得到证实，如：Ｓｉｎｇｈ等＂ｏ发现ＤＨＡ对正常人乳腺细胞ＨＴＢｌ２５没有明显的细胞毒作用，但是对放射抗拒的人乳腺癌细胞ＨＴＢ２７却表现出了很强的杀伤作用，而且添加转铁蛋白能够提高这种杀伤能力。Ｊｉａｏ

Ｙ

有显著抑制作用，ＩＣ５０值为１．７４ｔｔｍｏｌ／Ｌ，９５％可信区

间为０．８６—２．６０ｐＪｌａｏｌ／Ｌ。ＡＯ／ＥＢ双染可见明显的晚期凋亡细胞核形态和染色特征。ＤＨＡｌ

ｐＪ＇ｎｏｌ／Ｌ

作用ＨＬ６０细胞４８ｈ后可以看见典型的梯形条带，显示凋亡细胞的典型特征。不同浓度的ＤＨＡ作用作用ＨＬ６０细胞４８ｈ后，Ｇｌ期峰前均出现了代表细胞凋亡的亚二倍体峰，呈现浓度依赖性。并且迸一步通过Ｗｅｓｔｅｒｎ—ｂｌｏｔ等方法研究发现在此过程中Ｃａｓｐａｓｅ一３活化，Ｂａｘ表达增加，Ｂｃｌ一２表达下降同时转铁蛋白受体下调，认为ＤＨＡ可能是通过线粒体途径诱导细胞凋亡。陈卫强等＂ｏ的研究也表明，２３０ｎｍｏｌ／Ｌ的ＤＨＡ作用Ａ５４９细胞２４

ｈ、４８

等”ｏ应用青蒿素的衍生物包括蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚及双氢青蒿素作用于卵巢癌细胞及正常的卵巢细胞，发现它们可抑制卵巢癌细胞增殖，促进其凋亡，存在时间与剂量依赖性，但对正常的卵巢细胞作用轻微，其中ＤＨＡ作用最强。在体内抗肿瘤研究方面，曹智刚等【６１采用Ｃ５７小鼠Ｂ１６一ＢＬ６黑色素瘤、Ｈ２２肝癌、Ｌｅｗｉｓ肺癌移植瘤观察ＤＨＡ的抑瘤作用，发现其最大抑瘤率分别为３５．３％、６９．７％和

ｈ均可使其

Ｇｏ／Ｇ。期细胞增加，ｓ期细胞减少，抑制Ａ５４９细胞增殖，使其滞留在Ｇ。／Ｇ。期，在Ｇ。／Ｇ。期前出现亚二倍体凋亡峰，细胞凋亡率上升，表明ＤＨＡ抑瘤机制与诱导Ａ５４９肺腺癌细胞凋亡有关，但还有待于进一步研究其引起凋亡的途径。邵义如等归。研究ＤＨＡ对结肠癌细胞系ＳＷ４８０增殖凋亡的影响，同样发现

作者简介：汪溪（１９６３一），男，江苏省连云港市人．副主任医师，学士。

・１１９・

万方数据

‘海南医学）２０ｌｏ年第２ｌ卷第１３期

ＤＨＡ可以抑制ＳＷ４８０细胞增殖，促进ＳＷ４８０细胞凋亡，并通过免疫组化方法发现ＤＨＡ作用ＳＷ４８０细胞４８ｈ后凋亡抑制蛋白Ｓｕｒｖｉｖｉｎ表达减弱，而凋亡效应蛋白ｃａｓｐａｓｅ一３表达增强，从而发现ＤＨＡ显著抑制ＳＷ４８０细胞增殖，促进ＳＷ４８０细胞凋亡，可能与抑制Ｓｕｒｖｉｖｉｎ蛋白表达，促使Ｃａｓｐａｓｅ一３表达增强有关。另外有研究显示，ＤＨＡ诱导细胞的凋亡与细胞内Ｃａ２＋以及Ｐ３８ＭＡＰＫ信号传导通路有关ｕ¨１１］。具体ＤＨＡ是如何诱导肿瘤细胞凋亡的还有待于进一步研究，但是可以大胆推测ＤＨＡ诱导细胞凋亡与抑制及降解ＮＦ—ｋＢ活性密切相关，多种倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药物均可通过烷化ＮＦ—ｋＢ或阻断抑制性蛋白ｋｌＢ的降解削弱ＮＦ—ｋＢ的活性［１引。而活化的ＮＦ—ｋＢ可直接作用于细胞周期或ＤＮＡ复制导致癌症的发生【１３Ｉ，ＮＦ—ｋＢ的活化与肿瘤的发生发展密切相关¨４。。

２．２通过Ｆｅ２＋介导的直接杀伤作用有研究认为ＤＨＡ抗肿瘤作用可能与其抗疟机制类似，需要Ｆｅ２＋的参与。恶性肿瘤细胞需要大量的Ｆｅ２＋作为合成去氧核糖的原料，恶性肿瘤细胞表面存在着大量的铁转运蛋受体，所以在恶性肿瘤细胞中Ｆｅ２＋含量要比正常细胞大得多。而ＤＨＡ其铁介导的自由基生成的细胞毒作用和靶细胞内的铁水平呈正相关。Ｓｉｎｇｈ等Ｈ１发现增加转铁蛋白后能够提高双氢青蒿素对人乳腺癌细胞ＨＴＢ２７的细胞毒作用，而对正常的乳腺细胞没有明显的细胞毒作用。林芳等［１副研

究发现外源添加ＦｅＣＩ，５０—１５０Ｉｘｍｏｌ／Ｌ可以使ＤＨＡ

对ＭＣＦ一７细胞的生长抑制率提高３０％一５０％。近期研究表明，许多过表达转铁蛋白受体的肿瘤细胞，

如白血病细胞株ＣＣＲＦ、ＣＥＭ和星形细胞瘤细胞株

Ｕ３７３，只有在应用了高剂量青蒿素，并和铁剂合用后才有一定的治疗效果［１“１。７ｌ。也就是说，如果在ＤＨＡ治疗肿瘤的同时，配合增加一些铁剂或者诱导转铁蛋白的表达，使肿瘤细胞内的Ｆｅ２＋水平增加，会大大提高药物对耐药肿瘤细胞的杀伤作用。

２．３抑制肿瘤血管生成肿瘤的浸润生长以

及侵袭转移常伴有大量的新生血管的生成以保证其旺盛的营养需求。因此抑制血管的生成对抑制肿瘤生长有着重要的意义。Ｃｈｅｎ等［１８‘１９３用人脐静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣ）的生长、迁移及小管形成实验研究，发现双氢青蒿素体外可以抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和管状形成。李茵等Ⅲ１通过试验表明，ＤＨＡ能够有效抑制Ｋ５６２细胞的增殖，同时较低

浓度２Ｉｘｍｏｌ／Ｌ的ＤＨＡ就能显著抑制Ｋ５６２细胞ＶＥＧＦ蛋白和ｍＲＮＡ的表达。在对Ｋ５６２细胞条件

培养基促血管新生作用的进一步研究中发现，经ＤＨＡ处理后，Ｋ５６２细胞条件培养基促的促内皮细胞

・１２０・

万方数据

Ｖ０１．２１Ｎｏ．１３

Ｊｕｌｙ

２０１０

增殖能力明显减弱，其在促鸡胚绒毛尿膜（ＣＡＭ）血管新生研究模型中的促血管新生作用亦有所下降。也就是说ＤＨＡ不仅能够显著下调Ｋ５６２细胞ＶＥＧＦ的表达，而且可以抑制由其诱导的血管新生作用。从而提示ＤＨＡ具备既能抑制肿瘤细胞增殖分化，又能干扰ＶＥＧＦ诱导的肿瘤血管新生的双刃作用。这一点与ｗｕ等［２¨对多发骨髓瘤ＲＰＭｌ８２２６细胞研究

结果相类似。

２．４放化疗协同及逆转肿瘤耐药肿瘤耐药机制极其复杂，研究表明，可能与以下因素有关：体内药代动力学变化、药物转运外排与亚细胞分布改变、药物作用靶标如拓扑异构酶改变、ＤＮＡ损伤修复加强、抗凋亡基因表达增强、细胞增殖速率变化等等。这些机制可能同时存在，不同机制间相互影响。由于青蒿素类药物与传统的化疗药物如甲氨蝶呤、长春新碱以及羟基脲等作用机制不同。因此这使得青蒿素类药物逆转肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药性成为可能。陈卫强等旧。以人肺腺癌Ａ５４９细胞及其耐顺铂细胞株Ａ５４９／ＣＤＤＰ为作用对象，研究ＤＨＡ体外逆转耐药作用。发现顺铂单独作用对人肺腺癌Ａ５４９细胞和Ａ５４９／ＣＤＤＰ细胞ＩＣ５０值分别为０．２７０ｇ／ｍｌ和５．７０３ｇ／ｍｌ，耐药倍数为２１．１２。而ＤＨＡ与顺铂联用，低剂量ＤＨＡ可部分逆转顺铂耐药，其ＩＣ５０值由５．７０３斗ｇ／ｍｌ变为２．２５５ｐｇ／ｍｌ，逆转倍数为２．５３。高剂量ＤＨＡ逆转效果更佳，经与３２０ｎＭＤＨＡ共同作用，顺铂对Ａ５４９／ＣＤＤＰ细胞的ＩＣ５０值由５．７０３斗ｇ／ｍｌ变为０．４６４ｖｅ，／ｍｌ，逆转倍数为１２．２９，与低剂量组比较差异显著。说明ＤＨＡ对顺铂的逆转效果存在浓度依赖性。进一步研究认为其机制可能与ＤＨＡ下调Ｂｃｌ一２／Ｂａｘ比例，从而解除Ａ５４９／ＣＤＤＰ细胞凋亡抑制有关∞ｊ。Ｋｉｍ等ⅢＪ研究发现，双氢青蒿素可增加神经胶质瘤细胞Ｕ３７３ＭＧ的放射敏感性。其机制可能与青蒿素增加ＲＯＳ生成及抑制谷胱昔肽转移酶（ＣＳＴ）的表达有关。Ｈａｒｔ等Ⅲｏ研究发现青蒿素及其衍生物可以明显地抑制ｗｅｅｌ激酶的活性，抑制ｅｄｃ２Ｔ１４和ｅｄｃ２Ｙ１５磷酸化，从而激活ｅｄｃ２活性，抑制电离辐射诱导引起的Ｇ：期阻滞，细胞带着损伤进入Ｍ期发

现凋亡或死亡。

３展望

综上所述，大量的实验结果显示双氢青蒿素具

有抗肿瘤潘陛的特点：抑制肿瘤细胞增殖；诱导肿瘤

细胞凋亡；抑制新生血管形成；逆转肿瘤细胞耐药；与转铁蛋白结合提高对肿瘤细胞的特异性杀伤；对传统的化疗药物具有增敏作用等。尽管关于双氢青蒿素抗癌作用的临床探索性研究以及关于它与肿瘤浸润转移相关因子如尿激酶型纤溶酶原激活剂

Ｖ０１．２１Ｎｏ．１３ＪｕＩｙ２０１０

ＨＡ矾ＡＮＭＥＤＩＣＡＬＪｏＵＲＮＡＬ

＜海南医学）２０ＬＯ年第２ｌ卷第１３期

（ｕＰＡ）的研究较少，但是双氢青蒿素在临床抗疟治疗中具有其安全、高效、毒副作用小等特点，对我们打破传统抗癌药物的研究思路，寻找抗癌新药，抗癌

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（上接第１１８页）肝包膜光滑，边缘稍钝。实质回声均匀。肝静脉走行自然，管腔无变窄，壁回声稍增强，门静脉无增宽。胆囊大小正常，壁不厚，内未见团状强回声，肝内外胆管无扩张，内未见异常强回声。脾厚径５６ｍｍ，脾脏增大，形态正常，包膜光滑，实质回声均匀。

综合血象、骨髓象、骨髓细胞化学染色、其他化验检查及超声所见、临床资料诊断为急性单核细胞白血病，ＦＡＢ分型为ＡＭＬ—Ｍ５ｂ。给予适当化疗后，

完全缓解。

２讨论

性反应；幼单核细胞和单核细胞呈弱阳性反应，阳性颗粒少而细小，弥散分布，有的也可呈阴性反应…。本例患者形态学支持ＡＭＬ—Ｍ，ｂ诊断，但ＰＯＸ染色为阴性，经ＮＳＥ染色阳性被ＮａＦ抑制，血清溶菌酶活性明显增高，以及原单核细胞偶见较细长的Ａｕｅｒ小体，结合临床资料可以确诊为ＡＭＬ—Ｍ，ｂ。ＡＭＬ—Ｍ，ｂ的ＰＯＸ缺乏有两种情况，第一种情况为患者ＰＯＸ阴性，第二种情况为患者ＰＯＸ弱阳性，但阳性细胞的比例较低，本报道属第一种。

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（收稿日期：２００９—１１—１７）

ＡＭＬ—Ｍ，ｂ患者原始单核细胞过氧化物酶染色（ＰＯＸ）呈阴性反应，有时少数原单核细胞可呈弱阳

・１２１・

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