2009 年 第 11 卷 第 3 期（总第 65 期）
ACS患者联合应用肝素、替罗非班的有效性与安全性比较
金刚
(北京中医药大学东方医院心内科, 北京 100078)
【摘要】目的: 比较依诺肝素与普通肝素分别联合替罗非班在急性冠脉综合征(ACS)应用过程中有效性与安全性。方法: 连续选择ACS患者180例，随机分为依诺肝素组92例，普通肝素组88例，2组都联合应用替罗非班及常规治疗。观察2组患者治疗前后血小板总数及出血并发症，并随访1月内再发临床事件情况。结果: 用药36小时前后血小板数量下降程度及用药36小时内出血并发症依诺肝素组较普通肝素组低（P ＜0. 05）；36小时、1月内再发临床事件2组对比无统计学差异（P ＞0.05）。结论: 在应用替罗非班过程中可以用依诺肝素替代普通肝素。【关键词】替罗非班; 依诺肝素; 普通肝素; 急性冠脉综合征
【中图分类号】 R541 【文献标识码】 A 【文章编号】1009-0959（2009）03-0417-02
The Comparision of The Efficacy and Security between the
Treatment of Tirofiban and Heparin in ACS Patients
Jin Gang
(Department of internal Medicine,Dongfang Hospitaol, Beijing University of Traditional Chinese Medicine,Beijing 100078,China)
【ABSTRACT 】Objective: Through our clinical trial, the differences that represent the efficacy and the security between the treatment
of tirofiban and heparin in acute coronary syndrome(ACS) patients would be concluded by comparing the trial team and the control. Methods: There were 180 patients who were admitted continuously and diagnosed as ACS. They were dived into two groups randomly, the trial team contained 92 participants, and the other one contained 88 participants. Both of them were treated with tirofiban and traditional regimen. Additionally, enOXaparin was added in the trial group, and the unfraction heparin in the control one. The platelet accounts and the hemorrhage complication pre- or after treatment were documented. The patients were followed for one month to document the re-ischemic events and the mortality rate. Results: The trial group prescripted a better performance in the decrease of platelet account and hemorrhage complication comparing with the control one(P ＜0.05); but there were no statistical differences in the rate of re-clinical events in 36 hours, neither were in the month(P ＞0.05). Conclusions: In the treatment of tirofiban, enOXaparin can replace the unfraction heparin.
【KEY WORDS】tirofiban; enOXaparin; unfraction heparin; acute coronary syndrome
大量循证医学证据显示血小板膜糖蛋白IIb/Ⅲa（GP IIb/Ⅲa）受体拮抗剂能明显降低急性冠脉综合征（ACS）
[1]
的不良事件发生率。临床上在应用GP IIb/Ⅲa受体拮抗剂时推荐常规应用普通肝素，并需连续监测凝血指标以指导用药。低分子肝素是普通肝素降解而来的片段，具有作用肯定，副作用少的特点，既往已有研究证明其在ACS治疗过程中作用优于普通肝素，但在联合应用GP IIb/Ⅲa受体拮抗剂时低分子肝素的有效性和安全性国内研究较少，本研究旨在探讨依诺肝素与普通肝素分别联合替罗非班在ACS应用过程中有效性与安全性是否存在差异，是否能用低分子肝素替代普通肝素。
1 资料与方法
1.1 研究对象
从2006年10月～2008年12月，连续入选我院住院ACS患者180例，平均年龄（58±10.6）岁；其中不稳定型心绞痛92例，急性非ST段抬高性心肌梗死（MI）32例，急性ST段抬高性MI 56例；男性102例，女性78例。1.2 标准
(1)入选标准:①年龄18～80岁。②不稳定型心绞痛。③急性非ST段抬高性MI。④急性ST段抬高性M I （②、③根据A C C /A H A 2002年诊断标准；④根据ACC/AHA 2004年诊断标准）。
(2) 排除标准:①对受试药品过敏。②血小板数量＜100×109/L。③血友病或白血病患者。④控制后血压仍大于160/100mmHg。⑤半年内有脑血管病万方数据
史。⑥3个月内有消化道溃疡病史。⑦肾功能不全者，Cr≥3mg/dL。1.3 方法
(1)分组：180例患者随机分为依诺肝素组92例，普通肝素组88例。
(2)用药方案：①入选患者负荷给予阿司匹林300mg，氯吡格雷300mg；维持量阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d。②替罗非班用法，静脉应用。急诊PCI患者：负荷量10μg/kg（3min静脉注射）,维持量0.15μg/(kg· min)×36h；未行急诊PCI患者：负荷量0.4μg/(kg·min)×30min,维持量0.1μg/(kg·min)×36h。③依诺肝素组给予替罗非班+依诺肝素（1mg/kg,Q12h,ih）+常规治疗；普通肝素组给予替罗非班+普通肝素(静脉应用，根据ACT调整肝素用量，ACT维持在180～220秒) +常规治疗。④36h后停用替罗非班、依诺肝素或普通肝素，继续应用阿司匹林、氯吡格雷及常规治疗。
(3)药品:替罗非班(商品名:欣维宁，武汉远大制药厂)。阿司匹林(商品名:拜阿司匹林，拜耳公司)。氯吡格雷(商品名:波立维，赛诺菲-安万特)。依诺肝素(商品名:克赛，赛诺菲-安万特)。
(4)观察项目：①治疗36小时前、后血小板数量。②
[2]
治疗36小时过程中出血情况。根据TIMI出血分级标准：大量出血包括颅内出血、明显出血使血红蛋白下降＞50g/L；少量出血包括自发血尿、消化道出血、可察觉出血使血红蛋白下降在30g/L～50g/L；不明显出血指失血未达到
以上标准。③36小时内再发心绞痛、急性MI、心源性死亡及总死亡。④1个月内再发心绞痛、急性MI、心源性死亡及总死亡（包括36小时内事件）。1.4 统计学方法
数据用SPSS13.0软件包处理，连续变量采用均数±标准差表示，组间对比用t 检验，记数资料用百分率表示，两组间用χ2 检验，P ＜0.05有统计学意义。
2 结果
(1)研究对象的基本特征(表1),2组患者的基本条件相似,具有可比性。
表1 研究对象的基本特征
项目
女性年龄
危险因素 高血压
糖尿病高血脂
急性ST段抬高性MI急性非ST段抬高性MI不稳定型心绞痛急诊PCI例数1周后择期PCI例数
依诺肝素组(N=92)
4057.5±10.2
[**************]1
普通肝素组(n=88)
38
58.6±9.8
[**************]3
(2)治疗前后36小时血小板数量2组患者均有下降，依诺肝素组较普通肝素组下降程度低，有统计学差异。2组患者均无大出血及小出血，依诺肝素组不明显出血4例，普通肝素组不明显出血13例，两组有统计学差异(表2)。
表2 36小时血小板和出血情况
项目(109/L ) 出血发生率
依诺肝(N =92) 12. 174(4. 3％)
普通肝素组(n =88) P 值32. 31 ＜0. 0513(14. 8％) ＜0. 05
(3) 2组患者主要再发临床事件发生率对比无差异(表3)
表3 再发临床事件情况（再发心绞痛/再发急性MI/心源性死亡/总死亡）
依诺肝素组(N =92)
4/1/2/3(7. 6％) 7/2/3/4(14. 1％)
项目
36小时内事件情况
1月内事件发生情况
普通肝素组(n =88) P 值
5/2/2/2(10. 2％) ＞0. 058/3/2/3(15. 9％) ＞0. 05
注：1月内事件包括36小时内事件
3 讨论
替罗非班是非肽类GP IIb/Ⅲa受体拮抗剂，可竞争性抑制纤维蛋白原与血小板GP IIb/Ⅲa受体结合，抑制血小板聚集，防止血栓形成。研究证明，在应用阿司匹林、氯吡格雷以及肝素的的基础上，替罗非班可降低ACS患者的
[3]
心血管事件发生率。在应用替罗非班时，常规推荐联合应用阿司匹林、氯吡格雷以及普通肝素。但在联合应用普万方数据
通肝素时，需要频繁采血以监测ACT或APTT等指标来指导肝素的用量，增加了患者的不适和费用。2005年美国ACC/AHA已将GP IIb/Ⅲa受体拮抗剂联合依诺肝素列为ACS的常规治疗，目前在我国也有应用低分子肝素替代普通肝素联合替罗非班的情况，但还缺乏实验证据来证明其在国人中的有效性和安全性，本研究也正是要探讨两者的差异。
普通肝素以高分子量的糖蛋白形式存在，分子量范围2～50kDa，平均为15kDa，半衰期为60 min。其主要作用是加强抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用，但由于普通肝素分子量较大，结构相对松散，且分子量范围大，故普通肝素的生物利用度较低。低分子肝素是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断，其长度约为普通肝素的1/3，平均分子量为3.0～6.5 kDa，半衰期为111～1100 min。同普通肝素一样，低分子肝素通过增强抗凝血酶的活性来发挥抗凝效果，但由于低分子肝素具有分子量小、半衰期长、不易被清除及与抗凝血酶Ⅲ亲和力高等特点，生物利用度高于普通肝素，故临床上在一定范围内可以用低分子肝素替代普通肝素。在本研究中，依诺肝素联合替罗非班在36小时、1月内再发心血管事件方面与普通肝素联合替罗非班相似，无统计学差异，提示在联合国产替罗非班治疗ACS时依诺肝素与普通肝素相比疗效差别不明显。
替罗非班的主要副作用是出血和血小板减少，联合应用肝素时更要注意。普通肝素引起血小板减少是因为肝素与血小板因子4结合，形成了与HIT抗体结合的抗原决定簇所致。同普通肝素相比，低分子肝素分子量小，与血小板因子4结合力较弱，血小板减少的发生率减低。低分子肝素主要抑制Xa因子，基本不增加血管通透性，因而出血的不良反应少，安全性较高。从本研究来看，依诺肝素组比普通肝素组血小板下降程度轻，在血小板减少副作用方面有一定优势。从出血并发症来分析，依诺肝素组和普通肝素组均未出现大出血和小出血，不明显出血的发生率依诺肝素组较普通肝素组低。普通肝素组主要表现为穿刺部位出血率增加，2组患者均无因出血而死亡的患者。从以上两个主要副作用来看，依诺肝素联合替罗非班与普通肝素联合替罗非班都有较高的安全性，但依诺肝素联合替罗非班的副作用更少，安全性更高。
通过有效性及安全性两方面来看，依诺肝素联合替罗非班的疗效与普通肝素联合替罗非班相似，且临床应用更加方便，安全性更高。故在治疗ACS时，可应用依诺肝素替代普通肝素与替罗非班联用。本研究的不足之处在于样本量较小、临床事件随访时间较短，进一步增加病例数及延长随访时间可能会使结果更加明确、清晰；且本研究选用的低分子肝素仅为依诺肝素一种，其他低分子肝素联合替罗非班的有效性及安全性是否与本研究一致还需要更多的研究。相信随着更多循证学研究，国产替罗非班与低分子肝素联用的有效性及安全性可以得到进一步的明确。
参考文献
1 Vorchheiner DA, Badimon JJ, Fμster V. Platelet glycoprotein IIb/a receptor antagonists in cardiovascμlar disease. JAMA, 1999;281:1407~1414
2 James C. Bleeding complications of glycoprotein IIb/a receptor inhibilors.Am Heart J,1999;138:S287~294
3 Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, et al. Platelet glycoprotein IIb/a inhibitors in acμte coronary syndromes J. Lancet, 2002;359:189~198
2009 年 第 11 卷 第 3 期（总第 65 期）
ACS患者联合应用肝素、替罗非班的有效性与安全性比较
金刚
(北京中医药大学东方医院心内科, 北京 100078)
【摘要】目的: 比较依诺肝素与普通肝素分别联合替罗非班在急性冠脉综合征(ACS)应用过程中有效性与安全性。方法: 连续选择ACS患者180例，随机分为依诺肝素组92例，普通肝素组88例，2组都联合应用替罗非班及常规治疗。观察2组患者治疗前后血小板总数及出血并发症，并随访1月内再发临床事件情况。结果: 用药36小时前后血小板数量下降程度及用药36小时内出血并发症依诺肝素组较普通肝素组低（P ＜0. 05）；36小时、1月内再发临床事件2组对比无统计学差异（P ＞0.05）。结论: 在应用替罗非班过程中可以用依诺肝素替代普通肝素。【关键词】替罗非班; 依诺肝素; 普通肝素; 急性冠脉综合征
【中图分类号】 R541 【文献标识码】 A 【文章编号】1009-0959（2009）03-0417-02
The Comparision of The Efficacy and Security between the
Treatment of Tirofiban and Heparin in ACS Patients
Jin Gang
(Department of internal Medicine,Dongfang Hospitaol, Beijing University of Traditional Chinese Medicine,Beijing 100078,China)
【ABSTRACT 】Objective: Through our clinical trial, the differences that represent the efficacy and the security between the treatment
of tirofiban and heparin in acute coronary syndrome(ACS) patients would be concluded by comparing the trial team and the control. Methods: There were 180 patients who were admitted continuously and diagnosed as ACS. They were dived into two groups randomly, the trial team contained 92 participants, and the other one contained 88 participants. Both of them were treated with tirofiban and traditional regimen. Additionally, enOXaparin was added in the trial group, and the unfraction heparin in the control one. The platelet accounts and the hemorrhage complication pre- or after treatment were documented. The patients were followed for one month to document the re-ischemic events and the mortality rate. Results: The trial group prescripted a better performance in the decrease of platelet account and hemorrhage complication comparing with the control one(P ＜0.05); but there were no statistical differences in the rate of re-clinical events in 36 hours, neither were in the month(P ＞0.05). Conclusions: In the treatment of tirofiban, enOXaparin can replace the unfraction heparin.
【KEY WORDS】tirofiban; enOXaparin; unfraction heparin; acute coronary syndrome
大量循证医学证据显示血小板膜糖蛋白IIb/Ⅲa（GP IIb/Ⅲa）受体拮抗剂能明显降低急性冠脉综合征（ACS）
[1]
的不良事件发生率。临床上在应用GP IIb/Ⅲa受体拮抗剂时推荐常规应用普通肝素，并需连续监测凝血指标以指导用药。低分子肝素是普通肝素降解而来的片段，具有作用肯定，副作用少的特点，既往已有研究证明其在ACS治疗过程中作用优于普通肝素，但在联合应用GP IIb/Ⅲa受体拮抗剂时低分子肝素的有效性和安全性国内研究较少，本研究旨在探讨依诺肝素与普通肝素分别联合替罗非班在ACS应用过程中有效性与安全性是否存在差异，是否能用低分子肝素替代普通肝素。
1 资料与方法
1.1 研究对象
从2006年10月～2008年12月，连续入选我院住院ACS患者180例，平均年龄（58±10.6）岁；其中不稳定型心绞痛92例，急性非ST段抬高性心肌梗死（MI）32例，急性ST段抬高性MI 56例；男性102例，女性78例。1.2 标准
(1)入选标准:①年龄18～80岁。②不稳定型心绞痛。③急性非ST段抬高性MI。④急性ST段抬高性M I （②、③根据A C C /A H A 2002年诊断标准；④根据ACC/AHA 2004年诊断标准）。
(2) 排除标准:①对受试药品过敏。②血小板数量＜100×109/L。③血友病或白血病患者。④控制后血压仍大于160/100mmHg。⑤半年内有脑血管病万方数据
史。⑥3个月内有消化道溃疡病史。⑦肾功能不全者，Cr≥3mg/dL。1.3 方法
(1)分组：180例患者随机分为依诺肝素组92例，普通肝素组88例。
(2)用药方案：①入选患者负荷给予阿司匹林300mg，氯吡格雷300mg；维持量阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d。②替罗非班用法，静脉应用。急诊PCI患者：负荷量10μg/kg（3min静脉注射）,维持量0.15μg/(kg· min)×36h；未行急诊PCI患者：负荷量0.4μg/(kg·min)×30min,维持量0.1μg/(kg·min)×36h。③依诺肝素组给予替罗非班+依诺肝素（1mg/kg,Q12h,ih）+常规治疗；普通肝素组给予替罗非班+普通肝素(静脉应用，根据ACT调整肝素用量，ACT维持在180～220秒) +常规治疗。④36h后停用替罗非班、依诺肝素或普通肝素，继续应用阿司匹林、氯吡格雷及常规治疗。
(3)药品:替罗非班(商品名:欣维宁，武汉远大制药厂)。阿司匹林(商品名:拜阿司匹林，拜耳公司)。氯吡格雷(商品名:波立维，赛诺菲-安万特)。依诺肝素(商品名:克赛，赛诺菲-安万特)。
(4)观察项目：①治疗36小时前、后血小板数量。②
[2]
治疗36小时过程中出血情况。根据TIMI出血分级标准：大量出血包括颅内出血、明显出血使血红蛋白下降＞50g/L；少量出血包括自发血尿、消化道出血、可察觉出血使血红蛋白下降在30g/L～50g/L；不明显出血指失血未达到
以上标准。③36小时内再发心绞痛、急性MI、心源性死亡及总死亡。④1个月内再发心绞痛、急性MI、心源性死亡及总死亡（包括36小时内事件）。1.4 统计学方法
数据用SPSS13.0软件包处理，连续变量采用均数±标准差表示，组间对比用t 检验，记数资料用百分率表示，两组间用χ2 检验，P ＜0.05有统计学意义。
2 结果
(1)研究对象的基本特征(表1),2组患者的基本条件相似,具有可比性。
表1 研究对象的基本特征
项目
女性年龄
危险因素 高血压
糖尿病高血脂
急性ST段抬高性MI急性非ST段抬高性MI不稳定型心绞痛急诊PCI例数1周后择期PCI例数
依诺肝素组(N=92)
4057.5±10.2
[**************]1
普通肝素组(n=88)
38
58.6±9.8
[**************]3
(2)治疗前后36小时血小板数量2组患者均有下降，依诺肝素组较普通肝素组下降程度低，有统计学差异。2组患者均无大出血及小出血，依诺肝素组不明显出血4例，普通肝素组不明显出血13例，两组有统计学差异(表2)。
表2 36小时血小板和出血情况
项目(109/L ) 出血发生率
依诺肝(N =92) 12. 174(4. 3％)
普通肝素组(n =88) P 值32. 31 ＜0. 0513(14. 8％) ＜0. 05
(3) 2组患者主要再发临床事件发生率对比无差异(表3)
表3 再发临床事件情况（再发心绞痛/再发急性MI/心源性死亡/总死亡）
依诺肝素组(N =92)
4/1/2/3(7. 6％) 7/2/3/4(14. 1％)
项目
36小时内事件情况
1月内事件发生情况
普通肝素组(n =88) P 值
5/2/2/2(10. 2％) ＞0. 058/3/2/3(15. 9％) ＞0. 05
注：1月内事件包括36小时内事件
3 讨论
替罗非班是非肽类GP IIb/Ⅲa受体拮抗剂，可竞争性抑制纤维蛋白原与血小板GP IIb/Ⅲa受体结合，抑制血小板聚集，防止血栓形成。研究证明，在应用阿司匹林、氯吡格雷以及肝素的的基础上，替罗非班可降低ACS患者的
[3]
心血管事件发生率。在应用替罗非班时，常规推荐联合应用阿司匹林、氯吡格雷以及普通肝素。但在联合应用普万方数据
通肝素时，需要频繁采血以监测ACT或APTT等指标来指导肝素的用量，增加了患者的不适和费用。2005年美国ACC/AHA已将GP IIb/Ⅲa受体拮抗剂联合依诺肝素列为ACS的常规治疗，目前在我国也有应用低分子肝素替代普通肝素联合替罗非班的情况，但还缺乏实验证据来证明其在国人中的有效性和安全性，本研究也正是要探讨两者的差异。
普通肝素以高分子量的糖蛋白形式存在，分子量范围2～50kDa，平均为15kDa，半衰期为60 min。其主要作用是加强抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用，但由于普通肝素分子量较大，结构相对松散，且分子量范围大，故普通肝素的生物利用度较低。低分子肝素是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断，其长度约为普通肝素的1/3，平均分子量为3.0～6.5 kDa，半衰期为111～1100 min。同普通肝素一样，低分子肝素通过增强抗凝血酶的活性来发挥抗凝效果，但由于低分子肝素具有分子量小、半衰期长、不易被清除及与抗凝血酶Ⅲ亲和力高等特点，生物利用度高于普通肝素，故临床上在一定范围内可以用低分子肝素替代普通肝素。在本研究中，依诺肝素联合替罗非班在36小时、1月内再发心血管事件方面与普通肝素联合替罗非班相似，无统计学差异，提示在联合国产替罗非班治疗ACS时依诺肝素与普通肝素相比疗效差别不明显。
替罗非班的主要副作用是出血和血小板减少，联合应用肝素时更要注意。普通肝素引起血小板减少是因为肝素与血小板因子4结合，形成了与HIT抗体结合的抗原决定簇所致。同普通肝素相比，低分子肝素分子量小，与血小板因子4结合力较弱，血小板减少的发生率减低。低分子肝素主要抑制Xa因子，基本不增加血管通透性，因而出血的不良反应少，安全性较高。从本研究来看，依诺肝素组比普通肝素组血小板下降程度轻，在血小板减少副作用方面有一定优势。从出血并发症来分析，依诺肝素组和普通肝素组均未出现大出血和小出血，不明显出血的发生率依诺肝素组较普通肝素组低。普通肝素组主要表现为穿刺部位出血率增加，2组患者均无因出血而死亡的患者。从以上两个主要副作用来看，依诺肝素联合替罗非班与普通肝素联合替罗非班都有较高的安全性，但依诺肝素联合替罗非班的副作用更少，安全性更高。
通过有效性及安全性两方面来看，依诺肝素联合替罗非班的疗效与普通肝素联合替罗非班相似，且临床应用更加方便，安全性更高。故在治疗ACS时，可应用依诺肝素替代普通肝素与替罗非班联用。本研究的不足之处在于样本量较小、临床事件随访时间较短，进一步增加病例数及延长随访时间可能会使结果更加明确、清晰；且本研究选用的低分子肝素仅为依诺肝素一种，其他低分子肝素联合替罗非班的有效性及安全性是否与本研究一致还需要更多的研究。相信随着更多循证学研究，国产替罗非班与低分子肝素联用的有效性及安全性可以得到进一步的明确。
参考文献
1 Vorchheiner DA, Badimon JJ, Fμster V. Platelet glycoprotein IIb/a receptor antagonists in cardiovascμlar disease. JAMA, 1999;281:1407~1414
2 James C. Bleeding complications of glycoprotein IIb/a receptor inhibilors.Am Heart J,1999;138:S287~294
3 Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, et al. Platelet glycoprotein IIb/a inhibitors in acμte coronary syndromes J. Lancet, 2002;359:189~198