中国中医急症2013年1月第22卷第1期JETCM. Jan. 2013，Vol. 22，No.1
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·文献分析·
冰片透过血脑屏障之述评*
周德生
曾
荣△
胡
华
高晓峰
陈
瑶
钟
捷
（湖南中医药大学第一附属医院，湖南长沙410007）
中图分类号：R289.5
文献标志码：A
文章编号：1004-745X （2013）01-0067-04
【摘要】对于神经系统疾病的病患，血脑屏障的存在使得药物难以到达病灶处，研究发现冰片能透过血脑屏障，并有促透作用，中医即为“开窍”、“引药上行”。本文总结归纳近现代诸家的研究，从血脑屏障的结构和功能、冰片的药理学研究、冰片的促透的机制及其促透作用等方面来阐述冰片的“引药上行”等作用。【关键词】
冰片
血脑屏障
述评
1血脑屏障的结构和功能
血脑屏障（BBB ）是血液与脑组织之间的一道天然
2冰片的药理学研究
冰片最早见于《名医别录》，称为龙脑香，其别称有
屏障，其作用在于限制物质在血液和脑组织之间自由交换，保持脑组织内环境的相对稳定和正常的脑功能［1］。然而BBB 在保护脑组织，阻碍外源性物质进入脑组织的同时，也限制了治疗药物的进入，致使治疗脑病的药物在脑组织中难以达到有效的药物浓度，从而影响治疗效果。近年来就如何使BBB 在生理状态下有效的开放逐渐成为研究热点。BBB 的结构主要有3层，（1）脑毛细血管内皮细胞的紧密连接。其作用为限制溶质分子的扩散，使细胞两侧建立起一定的浓度梯度。（2）基膜。基膜存在于大的脑血管上，阻止血细胞外渗。（3）毛细血管周围的胶质细胞突。脑毛细血管上突出的特点是神经胶质细胞的终足形成的胶质膜，包围在血管壁的外侧，起一定的屏障作用［1］。对于血脑屏障的开放多集中于对内皮细胞的紧密连接的研究。而关于血脑屏障的结构机制调节尚无明确的理论支持，绝大部分的理论集中于对内皮细胞的紧密连接（TJ ）的结构改变，从而影响BBB 的通透性。杨某等［2］阐述出紧密连接（TJ ）对BBB 完整性起到了重要作用，与许多中枢神经系统疾病相关的BBB 破坏密切相关。脑血管内皮细胞间的紧密连接主要由跨膜蛋白、胞质附着蛋白和细胞骨架构成，其中Occludin ，Claudin 及ZO 家族等成分在细胞的屏障、栅栏、信号传导功能中起到了重要的作用。鲍某等［3］研究，阐述出脑血管内皮细胞的紧密连接结构，还探讨了在低氧复氧过程中，内皮细胞经历形态学和功能的改变时相关的信号转导机制，并指出现代研究内皮细胞改变的具体机制尚未明确，但大多与
龙脑、脑子、片脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、老梅片、梅片。属芳香开窍类药物，其性微寒，味辛苦，归心、肺、脾经，其有开窍醒神、清热止痛之功效［4］，主要用于治疗热病神昏，惊厥，中风痰厥，气郁暴厥，中风昏迷，目赤，口疮、咽喉肿痛，耳道流脓等［5］。古代医家对于冰片通常是以其佐使药的身份组合在方剂中，加强他药在某部位的药物作用，而在配伍方面冰片无明显固定搭配。实验研究显示，麝香配伍冰片可有效防止脑缺血再灌注所导致的皮质内突触数量的减少，从而对神经元突触超微结构有保护作用，并可有效降低脑缺血再灌注后脑含水量以及血脑屏障的通透性［6-7］。冰片可分为冰片（Borneolum Syntheticum ）、艾片（L-borneolum ）和天然冰片（Borneolum ），其中冰片为合成龙脑，艾片为左旋龙脑，天然冰片为右旋龙脑。现代研究表明冰片对中枢神经系统、循环系统有着调节作用，改善脑组织功能以及循环，从而保护脑组织及神经系统，另外还有抗炎抗菌等作用［8-9］。何某等［10-12］反复试验研究冰片注射液可改善脑缺血后脑内的能量代谢障碍，提高脑组织抗氧化酶的活性以抑制脂质过氧反应，抑制脑缺血后再灌注损伤的炎症反应，从而保护脑组织。
3冰片对BBB 促透作用
3.1冰片直接透过BBB 多项实验研究表明，冰片能够透过BBB ，并在脑部保持一定的浓度，较血液中药
物浓度高。梁某等［13］用气相色谱法测定出，大鼠在灌服冰片后5min ，脑内冰片的浓度达到10μg/g，同时在血清中也达到相同的浓度，从而表明冰片极易透过BBB ，在脑内浓度与血清浓度有较高的比值，且冰片的脑内分布相半衰期是血清的3倍，则冰片在脑组织中会较长时间存在并发挥作用。黄某等［14］通过液相色谱分析，小鼠口服天然冰片5min 后即可在脑内组织中测得，
Ca 、蛋白质磷酸化、血管内皮生长因子（VEGF ）相关。
2+
*基金项目：湖南省自然科学基金项目（10JJ6050）；湖南省科学
技术厅科技计划项目（2011SK3100）；湖南省中医药科研计划项目（201136）△通信作者
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1h 达到峰值，在行为上小鼠在灌服冰片后5min 开始出现烦躁不安、活动增加等兴奋症状，持续10～15min
后出现活动减少、静卧昏睡等抑制症状。还有学者用标记示踪法来论证冰片能够透过BBB ，以伊文思兰静注后脑组织蓝染程度为指标的研究发现，1.5g ／kg 冰片灌胃后40min ，大鼠和家兔脑组织蓝染程度较15、20、
然冰片对中枢神经系统具有兴奋/抑制的双向作用，其作用机制与其对中枢兴奋/抑制性氨基酸类神经递质释放的调控作用有关。此外冰片可非竞争性抑制乙酰胆碱烟碱型受体介导的效应［25］。通过文献的检索，暂未发现对于冰片透过BBB 介导肽类神经递质影响中枢神经功能的相关报道，但是发现有不少文章阐明冰片通过BBB ，改变NO 的含量来影响神经功能。有研究设计实验，观察正常与脑外伤情况下服用冰片后大鼠脑微血管内皮细胞（EC ）中内皮细胞型一氧化氮合成酶（eNOS ）表达量的变化。实验结果显示冰片可增加生理病理状态下EC 中eNOS 的表达量，从而得出结论，NO 与冰片促BBB 开放作用有一定联系［26］。此外，冰片介导的BBB 的开放，与炎症、外伤引起的病理性开放有着质的差别，冰片可减少内皮细胞中诱导型一氧化氮合成酶的病理性表达，对病理状态的脑组织有保护作用，其促进BBB 开放不会引起脑的病理性损害［27］。
30min 时高，提示冰片在此时间具有较强的开放BBB 的作用［15］。根据H 的同位素3H ，研究3H-冰片在机体内吸收时发现，小白鼠口服3H-冰片5min 之后即可透过BBB ［16］。另外王某等［17］对灌服冰片兔在注射造影剂后产生的CT 值与对照兔的对比，显示灌服冰片兔在较长时间内高于对照兔，表明冰片能增加BBB 通透性。综合上述气相色谱法、标记示踪法以及CT 动态扫
描法对冰片进行药代动力学研究，从不同的角度阐述出，冰片灌服后可经胃肠道迅速吸收，服药5min 可透过BBB ，并在中枢神经有长的停留时间以及较高的浓度，此可能与其开窍作用有关，并发挥其功效。
3.3冰片改变BBB 的分子结构BBB 能发挥作用，
3.2冰片通过影响神经递质而作用于BBB
3.2.1冰片对于生物原胺类神经递质的影响李某等［18］研究表明，冰片通过增加组胺（HA ）和5-羟色胺（5-HT ）的在大鼠下丘脑的含量，而调节BBB ，并认为这可能是冰片透过BBB 的机制之一。随后其更进一步研究，冰片可升高大鼠下丘脑、脑干5-HT 含量，与对氯苯基丙氨酸P-CPA （5-HT 合成抑制剂）、氟西汀（5-HT 再摄取抑制剂）合用后，不能改变此二者降低或升高脑内5-HT 含量的作用趋势，表明冰片能明确的提高脑组织内5-HT 的含量，以此来调节BBB ，介导BBB
的开放，其自身药理作用不强
［19］
阻止外源性的物质进入脑组织，其多归咎于内皮细胞的紧密连接（TJ ）的结构，并通过调节此结构而影响
BBB 的通透性。因此，冰片对于BBB 通透性的改变，在
分子结构上的研究也主要集中于对脑血管内皮细胞及其紧密连接的探讨。
3.3.1冰片作用于内皮细胞最初赵某等［28］设计实验
研究冰片对大鼠脑微血管内皮细胞ICAM-1表达量的影响，实验显示，空白对照组服用冰片不能使ICAM-1表达增强，脑外伤后ICAM-1表达有明显增强，但脑外伤组服用冰片可使ICAM-1表达明显减弱。证明冰片促BBB 开放与ICAM-1无关，冰片对脑外伤大鼠脑组织具有一定的保护作用。在此基础上，进一步研究冰片促血脑屏障开放是否为生理性开放，以及其与病理性开放的异同［29］，并证实其开放为生理性开放。对于其前提出的冰片对脑外伤大鼠脑组织具有一定的保护作用研究，沈某等［30］通过实验，提出冰片可通过抑制血管内皮细胞ICAM-1的表达来抑制多形核白细胞黏附，而在脑缺血再灌注损伤的治疗中保护脑组织。以上研究表明，冰片有促进BBB 的开放的作用，而ICAM-1对于BBB 的开放无直接相关作用，但是冰片通过抑制I -
。而这种冰片透过
BBB 以5-HT 在脑内的含量升高，通过5-HT 的血管活性来调节BBB 的机制，实验证实可能与冰片和5-HT 竞争性的与P-糖蛋白（P-gp ）结合相关［20］。还有研
究表明冰片可显著恢复长时连续作业后大鼠前额叶皮质降低的NA 和5-HT 水平。考虑为冰片可能是通过重新激活相关觉醒系统、恢复皮层觉醒递质水平而改善长时连续作业大鼠受损的觉醒能力［21］。刘某等［22-23］研究表明，冰片可以通过对于下丘脑单胺类神经递质，即对去甲肾上腺素及肾上腺素释放有一定抑制作用，使得去甲肾上腺素及肾上腺素分泌减少，并以此推测冰片在透过BBB 后，可能通过影响神经内分泌而调节机体的生理病理活动。
CAM-1的表达对脑组织有保护作用。
3.3.2冰片对内皮细胞的紧密连接的影响
陈某等［31］
通过对马丁达比狗肾上皮观测发现，其具有与血脑屏
有研究阐明
障上皮细胞类似的生理特征，研究了合成冰片对MD -
3.2.2冰片对氨基酸类神经递质的影响
冰片对γ-氨基丁酸A 受体（GABAA ）活性有正向调节作用［24］。其后黄某等［9］实验证明冰片能透过BBB ，在中枢神经中有较高的浓度，通过观察用药后不同时间脑内冰片含量变化与兴奋性神经递质天门冬氨酸（ASP ）、谷氨酸（GLU ），抑制性神经递质甘氨酸（GLY ）、
CKE 细胞间紧密连接和细胞吞饮囊泡的影响，其分别于4、24、48h 后可见紧密连接逐渐打开，随后达高峰，最终逐渐恢复，而吞饮囊泡于24h 后明显增多，其后
恢复。此结果表明冰片可影响细胞间紧密连接以及细胞内囊泡的状态，而且这种作用是可逆的，并在一定程度上解释了冰片的促透作用。葛某等［32］研究通过活体
γ-氨基丁酸（GABA ）含量变化之间的相关性，发现天
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动物大鼠观察冰片对于BBB 超微结构的变化，紧密连接打开的变时间化过程同其上陈某等的研究。以此说明冰片可使大鼠BBB 的超微结构发生可逆性改变，从而改变BBB 的通透性。
种抗肿瘤药物尼莫司汀也有同样的促透作用，并能在日本大耳白兔的脑组织内停留较长的时间。
4.2.3冰片作用于其他药物成分刘某等［40］通过实验
研究骨髓基质干细胞（BMSCs ）透过BBB 治疗神经系统疾病。对于脑缺血再灌注的大鼠，血管内BMSCs 移
研究显
植有助于受损神经功能的恢复，而移植前灌服冰片可显著提高其疗效。并继续研究，实验论证冰片可以提高缺血性中风模型的BBB 通透性；开窍中药对血管内移植BMSCs 治疗缺血性中风具有增效作用；开窍中药能促进缺血性中风神经功能恢复［41］。陈某等［42］研究检测家兔血浆和脑脊液中丙戊酸钠的浓度，冰片组结果与对照组相比，脑脊液平均药物浓度升高，脑血浓度比亦升高，但血药浓度并未升高。从而证实冰片可提高BBB 对丙戊酸钠的通透性，但对血药浓度影响较小。还有人研究冰片可提高家兔体内卡马西平的生物利用度，减慢代谢，并促进BBB 对卡马西平的通透性［43］。并且冰片合卡马西平在癫痫患者的研究表明，冰片能促进卡马西平透过BBB ，同时也能提高卡马西平在中枢神经系统的浓度［44］。
4冰片能促进他药透过BBB
4.1对于水溶性物质和脂溶性物质的影响
示冰片对化学物质，无论是水溶性的还是脂溶性的都有促透的作用。对于水溶性药物砷剂，其分子量较大，不易透过BBB 。有人曾实验研究，给Wistar 大鼠灌服
10%冰片石蜡油液以及动脉注射亚砷酸后，在其血液
和脑组织匀浆中所测得的砷的浓度明显高于对照组，以此证明冰片有促进水溶性砷剂进入脑组织的作用［33］。另一以水溶性试剂伊文思兰静注后脑组织蓝染程度为指标的研究发现，1.5g/kg冰片灌胃后40min ，脑组织蓝染程度为最强，高于其他对比组［15］。对于水溶性造影剂泛影葡胺
［17］
也有同样促进透过BBB 的作用。对于脂
溶性药物克林霉素，褚某等［34］通过高效液相色谱-质谱联用（LC/MS）定量分析方法，测定小鼠脑组织中的克林霉素，结果示300mg/kg冰片灌胃在30min 时克林霉素在脑组织中的浓度较高与对照组比较差异有显著性。另外，史某等［35］研究亚硝基脲类化疗药尼莫司尼汀，其具有高度的脂溶性和水溶性，半衰期短，无需酶解作用，是较好的脑肿瘤化疗药物。实验表明，0.7g/kg冰片开放血脑屏障后，能增加尼莫司汀进入脑脊液的浓度，但是冰片并不增加尼莫司汀在血液中的含量，因此在不会增加药物骨髓抑制等不良反应，可更经济、合理的使用尼莫司汀，减少用药剂量，增加其在脑肿瘤组织局部的浓度，提高利用效率。
5展望
冰片确实存在透过BBB ，以及促透的作用，相当于中医的“开窍”、“引药上行”，凉开三宝中“安宫牛黄丸”“至宝丹”均有此药，冰片的作用不言而喻，这为许多脑部疾病的患者带来新的福音。本文总结归纳出近现代诸家的研究，从BBB 的结构和功能、冰片的药理学研究、冰片的促透的机制及其促透作用，这几个方面来体现冰片的“引药上行”的作用。就目前的研究而言，通过冰片透过BBB 的机制进行探讨，可在生理状态下打开BBB ，以促进药物直接高效的作用于脑组织。虽
4.2冰片所引导药物的治疗4.2.1冰片对于抗炎药物促透
对于抗结核药物利福然冰片确实存在促透作用，但是对于冰片在哪种规格、剂量、剂型、给药途径为最佳，对于不同病的差异性用药，需要更精确的研究。另外，目前多数的冰片的研究均是以动物模型为研究对象，而对于作用人体，冰片是否能影响BBB 的通透性，有待进一步的实验研究。
参
［1］［2］［3］［4］［5］［6］
考
文
献
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平治疗结核性脑炎，要使其发挥药效，其最重要的就是需要透过BBB ，直接到达脑组织内部来抗结核，故能让其高效有序的进入病灶区尤为迫切。有研究示合用冰片后，脑中Cmax 分别由原来的（1.98±0.45）μg/g升到（5.08±0.25）μg/g。合用组脑部的摄取率（Re ）和峰浓度（Ce ）最大，脑部的相对Re 及Ce 比大于1。由此得出冰片可以促进利福平较易透过BBB 进入中枢神经系统，并增加利福平的脑部浓度［36］。另有对于庆大霉素研究，以100mg/kg合成冰片灌胃后，即刻静注庆大霉素，结果也显示大鼠血液和脑组织中庆大霉素浓度及冰片浓度的脑/血比均显著提高，从而推测冰片可通过提高BBB 通透性使脑组织中药物浓度升高［37］。
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4.2.2冰片对于抗肿瘤类药物的影响近年来实验研
究表明，抗肿瘤药顺铂在冰片的促透作用下可以顺利的透过BBB ，并能够以较高的浓度在小鼠脑中维持较长的时间，以达到治疗脑部肿瘤的目地［38-39］。对于另一
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（收稿日期2012-09-27）
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冰片
血脑屏障
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1血脑屏障的结构和功能
血脑屏障（BBB ）是血液与脑组织之间的一道天然
2冰片的药理学研究
冰片最早见于《名医别录》，称为龙脑香，其别称有
屏障，其作用在于限制物质在血液和脑组织之间自由交换，保持脑组织内环境的相对稳定和正常的脑功能［1］。然而BBB 在保护脑组织，阻碍外源性物质进入脑组织的同时，也限制了治疗药物的进入，致使治疗脑病的药物在脑组织中难以达到有效的药物浓度，从而影响治疗效果。近年来就如何使BBB 在生理状态下有效的开放逐渐成为研究热点。BBB 的结构主要有3层，（1）脑毛细血管内皮细胞的紧密连接。其作用为限制溶质分子的扩散，使细胞两侧建立起一定的浓度梯度。（2）基膜。基膜存在于大的脑血管上，阻止血细胞外渗。（3）毛细血管周围的胶质细胞突。脑毛细血管上突出的特点是神经胶质细胞的终足形成的胶质膜，包围在血管壁的外侧，起一定的屏障作用［1］。对于血脑屏障的开放多集中于对内皮细胞的紧密连接的研究。而关于血脑屏障的结构机制调节尚无明确的理论支持，绝大部分的理论集中于对内皮细胞的紧密连接（TJ ）的结构改变，从而影响BBB 的通透性。杨某等［2］阐述出紧密连接（TJ ）对BBB 完整性起到了重要作用，与许多中枢神经系统疾病相关的BBB 破坏密切相关。脑血管内皮细胞间的紧密连接主要由跨膜蛋白、胞质附着蛋白和细胞骨架构成，其中Occludin ，Claudin 及ZO 家族等成分在细胞的屏障、栅栏、信号传导功能中起到了重要的作用。鲍某等［3］研究，阐述出脑血管内皮细胞的紧密连接结构，还探讨了在低氧复氧过程中，内皮细胞经历形态学和功能的改变时相关的信号转导机制，并指出现代研究内皮细胞改变的具体机制尚未明确，但大多与
龙脑、脑子、片脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、老梅片、梅片。属芳香开窍类药物，其性微寒，味辛苦，归心、肺、脾经，其有开窍醒神、清热止痛之功效［4］，主要用于治疗热病神昏，惊厥，中风痰厥，气郁暴厥，中风昏迷，目赤，口疮、咽喉肿痛，耳道流脓等［5］。古代医家对于冰片通常是以其佐使药的身份组合在方剂中，加强他药在某部位的药物作用，而在配伍方面冰片无明显固定搭配。实验研究显示，麝香配伍冰片可有效防止脑缺血再灌注所导致的皮质内突触数量的减少，从而对神经元突触超微结构有保护作用，并可有效降低脑缺血再灌注后脑含水量以及血脑屏障的通透性［6-7］。冰片可分为冰片（Borneolum Syntheticum ）、艾片（L-borneolum ）和天然冰片（Borneolum ），其中冰片为合成龙脑，艾片为左旋龙脑，天然冰片为右旋龙脑。现代研究表明冰片对中枢神经系统、循环系统有着调节作用，改善脑组织功能以及循环，从而保护脑组织及神经系统，另外还有抗炎抗菌等作用［8-9］。何某等［10-12］反复试验研究冰片注射液可改善脑缺血后脑内的能量代谢障碍，提高脑组织抗氧化酶的活性以抑制脂质过氧反应，抑制脑缺血后再灌注损伤的炎症反应，从而保护脑组织。
3冰片对BBB 促透作用
3.1冰片直接透过BBB 多项实验研究表明，冰片能够透过BBB ，并在脑部保持一定的浓度，较血液中药
物浓度高。梁某等［13］用气相色谱法测定出，大鼠在灌服冰片后5min ，脑内冰片的浓度达到10μg/g，同时在血清中也达到相同的浓度，从而表明冰片极易透过BBB ，在脑内浓度与血清浓度有较高的比值，且冰片的脑内分布相半衰期是血清的3倍，则冰片在脑组织中会较长时间存在并发挥作用。黄某等［14］通过液相色谱分析，小鼠口服天然冰片5min 后即可在脑内组织中测得，
Ca 、蛋白质磷酸化、血管内皮生长因子（VEGF ）相关。
2+
*基金项目：湖南省自然科学基金项目（10JJ6050）；湖南省科学
技术厅科技计划项目（2011SK3100）；湖南省中医药科研计划项目（201136）△通信作者
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1h 达到峰值，在行为上小鼠在灌服冰片后5min 开始出现烦躁不安、活动增加等兴奋症状，持续10～15min
后出现活动减少、静卧昏睡等抑制症状。还有学者用标记示踪法来论证冰片能够透过BBB ，以伊文思兰静注后脑组织蓝染程度为指标的研究发现，1.5g ／kg 冰片灌胃后40min ，大鼠和家兔脑组织蓝染程度较15、20、
然冰片对中枢神经系统具有兴奋/抑制的双向作用，其作用机制与其对中枢兴奋/抑制性氨基酸类神经递质释放的调控作用有关。此外冰片可非竞争性抑制乙酰胆碱烟碱型受体介导的效应［25］。通过文献的检索，暂未发现对于冰片透过BBB 介导肽类神经递质影响中枢神经功能的相关报道，但是发现有不少文章阐明冰片通过BBB ，改变NO 的含量来影响神经功能。有研究设计实验，观察正常与脑外伤情况下服用冰片后大鼠脑微血管内皮细胞（EC ）中内皮细胞型一氧化氮合成酶（eNOS ）表达量的变化。实验结果显示冰片可增加生理病理状态下EC 中eNOS 的表达量，从而得出结论，NO 与冰片促BBB 开放作用有一定联系［26］。此外，冰片介导的BBB 的开放，与炎症、外伤引起的病理性开放有着质的差别，冰片可减少内皮细胞中诱导型一氧化氮合成酶的病理性表达，对病理状态的脑组织有保护作用，其促进BBB 开放不会引起脑的病理性损害［27］。
30min 时高，提示冰片在此时间具有较强的开放BBB 的作用［15］。根据H 的同位素3H ，研究3H-冰片在机体内吸收时发现，小白鼠口服3H-冰片5min 之后即可透过BBB ［16］。另外王某等［17］对灌服冰片兔在注射造影剂后产生的CT 值与对照兔的对比，显示灌服冰片兔在较长时间内高于对照兔，表明冰片能增加BBB 通透性。综合上述气相色谱法、标记示踪法以及CT 动态扫
描法对冰片进行药代动力学研究，从不同的角度阐述出，冰片灌服后可经胃肠道迅速吸收，服药5min 可透过BBB ，并在中枢神经有长的停留时间以及较高的浓度，此可能与其开窍作用有关，并发挥其功效。
3.3冰片改变BBB 的分子结构BBB 能发挥作用，
3.2冰片通过影响神经递质而作用于BBB
3.2.1冰片对于生物原胺类神经递质的影响李某等［18］研究表明，冰片通过增加组胺（HA ）和5-羟色胺（5-HT ）的在大鼠下丘脑的含量，而调节BBB ，并认为这可能是冰片透过BBB 的机制之一。随后其更进一步研究，冰片可升高大鼠下丘脑、脑干5-HT 含量，与对氯苯基丙氨酸P-CPA （5-HT 合成抑制剂）、氟西汀（5-HT 再摄取抑制剂）合用后，不能改变此二者降低或升高脑内5-HT 含量的作用趋势，表明冰片能明确的提高脑组织内5-HT 的含量，以此来调节BBB ，介导BBB
的开放，其自身药理作用不强
［19］
阻止外源性的物质进入脑组织，其多归咎于内皮细胞的紧密连接（TJ ）的结构，并通过调节此结构而影响
BBB 的通透性。因此，冰片对于BBB 通透性的改变，在
分子结构上的研究也主要集中于对脑血管内皮细胞及其紧密连接的探讨。
3.3.1冰片作用于内皮细胞最初赵某等［28］设计实验
研究冰片对大鼠脑微血管内皮细胞ICAM-1表达量的影响，实验显示，空白对照组服用冰片不能使ICAM-1表达增强，脑外伤后ICAM-1表达有明显增强，但脑外伤组服用冰片可使ICAM-1表达明显减弱。证明冰片促BBB 开放与ICAM-1无关，冰片对脑外伤大鼠脑组织具有一定的保护作用。在此基础上，进一步研究冰片促血脑屏障开放是否为生理性开放，以及其与病理性开放的异同［29］，并证实其开放为生理性开放。对于其前提出的冰片对脑外伤大鼠脑组织具有一定的保护作用研究，沈某等［30］通过实验，提出冰片可通过抑制血管内皮细胞ICAM-1的表达来抑制多形核白细胞黏附，而在脑缺血再灌注损伤的治疗中保护脑组织。以上研究表明，冰片有促进BBB 的开放的作用，而ICAM-1对于BBB 的开放无直接相关作用，但是冰片通过抑制I -
。而这种冰片透过
BBB 以5-HT 在脑内的含量升高，通过5-HT 的血管活性来调节BBB 的机制，实验证实可能与冰片和5-HT 竞争性的与P-糖蛋白（P-gp ）结合相关［20］。还有研
究表明冰片可显著恢复长时连续作业后大鼠前额叶皮质降低的NA 和5-HT 水平。考虑为冰片可能是通过重新激活相关觉醒系统、恢复皮层觉醒递质水平而改善长时连续作业大鼠受损的觉醒能力［21］。刘某等［22-23］研究表明，冰片可以通过对于下丘脑单胺类神经递质，即对去甲肾上腺素及肾上腺素释放有一定抑制作用，使得去甲肾上腺素及肾上腺素分泌减少，并以此推测冰片在透过BBB 后，可能通过影响神经内分泌而调节机体的生理病理活动。
CAM-1的表达对脑组织有保护作用。
3.3.2冰片对内皮细胞的紧密连接的影响
陈某等［31］
通过对马丁达比狗肾上皮观测发现，其具有与血脑屏
有研究阐明
障上皮细胞类似的生理特征，研究了合成冰片对MD -
3.2.2冰片对氨基酸类神经递质的影响
冰片对γ-氨基丁酸A 受体（GABAA ）活性有正向调节作用［24］。其后黄某等［9］实验证明冰片能透过BBB ，在中枢神经中有较高的浓度，通过观察用药后不同时间脑内冰片含量变化与兴奋性神经递质天门冬氨酸（ASP ）、谷氨酸（GLU ），抑制性神经递质甘氨酸（GLY ）、
CKE 细胞间紧密连接和细胞吞饮囊泡的影响，其分别于4、24、48h 后可见紧密连接逐渐打开，随后达高峰，最终逐渐恢复，而吞饮囊泡于24h 后明显增多，其后
恢复。此结果表明冰片可影响细胞间紧密连接以及细胞内囊泡的状态，而且这种作用是可逆的，并在一定程度上解释了冰片的促透作用。葛某等［32］研究通过活体
γ-氨基丁酸（GABA ）含量变化之间的相关性，发现天
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动物大鼠观察冰片对于BBB 超微结构的变化，紧密连接打开的变时间化过程同其上陈某等的研究。以此说明冰片可使大鼠BBB 的超微结构发生可逆性改变，从而改变BBB 的通透性。
种抗肿瘤药物尼莫司汀也有同样的促透作用，并能在日本大耳白兔的脑组织内停留较长的时间。
4.2.3冰片作用于其他药物成分刘某等［40］通过实验
研究骨髓基质干细胞（BMSCs ）透过BBB 治疗神经系统疾病。对于脑缺血再灌注的大鼠，血管内BMSCs 移
研究显
植有助于受损神经功能的恢复，而移植前灌服冰片可显著提高其疗效。并继续研究，实验论证冰片可以提高缺血性中风模型的BBB 通透性；开窍中药对血管内移植BMSCs 治疗缺血性中风具有增效作用；开窍中药能促进缺血性中风神经功能恢复［41］。陈某等［42］研究检测家兔血浆和脑脊液中丙戊酸钠的浓度，冰片组结果与对照组相比，脑脊液平均药物浓度升高，脑血浓度比亦升高，但血药浓度并未升高。从而证实冰片可提高BBB 对丙戊酸钠的通透性，但对血药浓度影响较小。还有人研究冰片可提高家兔体内卡马西平的生物利用度，减慢代谢，并促进BBB 对卡马西平的通透性［43］。并且冰片合卡马西平在癫痫患者的研究表明，冰片能促进卡马西平透过BBB ，同时也能提高卡马西平在中枢神经系统的浓度［44］。
4冰片能促进他药透过BBB
4.1对于水溶性物质和脂溶性物质的影响
示冰片对化学物质，无论是水溶性的还是脂溶性的都有促透的作用。对于水溶性药物砷剂，其分子量较大，不易透过BBB 。有人曾实验研究，给Wistar 大鼠灌服
10%冰片石蜡油液以及动脉注射亚砷酸后，在其血液
和脑组织匀浆中所测得的砷的浓度明显高于对照组，以此证明冰片有促进水溶性砷剂进入脑组织的作用［33］。另一以水溶性试剂伊文思兰静注后脑组织蓝染程度为指标的研究发现，1.5g/kg冰片灌胃后40min ，脑组织蓝染程度为最强，高于其他对比组［15］。对于水溶性造影剂泛影葡胺
［17］
也有同样促进透过BBB 的作用。对于脂
溶性药物克林霉素，褚某等［34］通过高效液相色谱-质谱联用（LC/MS）定量分析方法，测定小鼠脑组织中的克林霉素，结果示300mg/kg冰片灌胃在30min 时克林霉素在脑组织中的浓度较高与对照组比较差异有显著性。另外，史某等［35］研究亚硝基脲类化疗药尼莫司尼汀，其具有高度的脂溶性和水溶性，半衰期短，无需酶解作用，是较好的脑肿瘤化疗药物。实验表明，0.7g/kg冰片开放血脑屏障后，能增加尼莫司汀进入脑脊液的浓度，但是冰片并不增加尼莫司汀在血液中的含量，因此在不会增加药物骨髓抑制等不良反应，可更经济、合理的使用尼莫司汀，减少用药剂量，增加其在脑肿瘤组织局部的浓度，提高利用效率。
5展望
冰片确实存在透过BBB ，以及促透的作用，相当于中医的“开窍”、“引药上行”，凉开三宝中“安宫牛黄丸”“至宝丹”均有此药，冰片的作用不言而喻，这为许多脑部疾病的患者带来新的福音。本文总结归纳出近现代诸家的研究，从BBB 的结构和功能、冰片的药理学研究、冰片的促透的机制及其促透作用，这几个方面来体现冰片的“引药上行”的作用。就目前的研究而言，通过冰片透过BBB 的机制进行探讨，可在生理状态下打开BBB ，以促进药物直接高效的作用于脑组织。虽
4.2冰片所引导药物的治疗4.2.1冰片对于抗炎药物促透
对于抗结核药物利福然冰片确实存在促透作用，但是对于冰片在哪种规格、剂量、剂型、给药途径为最佳，对于不同病的差异性用药，需要更精确的研究。另外，目前多数的冰片的研究均是以动物模型为研究对象，而对于作用人体，冰片是否能影响BBB 的通透性，有待进一步的实验研究。
参
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考
文
献
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4.2.2冰片对于抗肿瘤类药物的影响近年来实验研
究表明，抗肿瘤药顺铂在冰片的促透作用下可以顺利的透过BBB ，并能够以较高的浓度在小鼠脑中维持较长的时间，以达到治疗脑部肿瘤的目地［38-39］。对于另一
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