・188・
ShanghaiArchivesofPsychiatry,2009,Vol.21,No.3
・综述・
强迫游泳实验研究应用及进展
杨福中 施慎逊
1
1,2
抑郁症病因迄今不明,可能与遗传因素、社会心理因素有关。动物模型为研究抑郁症提供了方便。强迫游泳实验
(forcedswimmingtest,FST)是目前应用最广泛的一种抑郁
泳行为,指大鼠在泳池内水平面上、泳池内四周游动;静止不动行为,指大鼠除了为避免没入水中而向上的主动运动外,无其他行为。在评价过程中,评定者不知道实验动物接受的干预和分组情况[3]。与传统FST相比,改良FST有2个主要优点:①水深增加,大鼠就不会因为碰到泳池的底部而产生适应性行为,同时随着水深增加,大鼠静止不动时间减少,
FST敏感度加强
[4]
症动物模型,主要用于筛选具有抗抑郁活性的药物、研究抑郁症相关的受体。我们使用关键词“forcedswimmingtest”、“antidepressant”、“NE”、“5-HT”、“receptor”,通过PubMed检索Medline数据库(1978—2008年),使用相应的中文关键词检索中国科技期刊数据库(1989—2008年),检得西文文献1462篇,中文文献79篇,根据内容相关性进一步筛选得到28篇,就此对FST的基本概念、应用范围、研究进展、局限性综述如下。
1 传统与改良强迫游泳实验
。②传统FST只记录大鼠在泳池中出现
的不动行为时间,改良FST记录大鼠的3种行为,这种行为学评价技术增加了FST灵敏度,能够证实SSRIs具有抗抑郁活性[5]。
2 2.,涉及多种抗抑郁药物,
强迫游泳实验最早由Porsolt描述,也称行为绝望实验或Porsolt实验。传统FST将大鼠置于水深15～cm柱形透明容器(泳池)中,进行15min,。然、,(药物或者治疗),干预后放回笼中饲养”应激24h后,将大鼠再次置于泳池中,进行5min“测试游泳”并录像,测评大鼠游泳行为与不动行为[1],分析干预措施对大鼠行为的影响,推测其抗抑郁活性。通过传统FST,研究者发现三环类抗抑郁药物、单胺氧化酶抑制剂、电痉挛治疗、快动眼期睡眠剥夺治疗、跨颅磁刺激治疗[2]可以减少大鼠“不动行为”,或者延迟“不动行为”的发生,增加主动性逃跑行为;而精神兴奋药物
(可卡因、海洛因等)可增加大鼠在FST中所有运动行为[1]。
。研究显示,选择性作5-羟色胺(5-HT)能神经递质系统的药物氟西汀、舍曲林、帕罗西汀可以增加大鼠游泳行为;选择性作用于去甲肾上腺(NA)能递质系统的药物去甲米帕明、麦普替林、瑞波西汀可以增加大鼠攀爬行为;抗抑郁药物可以减少大鼠不动行为[6-8],如果某种药物可减少大鼠在FST中不动行为,则可能具有抗抑郁活性。经FST筛选被认为有抗抑郁作用的药物还包括:雌激素[9]、褪黑激素[10]、中药半夏厚朴汤[11]和天麻醇提取物[12]。
当然,FST只是抗抑郁药物筛选实验的一种,要证实药物的抗抑郁活性,还需要做其他的动物实验和临床实验。
2.2 强迫游泳实验在抑郁症相关受体研究中的应用
所以如果某种化合物可以减少大鼠在FST中不动行为,同时不增加所有运动行为,则可能具有抗抑郁活性。遗憾的是,传统FST不能证实选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的抗抑郁活性。
在应用传统FST过程中,研究人员对它不断进行改进,最终形成了改良FST。与传统FST相比,主要改进在于:①采用透明圆柱形Pyrex游泳筒,底部直径21cm,高46cm;②水温23～25℃;③水深30cm;④评价“测试游泳”阶段大鼠的游泳行为、攀爬行为、静止不动行为,分析在“测试游泳”阶段的300s中每5s末各种行为出现的频率。攀爬行为,指大鼠在泳池中沿着泳池内壁使用前爪向上攀爬的行为;游
抑郁症患者中枢神经5-HT系统、NE系统功能低下[13],其相关受体与抑郁症有何关系?我们可以利用FST进行研究,给大鼠受体的激动剂或者拮抗剂,观察大鼠游泳行为的变化,推论受体的功能。
5-HT受体家族有7个亚型,至少14种受体,我们选择2种研究较多并与抑郁症相关的受体—5-HT1A受体和5-HT2C受体进行介绍。
5-HT1A受体是5-羟色胺能神经元自身受体,位于突
触前膜,主要分布在中脑中缝核团;该受体激活后,可以减少
5-HT能神经元放电,抑制5-HT合成与释放。长期使用SSRIs类药物,可以导致突触前膜5-HT1A受体脱敏,导致
作者单位:1.复旦大学附属华山医院精神医学科 200040;2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心。电子邮箱[email protected]
上海精神医学2009年第21卷第3期
・189・
[14]
5-HT脱抑制,细胞外5-HT浓度升高。
[16]
行为模式[25,26],说明FST只能对抗抑郁药物的筛选提供参考,而不是金标准。
FST是检验药物短效行为学效应的实验(24h),但抗抑
,
5-HT1A受体激动剂在FST中可以增加大鼠的游泳行
为
[15]
,可以使文拉法辛的无效抗抑郁剂量变为有效剂量
提示5-HT1A受体激动剂有抗抑郁作用或者使抗抑郁药物增效作用。在FST中5-HT1A受体拮抗剂(WAY100635)可以减弱文拉法辛的抗抑郁作用,如果合并氟西汀给药,低剂量受体拮抗剂可以强化氟西汀的抗抑郁作用,高剂量却阻断氟西汀的抗抑郁作用
[17]
郁药物临床起效都要2周左右。所以有研究者对FST进行了改进,通过慢性给药模拟药物的临床作用,即“前游泳”阶段后连续给药2周,然后进行“测试游泳”,分析大鼠行为学变化。也有研究采用预先给药2周的方法,直接评价大鼠在“前游泳”阶段行为学变化推断药物的抗抑郁作用。研究发现低剂量氟西汀(2.5mg)在注射3天时没有效果,但在慢性给药14天后变得有效———可以增加大鼠游泳行为。同样,单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西汀都有相似的表现[27,28]。说明在FST中低剂量急性给药无效时可以通过延长给药时间或者增大剂量显效,这与抗抑郁药物临床给药规律一致。
4 强迫游泳实验与其他抑郁症动物模型比较
。这些发现与我们以前的知识不符
合,可能与药物作用于前脑而不是中缝核5-HT1A受体,以及作用于突触后膜5-HT1A受体有关。
5-HT2C受体是5-TH受体家族中在大脑内分布最多
的受体,主要分布于下丘脑、海马和杏仁核。5-HT2C受体激动剂WAY161503可以增加大鼠的游泳行为,这种行为学效应可以被受体的拮抗剂SB206533阻断。并且5-HT2C受体拮抗剂SB206533可以阻断氟西汀在FST中对大鼠的行为学效应[18],说明5-HT2C受体介导抗抑郁药物对大鼠的行为学效应,可能参与抗抑郁药物的药理机制。
β肾上腺素受体,肾上腺素受体分为α肾上腺素受体、
广泛分布于大脑皮质、丘脑、海马等部位。α2肾上腺素受体拮抗剂—育亨宾可以强化氟西汀、文拉法辛在FST中的行为学效应,进一步减少不动行为
[19]
,为研究提供线索。,很难通过动物模型,,比如用利血平耗竭大鼠脑内单胺类递,对探讨单胺类递质在抑郁症所起作用方面做出贡献,但这一模型只是建立在特定的神经递质耗竭的基础上,不利于发现新型抗抑郁药物;以社会应激为基础的抑郁症行为学模型,包括母子分离、长时间孤立、社会阶层应激;以环境应激为基础的抑郁症行为学模型,包括习得性无助、强迫游泳/悬尾、慢性应激实验,这些模型从行为学方面较好地模拟了抑郁症,有较好的表面效度,但构成效度有待进一步探讨;嗅球切除模型是切除啮齿类动物嗅球后对边缘系统、杏仁核的功能造成损害,大鼠产生抑郁行为,而抗抑郁药物可以明显改变大鼠的行为;自然遗传学模型由
Flinder等发现的大鼠种系对应激会产生异常改变,而这种改
,缺陷的小鼠与野生型小鼠相比,在FST像学研究显示,小鼠大脑皮质α1受体β降[20],表明α、
3 FST有一定的局限性,在应用时要注意,主要包括以下几
个方面。
不同种系实验动物在FST中表现不一样。瑞士小鼠对作用于5-HT/NE神经递质系统的抗抑郁药物最敏感,而抗抑郁药物对DBA/2小鼠无行为学效应,C57BL/6JRj品系小鼠是唯一对安非他酮敏感的小鼠[21]。说明要做到研究结果的可比性,必须选择相同种系的实验动物。
尽管实验用鼠品种相似,使用客观评价标准,实验动物在FST中表现仍有差异。比如,雄性NIHSwiss小鼠5只/笼饲养与单独饲养相比,不动行为出现时间长影响。
在FST中,实验动物行为会受到水温影响,在冷水中容易出现静止不动行为;相反,在温度较高水中不动行为出现较晚
[23]
[22]
变可以被三环类抗抑郁药、SSRIs恢复。
在以上这些抑郁症动物模型中,强迫游泳实验的优势在于它不是一个复杂的抑郁症模型,大鼠遭受强迫游泳应激后产生的不动行为对抗抑郁药物敏感,这为我们研究抗抑郁药物提供了一个很好的工具。
5 结语
,说明实验室
内部标准与条件,包括饲养条件、光照时间对研究结果都有
通过复习文献表明FST可以被用来筛选具有抗抑郁活性的药物、研究抑郁症相关的受体,是被广泛认可的抑郁症动物模型之一。在应用FST的时候需要使用标准化实验方法,才能做到实验结果的可比性。
参
考
文
献
。所以通常将水温设定在23～25℃。
[24]
FST有假阳性与假阴性。如阿普唑仑是苯二氮艹卓类药
物,在FST中显示有抗抑郁活性。精神兴奋药物如苯丙
胺可以增加大鼠的游泳行为,但没有抗抑郁活性。这提示如需证明药物有抗抑郁活性,除了证明药物可以增加游泳行为外,还需证明药物没有运动刺激作用。又如奈法唑酮、曲唑酮在临床使用中有抗抑郁作用,但在FST中不能改变大鼠的
1 PorsoltRD,AntonG,BlavetN,etal.Behaviouraldespairinrats:a
・190・
newmodelsensitivetoantidepressanttreatments.EurJPharmacol,1978,47(4):379–391.
2 BorsiniF,MeliA.Istheforcedswimmingtestasuitablemodelforre2
vealingantidepressantactivity?Psychopharmacol(Berl),1988,94(2):147-160.
3 CryanJF,MarkouA,LuckiI.Assessingantidepressantactivityinro2
dents:recentdevelopmentsandfutureneeds.TrendsPharmacolSci,2002,23(5):238-245.
4 DetkeMJ,LuckiI.Detectionofserotonergicandnoradrenergicanti2
depressantsintheratforcedswimmingtest:theeffectsofwaterdepth.BehavBrainRes,1996,73(1-2):43-46.
5 DetkeMJ,RickelsM,LuckiI.Activebehaviorsintheratforced
swimmingtestdifferentiallyproducedbyserotonergicandnoradrenergicantidepressants.Psychopharmacol(Berl),1995,121(1):66-72.6 RénéricJP,LuckiI.Antidepressantbehavioraleffectsbydualinhibi2
tionofmonoaminereuptakeintheratforcedswimmingtest.Psycho2pharmacol(Berl),1998,136(2):190-197.
7 DetkeMJ,RickelsM,LuckiI.Activebehaviorsintheratforced
swimmingtestdifferentiallyproducedbyserotonergicandnoradrener2gicantidepressants.Psychopharmacol(Berl),1995,121(1):66-72.
8 CryanJF,PageME,LuckiI.Noradrenergiclesionsdifferentiallyalter
theantidepressant-likeeffectsofreboxetineinamodifiedforcedswitest.EurJPharmacol,2002,436(3):197-205.
9 Estrada-CamarenaE,Fernández-GuastiA,.Antidepressant-likeeffectofintheforcedswimmingtest.2003,28(5):830-838.
10 MicaleV,ArezziA,RaoL,etal.Melatoninaffectstheimmo2
bilitytimeofratsintheforcedswimtest:theroleofserotoninneuro2transmission.EurNeuropsychopharmacol,2006,16(7):538-545.11 WangY,KongL,ChenY.Behaviouralandbiochemicaleffectsof
fractionspreparedfromBanxiaHoupudecoctionindepressionmodelsinmice.PhytotherRes,2005,19(6):526-529.
12 周本宏,李小军,冯琪,等.天麻醇提取物对小鼠的抗抑郁作用.
ShanghaiArchivesofPsychiatry,2009,Vol.21,No.3
16 BerrocosoE,MicoJA.Roleofserotonin5-HT1Areceptorsinthe
antidepressant-likeeffectandtheantinociceptiveeffectofvenlafax2ineinmice.IntJNeuropsychopharmacol,2008,14(1):1-11.17 CousinsMS,SeidenLS.
Theserotonin-1Areceptorantagonist
WAY-100635modifiesfluoxetine’santidepressant-likeprofileonthedifferentialreinforcementoflowrates72-sscheduleinrats.Psychopharmacol(Berl),2000,148(4):438-442.
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by5-hydroxytryptamine(2C)receptors.JPharmacolExpTher,2000,295(3):1120-1126.
19 DhirA,KulkarniSK.Effectofadditionofyohimbine(alpha-2-receptorantagonist)totheantidepressantactivityoffluoxetineorven2lafaxineinthemouseforcedswimtest.Pharmacol,2007,80(4):239-243.
20 Dziedzicka-WasylewskaM,Faron-GóreckaA,KusmiderM,et
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invariousmicestrainsinthemingtest.Psychopharmacol(Berl),166(4):22 olewicz.miceincreasesimmobility
inforcedswimandtailsuspension.J2001,415(2-3):197-201.
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intheforcedswimmingtestinrats.EurJPharmacol,1994,253(1-2):91-94.
24 FlugyA,GaglianoM,CannizzaroC,etal.Antidepressantandanx2
iolyticeffectsofalprazolamversustheconventionalantidepressantde2sipramineandtheanxiolyticdiazepamintheforcedswimtestinrats.EurJPharmacol,1992,214(2-3):233-238.
25 TaylorDP,CarterRB,EisonAS,etal.Pharmacologyandneuro2
chemistryofnefazodone,anovelantidepressantdrug.JClinPsychi2at,1995,56(Suppl6):3-11.
26 KulkarniSK,DhirA.Effectofvariousclassesofantidepressantsin
behavioralparadigmsofdespair.ProgNeuropsychopharmacol,2007,31(6):1248-1254.
27 CryanJF,PageME,LuckiI.Differentialbehavioraleffectsofthe
antidepressantsreboxetine,fluoxetineandmoclobemideinamodifiedforcedswimtestfollowingchronictreatment.(Berl),2005,182(3):335-344.
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drugtreatmentintheratforcedswimmingtestmodelofdepression.ExpClinPsychopharmacol,1997,5(2):107-112.
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13 沈渔邨.精神病学.4版.北京:人民卫生出版社,2003:428-429.
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functionandantidepressantdrugaction.JPsychopharmacol,2000,14(2):177-185.
15 LuckiI,SinghA,KreissDS.Antidepressant-likebehavioral
effectsofserotoninreceptoragonists.NeurosciBiobehavRev,1994,18(1):85-95.
・188・
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强迫游泳实验研究应用及进展
杨福中 施慎逊
1
1,2
抑郁症病因迄今不明,可能与遗传因素、社会心理因素有关。动物模型为研究抑郁症提供了方便。强迫游泳实验
(forcedswimmingtest,FST)是目前应用最广泛的一种抑郁
泳行为,指大鼠在泳池内水平面上、泳池内四周游动;静止不动行为,指大鼠除了为避免没入水中而向上的主动运动外,无其他行为。在评价过程中,评定者不知道实验动物接受的干预和分组情况[3]。与传统FST相比,改良FST有2个主要优点:①水深增加,大鼠就不会因为碰到泳池的底部而产生适应性行为,同时随着水深增加,大鼠静止不动时间减少,
FST敏感度加强
[4]
症动物模型,主要用于筛选具有抗抑郁活性的药物、研究抑郁症相关的受体。我们使用关键词“forcedswimmingtest”、“antidepressant”、“NE”、“5-HT”、“receptor”,通过PubMed检索Medline数据库(1978—2008年),使用相应的中文关键词检索中国科技期刊数据库(1989—2008年),检得西文文献1462篇,中文文献79篇,根据内容相关性进一步筛选得到28篇,就此对FST的基本概念、应用范围、研究进展、局限性综述如下。
1 传统与改良强迫游泳实验
。②传统FST只记录大鼠在泳池中出现
的不动行为时间,改良FST记录大鼠的3种行为,这种行为学评价技术增加了FST灵敏度,能够证实SSRIs具有抗抑郁活性[5]。
2 2.,涉及多种抗抑郁药物,
强迫游泳实验最早由Porsolt描述,也称行为绝望实验或Porsolt实验。传统FST将大鼠置于水深15～cm柱形透明容器(泳池)中,进行15min,。然、,(药物或者治疗),干预后放回笼中饲养”应激24h后,将大鼠再次置于泳池中,进行5min“测试游泳”并录像,测评大鼠游泳行为与不动行为[1],分析干预措施对大鼠行为的影响,推测其抗抑郁活性。通过传统FST,研究者发现三环类抗抑郁药物、单胺氧化酶抑制剂、电痉挛治疗、快动眼期睡眠剥夺治疗、跨颅磁刺激治疗[2]可以减少大鼠“不动行为”,或者延迟“不动行为”的发生,增加主动性逃跑行为;而精神兴奋药物
(可卡因、海洛因等)可增加大鼠在FST中所有运动行为[1]。
。研究显示,选择性作5-羟色胺(5-HT)能神经递质系统的药物氟西汀、舍曲林、帕罗西汀可以增加大鼠游泳行为;选择性作用于去甲肾上腺(NA)能递质系统的药物去甲米帕明、麦普替林、瑞波西汀可以增加大鼠攀爬行为;抗抑郁药物可以减少大鼠不动行为[6-8],如果某种药物可减少大鼠在FST中不动行为,则可能具有抗抑郁活性。经FST筛选被认为有抗抑郁作用的药物还包括:雌激素[9]、褪黑激素[10]、中药半夏厚朴汤[11]和天麻醇提取物[12]。
当然,FST只是抗抑郁药物筛选实验的一种,要证实药物的抗抑郁活性,还需要做其他的动物实验和临床实验。
2.2 强迫游泳实验在抑郁症相关受体研究中的应用
所以如果某种化合物可以减少大鼠在FST中不动行为,同时不增加所有运动行为,则可能具有抗抑郁活性。遗憾的是,传统FST不能证实选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的抗抑郁活性。
在应用传统FST过程中,研究人员对它不断进行改进,最终形成了改良FST。与传统FST相比,主要改进在于:①采用透明圆柱形Pyrex游泳筒,底部直径21cm,高46cm;②水温23～25℃;③水深30cm;④评价“测试游泳”阶段大鼠的游泳行为、攀爬行为、静止不动行为,分析在“测试游泳”阶段的300s中每5s末各种行为出现的频率。攀爬行为,指大鼠在泳池中沿着泳池内壁使用前爪向上攀爬的行为;游
抑郁症患者中枢神经5-HT系统、NE系统功能低下[13],其相关受体与抑郁症有何关系?我们可以利用FST进行研究,给大鼠受体的激动剂或者拮抗剂,观察大鼠游泳行为的变化,推论受体的功能。
5-HT受体家族有7个亚型,至少14种受体,我们选择2种研究较多并与抑郁症相关的受体—5-HT1A受体和5-HT2C受体进行介绍。
5-HT1A受体是5-羟色胺能神经元自身受体,位于突
触前膜,主要分布在中脑中缝核团;该受体激活后,可以减少
5-HT能神经元放电,抑制5-HT合成与释放。长期使用SSRIs类药物,可以导致突触前膜5-HT1A受体脱敏,导致
作者单位:1.复旦大学附属华山医院精神医学科 200040;2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心。电子邮箱[email protected]
上海精神医学2009年第21卷第3期
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[14]
5-HT脱抑制,细胞外5-HT浓度升高。
[16]
行为模式[25,26],说明FST只能对抗抑郁药物的筛选提供参考,而不是金标准。
FST是检验药物短效行为学效应的实验(24h),但抗抑
,
5-HT1A受体激动剂在FST中可以增加大鼠的游泳行
为
[15]
,可以使文拉法辛的无效抗抑郁剂量变为有效剂量
提示5-HT1A受体激动剂有抗抑郁作用或者使抗抑郁药物增效作用。在FST中5-HT1A受体拮抗剂(WAY100635)可以减弱文拉法辛的抗抑郁作用,如果合并氟西汀给药,低剂量受体拮抗剂可以强化氟西汀的抗抑郁作用,高剂量却阻断氟西汀的抗抑郁作用
[17]
郁药物临床起效都要2周左右。所以有研究者对FST进行了改进,通过慢性给药模拟药物的临床作用,即“前游泳”阶段后连续给药2周,然后进行“测试游泳”,分析大鼠行为学变化。也有研究采用预先给药2周的方法,直接评价大鼠在“前游泳”阶段行为学变化推断药物的抗抑郁作用。研究发现低剂量氟西汀(2.5mg)在注射3天时没有效果,但在慢性给药14天后变得有效———可以增加大鼠游泳行为。同样,单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西汀都有相似的表现[27,28]。说明在FST中低剂量急性给药无效时可以通过延长给药时间或者增大剂量显效,这与抗抑郁药物临床给药规律一致。
4 强迫游泳实验与其他抑郁症动物模型比较
。这些发现与我们以前的知识不符
合,可能与药物作用于前脑而不是中缝核5-HT1A受体,以及作用于突触后膜5-HT1A受体有关。
5-HT2C受体是5-TH受体家族中在大脑内分布最多
的受体,主要分布于下丘脑、海马和杏仁核。5-HT2C受体激动剂WAY161503可以增加大鼠的游泳行为,这种行为学效应可以被受体的拮抗剂SB206533阻断。并且5-HT2C受体拮抗剂SB206533可以阻断氟西汀在FST中对大鼠的行为学效应[18],说明5-HT2C受体介导抗抑郁药物对大鼠的行为学效应,可能参与抗抑郁药物的药理机制。
β肾上腺素受体,肾上腺素受体分为α肾上腺素受体、
广泛分布于大脑皮质、丘脑、海马等部位。α2肾上腺素受体拮抗剂—育亨宾可以强化氟西汀、文拉法辛在FST中的行为学效应,进一步减少不动行为
[19]
,为研究提供线索。,很难通过动物模型,,比如用利血平耗竭大鼠脑内单胺类递,对探讨单胺类递质在抑郁症所起作用方面做出贡献,但这一模型只是建立在特定的神经递质耗竭的基础上,不利于发现新型抗抑郁药物;以社会应激为基础的抑郁症行为学模型,包括母子分离、长时间孤立、社会阶层应激;以环境应激为基础的抑郁症行为学模型,包括习得性无助、强迫游泳/悬尾、慢性应激实验,这些模型从行为学方面较好地模拟了抑郁症,有较好的表面效度,但构成效度有待进一步探讨;嗅球切除模型是切除啮齿类动物嗅球后对边缘系统、杏仁核的功能造成损害,大鼠产生抑郁行为,而抗抑郁药物可以明显改变大鼠的行为;自然遗传学模型由
Flinder等发现的大鼠种系对应激会产生异常改变,而这种改
,缺陷的小鼠与野生型小鼠相比,在FST像学研究显示,小鼠大脑皮质α1受体β降[20],表明α、
3 FST有一定的局限性,在应用时要注意,主要包括以下几
个方面。
不同种系实验动物在FST中表现不一样。瑞士小鼠对作用于5-HT/NE神经递质系统的抗抑郁药物最敏感,而抗抑郁药物对DBA/2小鼠无行为学效应,C57BL/6JRj品系小鼠是唯一对安非他酮敏感的小鼠[21]。说明要做到研究结果的可比性,必须选择相同种系的实验动物。
尽管实验用鼠品种相似,使用客观评价标准,实验动物在FST中表现仍有差异。比如,雄性NIHSwiss小鼠5只/笼饲养与单独饲养相比,不动行为出现时间长影响。
在FST中,实验动物行为会受到水温影响,在冷水中容易出现静止不动行为;相反,在温度较高水中不动行为出现较晚
[23]
[22]
变可以被三环类抗抑郁药、SSRIs恢复。
在以上这些抑郁症动物模型中,强迫游泳实验的优势在于它不是一个复杂的抑郁症模型,大鼠遭受强迫游泳应激后产生的不动行为对抗抑郁药物敏感,这为我们研究抗抑郁药物提供了一个很好的工具。
5 结语
,说明实验室
内部标准与条件,包括饲养条件、光照时间对研究结果都有
通过复习文献表明FST可以被用来筛选具有抗抑郁活性的药物、研究抑郁症相关的受体,是被广泛认可的抑郁症动物模型之一。在应用FST的时候需要使用标准化实验方法,才能做到实验结果的可比性。
参
考
文
献
。所以通常将水温设定在23～25℃。
[24]
FST有假阳性与假阴性。如阿普唑仑是苯二氮艹卓类药
物,在FST中显示有抗抑郁活性。精神兴奋药物如苯丙
胺可以增加大鼠的游泳行为,但没有抗抑郁活性。这提示如需证明药物有抗抑郁活性,除了证明药物可以增加游泳行为外,还需证明药物没有运动刺激作用。又如奈法唑酮、曲唑酮在临床使用中有抗抑郁作用,但在FST中不能改变大鼠的
1 PorsoltRD,AntonG,BlavetN,etal.Behaviouraldespairinrats:a
・190・
newmodelsensitivetoantidepressanttreatments.EurJPharmacol,1978,47(4):379–391.
2 BorsiniF,MeliA.Istheforcedswimmingtestasuitablemodelforre2
vealingantidepressantactivity?Psychopharmacol(Berl),1988,94(2):147-160.
3 CryanJF,MarkouA,LuckiI.Assessingantidepressantactivityinro2
dents:recentdevelopmentsandfutureneeds.TrendsPharmacolSci,2002,23(5):238-245.
4 DetkeMJ,LuckiI.Detectionofserotonergicandnoradrenergicanti2
depressantsintheratforcedswimmingtest:theeffectsofwaterdepth.BehavBrainRes,1996,73(1-2):43-46.
5 DetkeMJ,RickelsM,LuckiI.Activebehaviorsintheratforced
swimmingtestdifferentiallyproducedbyserotonergicandnoradrenergicantidepressants.Psychopharmacol(Berl),1995,121(1):66-72.6 RénéricJP,LuckiI.Antidepressantbehavioraleffectsbydualinhibi2
tionofmonoaminereuptakeintheratforcedswimmingtest.Psycho2pharmacol(Berl),1998,136(2):190-197.
7 DetkeMJ,RickelsM,LuckiI.Activebehaviorsintheratforced
swimmingtestdifferentiallyproducedbyserotonergicandnoradrener2gicantidepressants.Psychopharmacol(Berl),1995,121(1):66-72.
8 CryanJF,PageME,LuckiI.Noradrenergiclesionsdifferentiallyalter
theantidepressant-likeeffectsofreboxetineinamodifiedforcedswitest.EurJPharmacol,2002,436(3):197-205.
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