马蔺子素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备.鉴定及包合作用

药学学报Ａｅｔａ

ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａ

２００５，４０（４）：３６９—３７２

・３６９・

马蔺子素－羟丙基巾一环糊精包合物的制备、鉴定及包合作用

张学农ｈ，阎雪莹２，唐丽华１，龚金红１，张

强３

（１．苏州大学药学系，江苏苏州２１５００７；２．黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨１５００４０；

３．北京大学药学院药剂系，北京１０００８３）

摘要：目的

制备和鉴定马蔺子素一羟丙基币一环糊精包合物，并考察马蔺子素与ＨＰ弗一ｃＤ之间的包合作用及构

成摩尔质量比。方法通过冷冻干燥法制备马蔺子素一羟丙基够一环糊精包合物，采用摩尔梯度法和连续递变法考察了包合物中主客分子之问的包合摩尔比；采，Ｌｆ；ｊｘ射线衍射（ＸＲＤ）和差示扫描量热法（ＤＳＣ）对包合物进行了鉴定。结果主客分子摩尔梯度和反应热力学结果娃示，２５℃，３５ｃ｜Ｃ和４５℃下ＨＩＰ－／３一ｃＤ与马蔺子素包合摩尔质量比为２：１，此时具有最大的增溶特性和较大的结合常数，其冻干粉经鉴别已形成包合物。结论马蔺子素包合物能显著增大药物的溶解度和稳定性。

关键词：马蔺子素；包合物；冷冻干燥；Ｘ射线衍射；差示扫描量热法中图分类号：Ｒ９４３．４

文献标识码：Ａ

文章编号：０５１３—４８７０（２００５）０４—０３６９—０４

Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｉｎｃｌｕｓｉｏｎａｃｔｉｏｎｓｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ

ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ－ｆｌ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ

ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ

ｃｏｍｐｌｅｘ

ＺＨＡＮＧＸｕｅ—ｎｏｎ９１８，ＹＡＮＸｕｅ～ｙｉｎ９２，ＴＡＮＧＬｉ—ｈｕａｌ，ＧＯＮＧＪｉｎ—ｈｏｎ９１，ＺＨＡＮＧ

Ｑｉａｎ９３

（，．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｕｚｈｏｕＵｎ＆ｅｒｓｉｔｙ，Ｓｕｚｈｏｕ２１５００７，Ｃｈｉｎａ；

２．ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｒｂｉｎ１５００４０，Ｃｈｉｎａ；

３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ

ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ

Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｅｋｉｎｇ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００８３，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｉｍ

Ｔｏｐｅｒｐａｒｅ

ａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｙｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｌＢ—ｅｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ

（ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ—ＨＰ－Ｂ—ＣＤ），ａｓｗｅｌｌ

ａｓ

ｔｏ

ｓｔｕｄｙｔｈｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｍｏｌｅｃｕｌｅｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙｂｅｔｗｅｅｎ

ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ

ａｎｄ

ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ－／３一ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＩｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ—ＨＰ－／３一ＣＤ

ｗａｓ

ｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｆｒｅｅｚｅ—

ｄｒｙｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．Ｔｈｅｒａｔｉｏｏｆｈｏｓｔａｎｄｇｕｅｓｔｗａｓａｌｓｏｓｔｕｄｉｅｄ

ｉｎ

ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｂｙｔｏｏｌｇｒａｄｉｅｎｔａｎｄ

ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ

ｖａｒｉａｔｉｏｎａｌｍｅｔｈｏｄｓ．Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ．ｔｈｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙＸ—ｒａｙｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ

（ＸＲＤ）ａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ

ｓｃａｎｎｉｎｇ

ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ（ＤＳＣ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ

Ｉｔｗａｓ

ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆ

ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｗａｓｅｎｈａｎｃｅｄｍａｒｋｅｄｌｙｂｙｉｎｃｌｕｓｉｏｎｗｉｔｈＨＰ］Ｂ—ＣＤｗｈｅｎｓｔｏｉｅｈｉｏｍｅｔｒｙｗａｓ２：１ｏｆｈｏｓｔａｎｄ

ｇｕｅｓｔ

ａｔ

２５℃．３５ｏＣ

ａｎｄ４５℃．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ

Ｔｈｅ

ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄ

ｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｃｏｕｌｄ

ｂｅ

ｉｎｃｒｅａｓｅｄｂｙｐｒｅｐａｒｉｎｇｔｈｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｗｉｔｈｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ－／３一ｃｙｅｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ；ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ；ｆｒｅｅｚｅ—ｄｒｙｉｎｇ；Ｘ—ｒａｙｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ；ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇ

ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ

马蔺子素（Ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ）是由鸢尾科植物马蔺

结果表明，马蔺子甲素除对小鼠宫颈癌Ｕ，。、淋巴肉（ＩｒｉｂｐａｌｌａｓｉｉＦｉｓｃｈ．ｖａｒ．ＣｈｉｎｅｎｓｉｓＦｉｓｃｈ．）中提取的

瘤、肝癌实体、肝癌腹水、艾氏腹水瘤等瘤株有明显抗癌活性成分，主要为马蔺子素甲素。体内外研究

的抑制作用外，还具有较强的抗癌增敏作用。经临床试验证明，马蔺子素与放疗药物合用，可使肿瘤的收稿日期：２００４－０７－０１．

ＣＲ提高２０％以上，且１—５年的生存率显著提＋通讯作者Ｔｅｌ：８６—５１２—６６９９８３４８，Ｆａｘ：８６—５１２—６５１２５１８２

高卜３Ｉ。目前市售的马蔺子素胶囊（商品名安卡，每Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｘｕｅｎｏｎｇ＠１６３．ｃｏｎｌ

粒含马蔺子素６０ｍｇ）由于其主要成分马蔺子甲素

万　

方数据

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为醌式结构，其母核与侧链上有多个不饱和双键，化学性质不稳定，对光不稳定，水溶液易受酸碱催化降解。同时，马蔺子素疏水性强，在水和胃肠液中几乎不溶解，直接影响生物利用度和疗效。为增大马蔺子素的溶解性和化学稳定性，提高口服制剂的生物利用度，本文选择毒性低、水溶性大的羟丙基够．环糊精（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ够一ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ，ＨＰ－／３一ＣＤ）为包合材料，采用冷冻干燥法制备马蔺子素一羟丙基１８．环糊精包合物（以下简称马蔺子素一ｎＰ－ｆｌ—ＣＤ），采用ｘ射线衍射、ＤＳＣ对包合物进行鉴定。同时还考察了药物与包合材料之间的包合作用及定量摩尔比。

材料与方法

仪器ＴＵ．１９０１型ｕＶ—ｖｉｓ分光光度计（北京通用仪器公司）；Ｃｈｒｉｓｔ

Ａｌｐｈａ

２型真空冷冻干燥仪（德

国）；１０９０Ｂ型差示扫描热分析仪（美国杜邦公司）；ＸＲＤ—Ｄ。。。／２０００型ｘ衍射仪（日本电子公司）；

药品与试剂

马蔺子素原料，纯度为９５．２１％；

马蔺子甲素对照品纯度为９８．４４％（天津市药物研究院提供）；ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ注射用辅料（西安立德生物化工有限公司）；甲醇、乙醇为色谱级（美国Ｆｉｓｈｅｒ

Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ

ＣＯ．）。

标准曲线Ｈ

ｏ

精密称取马蔺子素５０．０ｍｇ置

２５

ｍＬ量瓶中，加入无水甲醇至刻度使成２

ｍｇ・ｍＬ。１贮备液。精密吸取马蔺子素对照品贮备液０，０．１，０．２，０．３，０．４，０．６，０．８，１．０，１．５和２．０ｍＬ

至１００ｍＬ量瓶中，加甲醇稀释至刻度，使成质量浓

度分别为０，２，４，６，８，１２，１６，２０，３０和４０

ｔｘｇ・ｍＬ一

系列对照品溶液，在２６６ｎｍ处测定吸收度值，以浓度（Ｃ）对吸收度（Ａ）回归得马蔺子素溶液的标准曲线方程为Ｃ＝９３．２４７Ａ＋０．５６２７，ｒ＝０．９９９

８，线性

范围为２—４０¨ｇ・ｍＬ～。

马蔺子素－ＨＰ－ｆｌ－ＣＤ制备‘５

ｏ

按照主客分子

２：１摩尔比分别称取ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ和马蔺子素置烧杯中，加入６０％乙醇２０ｍＬ溶解，８００ｒ・ｒａｉｎ一搅拌６ｈ，水１＂６６０℃减压回收乙醇，溶液置一６０℃冰箱预冻２４ｈ，真空干燥得马蔺子素一ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ。

ｘ射线衍射法

ｃｕ靶／石墨单色器，电压３０

ｋＶ，电流２０ｍＡ，扫描速度０．１。・Ｓ～，采样时间为

１

Ｓ，扫描范围４．８—６０。，分别对马蔺子素、ＨＰ－ｆ１．

ＣＤ、马蔺子素一ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ、马蔺子素和ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ混合物进行粉末ｘ射线衍射分析。

差示扫描量热分析

取马蔺子素、ＨＰ够一ＣＤ、马

蔺子素一ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ、马蔺子素和ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ混合物粉末

万　

方数据适量置样品室中，调节升温速率为１０℃・ｍｉｎ～，温度测定范围为２５—３６０℃，分别记录样品的差示热扫描升温曲线。

表观溶解度测定

称取ＨＰ够．ＣＤ加水配成浓

度为０，１．７２×１０一’，３．４５×１０—５，６．９２×１０一’，１３．８×１０。和２７．６×１０‘。ｍｏｌ・Ｌ。溶液，分别吸取１０ｍＬ置具塞试管中各加入马蔺子素粉约２０ｍｇ，涡旋

１

ｒａｉｎ，固定试管于２５℃，３５℃和４０ｃｃ恒温振荡器

中，调整振荡频率为４０次・ｒａｉｎ～，振荡２４ｈ，溶液用０．２Ｉｘｍ微孔滤膜过滤，在２６６ｎｍ处测定吸收度，并计算马蔺子素含量。

结果

１

Ｘ射线衍射鉴别

马蔺子素、ＨＰ够－ＣＤ、马蔺子素－ＨＰ－ｊ３一ＣＤ、马蔺

子素和ＨＰ毋－ＣＤ混合物的粉末ｘ射线衍射结果见

图１。

小～、～Ｉ少ｋ。。从

ｈｈＬ‰．

Ｂ

～

０

１０

２０３０

４０

ｅ

Ａ：ＨＰ书一ＣＤ；Ｂ：Ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ；Ｃ：Ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ・ＨＰｌＢ－ＣＤ；

Ｄ：Ｐｈｙｓｉｃａｌｍｉｘｔｕｒｅ

ｏｆ

ＨＰ．口一ＣＤａｎｄｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ

Ｆｉｇｕｒｅ１

Ｘ－－ｒａｙ

ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ・・ＨＰ－ｆｌ－－ＣＤ

图中Ａ为ＨＰ－ｆ１．ＣＤ，Ｘ射线图无明显的晶型峰马蔺子素包合，后者的晶型特征消失，形成新的物马蔺子素、ＨＰ－ｆ１．ＣＤ、马蔺子素一ＨＰｌＢ—ＣＤ、马蔺产生，说明为无定型粉末；Ｂ为马蔺子素粉末衍射图谱，有多个特异性结晶峰产生，Ｄ为马蔺子素和ＨＰ．口一ＣＤ的物理混合物，峰形为二种物质的叠加，由于受环糊精量的影响，马蔺子素峰均有下降，但其特征峰均存在，说明马蔺子素未被包合，二者仅为物理混合；Ｃ为包合物衍射图谱，马蔺子素的特征峰已消失，提示因主客分子之问的相互作用，环糊精分子将相。

２差示扫描量热分析

子素和ＨＰ－ｆｌ－ＣＤ样品的ＤＳＣ曲线见图２。

张学农等：马蔺子素一羟丙基毋一环糊精包合物的制备、鉴定及包合作用

Ｂ

０

卟一１／。

—————＼厂——一ｃ

５０

１００

１５０

２００

２５０

３００

３５０

４００

ｒ，℃

Ａ：ＨＰｌ８一ＣＤ；Ｂ：Ｉｆｉｓｑｕｉｎｏｎｅ；Ｃ：Ｉｆｉｓｑｕｉｎｏｎｅ—ＨＰ－／３一ＣＤ；

Ｄ：Ｐｈｙｓｉｃａｌｍｉｘｔｕｒｅｏｆ

ＨＰ＿口一ＣＤａｎｄｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ

Ｆｉｇｕｒｅ

２

Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙｏｆ

ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ—ＨＰ躬一ＣＤＤＳＣ曲线中，马蔺子素和ＨＰ－／３一ＣＤ分别在

４１．８℃和３３５．９ｏＣ出现１个吸热峰，与二者熔点基

本一致；二者的物理混合物在对应的熔点处也有明显的吸热峰；包合物中马蔺子素和ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ各自的熔点峰已消失，而在１９０．９ｃｃ产生１个新的吸热峰。

３

ＨＰ够－ＣＤ浓度对马蔺子素表观溶解度的影响。６。采用摩尔浓度递变法测得的马蔺子素在不同浓

度的ＨＰ－５．ＣＤ溶液２５℃，３５℃和４０℃下的溶解度曲线，结果见图３。

６×１０４

４×１０｛

２×１０奇

０

ＨＰ．Ｂ—ＣＤ／ｍｏｌ・Ｌ—ｌ

●——・２５℃：●——●３５ｏＣ：▲——▲４０℃

Ｆｉｇｕｒｅ

３

Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ

ｃｕｒｖｅ

ｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔ

ＨＰ－／３一ＣＤｓｏｌｕｔｉｏｎ

同时，计算不同温度下包合材料对包合体系中马蔺子素增溶作用，结果见表１。

根据不同温度下药物浓度随ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ而变化的平衡相图，对最大增溶浓度前的直线部分回归，得各温度下的增溶特性方程：

２５℃：Ｙ＝０．１２６３Ｘ＋１．９５９×１０～ｒ＝０．９９１４３５℃：Ｙ＝０．１６７７Ｘ＋２．２４５×１０～ｒ＝０．９７８１４０℃：ｌ，：０．２３８６Ｘ＋３．１８４×１０～ｒ＝０．９７３２

万　

方数据Ｔａｂｌｅ

１

Ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ

ｉｎ

ＨＰ－ｆｌ－ＣＤ

ｓｏｌｕｔｉｏｎ

ＨＰ－ｆ１．ＣＤ／Ｔｈｅ

ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ

ｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅＳｏｌｕｂｉｌｉｔｙｅｎｈａｎｃｅｄ

ｔｉｍｅｓ

ｍｏｌ・Ｌ～

／ｍｏｌ・Ｌ一１（×１０—６）（Ｓ１／￥２）

℃

Ｏ２８４３３３一

＂巧一

７２２４７８２３ｌｌ４５２５ｌｌ２９６８９２２８２９３５７８８

３６８４４４６４１，‘王丘土一６

２８

３５

３７

２４

∞一书记扎儿缸扎℃一加∞¨如加∞

豇殳眨吼一粥叭弭∞埔∞一．＆℃一一虬硝虬盯乃

Ｓ１：Ｔｈｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ

ｉｎ

ＨＰ召一ＣＤｓｏｌｕｔｉｏｎ；Ｓ２：

Ｔｈｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆ

ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｉｎ

ｗａｔｅｒ

由溶解曲线方程可知，ＨＰｌＢ—ＣＤ浓度及温度对。一

蝗虫一

盟室“。一ｓ。（１一ｔｇ垂）一截距（１一斜率）

将相关数据代人上式，分别得２５℃，３５℃和４０℃下包合物的结合常数。

根据Ｇｉｂｂｓ定律旧Ｊ，包合反应物形成常数ｋ，与，

，

一△Ｈ

ＡＳ

蛔ｇ托ｃ

２ｒ丽＋ｒ苑孺

以ｌｏｇｋ，对１／Ｔ回归，得：

１

ｌｏｇｋ。＝一７４０．２８寺＋６．３５６

』

进一步计算得包合反应的热焓值△日和熵值

ＡＨ＝１４．１７ｋＪ・ｍｏｌ

１

ＡＳ＝１２１．７０Ｊ・（Ｋ・ｍ０１）。１

反应自由能（吉布斯能）可由公式ＡＧ＝ＡＨ一

融５计算。ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ与马蔺子素包合作用的热力学

Ｔａｂｌｅ２

Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓｐａｒａｍｅｔｅｒｓ

ｏｆ

ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ－ｎＰ－ｆｌ－ＣＤ

ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｅｆｆｅｃｔｓ

３种温度条件下，包合作用的自由能均为负值，表明在恒温和恒压下，包合反应在机械力作用下可以自发地进行，反应中马蔺子素可部分地嵌入主分

马蔺子素的增溶作用有关，根据Ｈｉｇｕｃｈｉ原理‘７。，利用平衡相图的直线回归方程的截距ｓ。和斜率ｔｇ函可计算各温度下包合作用的结合常数南，，即：

温度丁成反比，即应符合下式：

ＡＳ：

参数见表２。

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２００５，４０（４）：３６９—３７２

子的立体空穴中形成结合常数较大的包合物，从而预测其包合物具有一定的稳定性。４包合物组成的摩尔比

连续递变试验测定主客分子的包合物组成摩尔比变化曲线（图４）。

０

０Ｏ０飞ｑ

０物理混合物中药物仍然保留其特征峰，但是马蔺子素一ＨＰ－／３一ＣＤ中药物衍射峰也消失，提示可能是马蔺子素溶解后以分子形式嵌入包合材料的亲水空穴中所致。ＤＳＣ曲线中马蔺子素和ＨＰ够一ＣＤ分别在４１．８４℃和３３５．９℃出现一个较强的吸热峰，与二者熔点基本一致；包合物中马蔺子素和ＨＰ－Ｊ３一ＣＤ各自的熔点峰已消失，而在１９０．９４℃产生一个新的吸热峰。提示马蔺子素与ＨＰ］Ｂ—ＣＤ经机械混合并未发生相互作用，而经过冷冻干燥法制备的包合物马Ｏ０００

ｏ口∞ｈ口ｍ目ｎ

Ｎ

Ｈ

ｏ皇ｅ

二式高等粥占占崩宣占

—

Ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ：ＨＰ－［３．ＣＤ

Ｆｉｇｕｒｅ

４

Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇｖａｒｉａｔｉｏｎａｌ

ｃｕｒｖｅ

ｏｆｉｒｑｕｉｎｏｎｅ—ＨＰ＿８一ＣＤ

从马蔺子素的增溶曲线可以看出，包合材料与药物之间的相互作用存在特定的分子比例，即当主客分子比为２：１时，药物呈现最大的增溶作用。

讨论

在２５—４０ｏＣ，ＨＰ－１３一ＣＤ对马蔺子素的增溶作用在一定浓度范围内随着温度增大而增加，但是当到达某一浓度时，随着ＨＰ留一ＣＤ的增加，马蔺子素的溶解度又逐渐减小，提示这种增溶机制可能是由于包合材料与药物之间部分形成包合物后，降低了药物本身的疏水性，从而达到增大客分子物质的溶解度作用。同时，包合物的形成与主客分子比有关，存在一定定量关系。从增溶曲线可以看出，３种温度条件下，在ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ浓度为１３．８×１０～ｍｏｌ・Ｌ。１时，增溶作用显著，其中４０℃下增溶作用最为显著，且此时马蔺子素的浓度为６３．２×１０～ｍｏｌ・Ｌ～，主客分子比为２：１。经计算包合反应热力学参数，其自由能为负值，表明包合反应可以自发地进行，所得包合物的结合常数较大，可推断形成的包合物具有较好的稳定性。连续摩尔梯度试验进一步证实，当ＨＰ－／３一ＣＤ／马蔺子素摩尔浓度比为２：１时，马蔺子素的增溶作用最大，说明包合作用受主客分子配比的影响，结合马蔺子素的分子结构推断，二分子ＨＰ召一ＣＤ可包合一分子的马蔺子素。

ＸＲＤ试验结果，马蔺子素有很强的衍射峰，载体ＨＰ邶．ＣＤ为无定型粉末，几乎无衍射峰，二者的

万　

方数据蔺子素分子已部分或全部嵌入到环糊精母环的空穴中形成新物相，致使熔点改变。

本文通过对马蔺子素～ＨＰ—ＣＤ包合机制进行研

致谢：本文马蔺子甲素原料及其对照品均由天津市药［１］Ｌｉ

ＤＨ，ＨａｏＸＧ，ＺｈａｎｇＳＫ，ｅｔａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆ

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Ｊ

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Ｈｏｕ

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Ｅｄ．

Ｂｅｉｊｉｎｇ：Ｐｅｏｐｌｅ’ＳＭｅｄｉｃｉａｌＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＨｕｏｓｅ，２０００．４７—

８９．

究，揭示了包合物形成的内在规律。ＨＰ－ｊ３一ＣＤ与天然口．环糊精比较，经衍生化的ＨＰ－１３．ＣＤ具有良好的生物相容性，几乎无溶血性，已成为替代环糊精的新型包合材料，尤其在将难溶性药物制成注射制剂等方面具有广阔应用前景。

物研究院李德华研究员提供。

Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ

马蔺子素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备、鉴定及包合作用

作者：作者单位：

张学农， 阎雪莹， 唐丽华， 龚金红， 张强， ZHANG Xue-nong， YAN Xue-ying， TANGLi-hua， GONG Jin-hong， ZHANG Qiang

张学农,唐丽华,龚金红,ZHANG Xue-nong,TANG Li-hua,GONG Jin-hong(苏州大学,药学系,江苏,苏州,215007)， 阎雪莹,YAN Xue-ying(黑龙江中医药大学,黑龙江,哈尔滨,150040)，张强,ZHANG Qiang(北京大学,药学院,药剂系,北京,100083)药学学报

ACTA PHARMACEUTICA SINICA2005,40(4)15次

刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

参考文献(8条)

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本文读者也读过(7条)

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引证文献(15条)

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9.宋玉英.于玲.李彦艳.付鑫 羟丙基-β-环糊精在药剂学中的应用进展[期刊论文]-医药导报 2010(10)

10.张学农.唐丽华.阎雪莹.张强 电子自旋共振技术研究吸收促进剂及剂型因素对紫杉醇大鼠小肠黏膜渗透的影响[期刊论文]-药学学报 2005(9)

11.张学农.唐丽华.王萍.张强 马蔺子素/羟丙基-β-糊精包合物的大鼠小肠吸收及体内药代动力学[期刊论文]-中成药 2008(1)

12.潘雪梅.房德敏 羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精应用进展[期刊论文]-天津药学 2005(5)13.徐亚维.赵杨 橙皮苷-羟丙基-β-环糊精包合物制备工艺的优化[期刊论文]-贵州农业科学 2011(11)14.刘鄂湖.蔡光明.夏新华.熊晗辉.朱海升 羟丙基-β-环糊精增溶难溶性药物研究进展[期刊论文]-中国药业2007(8)

15.何茹 苍耳子散温敏凝胶鼻腔给药系统研究[学位论文]硕士 2006

本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_yxxb200504018.aspx

药学学报Ａｅｔａ

ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａ

２００５，４０（４）：３６９—３７２

・３６９・

马蔺子素－羟丙基巾一环糊精包合物的制备、鉴定及包合作用

张学农ｈ，阎雪莹２，唐丽华１，龚金红１，张

强３

（１．苏州大学药学系，江苏苏州２１５００７；２．黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨１５００４０；

３．北京大学药学院药剂系，北京１０００８３）

摘要：目的

制备和鉴定马蔺子素一羟丙基币一环糊精包合物，并考察马蔺子素与ＨＰ弗一ｃＤ之间的包合作用及构

成摩尔质量比。方法通过冷冻干燥法制备马蔺子素一羟丙基够一环糊精包合物，采用摩尔梯度法和连续递变法考察了包合物中主客分子之问的包合摩尔比；采，Ｌｆ；ｊｘ射线衍射（ＸＲＤ）和差示扫描量热法（ＤＳＣ）对包合物进行了鉴定。结果主客分子摩尔梯度和反应热力学结果娃示，２５℃，３５ｃ｜Ｃ和４５℃下ＨＩＰ－／３一ｃＤ与马蔺子素包合摩尔质量比为２：１，此时具有最大的增溶特性和较大的结合常数，其冻干粉经鉴别已形成包合物。结论马蔺子素包合物能显著增大药物的溶解度和稳定性。

关键词：马蔺子素；包合物；冷冻干燥；Ｘ射线衍射；差示扫描量热法中图分类号：Ｒ９４３．４

文献标识码：Ａ

文章编号：０５１３—４８７０（２００５）０４—０３６９—０４

Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｉｎｃｌｕｓｉｏｎａｃｔｉｏｎｓｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ

ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ－ｆｌ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ

ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ

ｃｏｍｐｌｅｘ

ＺＨＡＮＧＸｕｅ—ｎｏｎ９１８，ＹＡＮＸｕｅ～ｙｉｎ９２，ＴＡＮＧＬｉ—ｈｕａｌ，ＧＯＮＧＪｉｎ—ｈｏｎ９１，ＺＨＡＮＧ

Ｑｉａｎ９３

（，．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｕｚｈｏｕＵｎ＆ｅｒｓｉｔｙ，Ｓｕｚｈｏｕ２１５００７，Ｃｈｉｎａ；

２．ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｒｂｉｎ１５００４０，Ｃｈｉｎａ；

３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ

ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ

Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｅｋｉｎｇ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００８３，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｉｍ

Ｔｏｐｅｒｐａｒｅ

ａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｙｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｌＢ—ｅｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ

（ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ—ＨＰ－Ｂ—ＣＤ），ａｓｗｅｌｌ

ａｓ

ｔｏ

ｓｔｕｄｙｔｈｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｍｏｌｅｃｕｌｅｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙｂｅｔｗｅｅｎ

ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ

ａｎｄ

ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ－／３一ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＩｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ—ＨＰ－／３一ＣＤ

ｗａｓ

ｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｆｒｅｅｚｅ—

ｄｒｙｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．Ｔｈｅｒａｔｉｏｏｆｈｏｓｔａｎｄｇｕｅｓｔｗａｓａｌｓｏｓｔｕｄｉｅｄ

ｉｎ

ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｂｙｔｏｏｌｇｒａｄｉｅｎｔａｎｄ

ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ

ｖａｒｉａｔｉｏｎａｌｍｅｔｈｏｄｓ．Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ．ｔｈｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙＸ—ｒａｙｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ

（ＸＲＤ）ａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ

ｓｃａｎｎｉｎｇ

ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ（ＤＳＣ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ

Ｉｔｗａｓ

ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆ

ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｗａｓｅｎｈａｎｃｅｄｍａｒｋｅｄｌｙｂｙｉｎｃｌｕｓｉｏｎｗｉｔｈＨＰ］Ｂ—ＣＤｗｈｅｎｓｔｏｉｅｈｉｏｍｅｔｒｙｗａｓ２：１ｏｆｈｏｓｔａｎｄ

ｇｕｅｓｔ

ａｔ

２５℃．３５ｏＣ

ａｎｄ４５℃．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ

Ｔｈｅ

ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄ

ｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｃｏｕｌｄ

ｂｅ

ｉｎｃｒｅａｓｅｄｂｙｐｒｅｐａｒｉｎｇｔｈｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｗｉｔｈｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ－／３一ｃｙｅｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ；ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ；ｆｒｅｅｚｅ—ｄｒｙｉｎｇ；Ｘ—ｒａｙｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ；ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇ

ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ

马蔺子素（Ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ）是由鸢尾科植物马蔺

结果表明，马蔺子甲素除对小鼠宫颈癌Ｕ，。、淋巴肉（ＩｒｉｂｐａｌｌａｓｉｉＦｉｓｃｈ．ｖａｒ．ＣｈｉｎｅｎｓｉｓＦｉｓｃｈ．）中提取的

瘤、肝癌实体、肝癌腹水、艾氏腹水瘤等瘤株有明显抗癌活性成分，主要为马蔺子素甲素。体内外研究

的抑制作用外，还具有较强的抗癌增敏作用。经临床试验证明，马蔺子素与放疗药物合用，可使肿瘤的收稿日期：２００４－０７－０１．

ＣＲ提高２０％以上，且１—５年的生存率显著提＋通讯作者Ｔｅｌ：８６—５１２—６６９９８３４８，Ｆａｘ：８６—５１２—６５１２５１８２

高卜３Ｉ。目前市售的马蔺子素胶囊（商品名安卡，每Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｘｕｅｎｏｎｇ＠１６３．ｃｏｎｌ

粒含马蔺子素６０ｍｇ）由于其主要成分马蔺子甲素

万　

方数据

药学学报Ａｅｔａ

ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａ

２００５，４０（４）：３６９—３７２

为醌式结构，其母核与侧链上有多个不饱和双键，化学性质不稳定，对光不稳定，水溶液易受酸碱催化降解。同时，马蔺子素疏水性强，在水和胃肠液中几乎不溶解，直接影响生物利用度和疗效。为增大马蔺子素的溶解性和化学稳定性，提高口服制剂的生物利用度，本文选择毒性低、水溶性大的羟丙基够．环糊精（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ够一ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ，ＨＰ－／３一ＣＤ）为包合材料，采用冷冻干燥法制备马蔺子素一羟丙基１８．环糊精包合物（以下简称马蔺子素一ｎＰ－ｆｌ—ＣＤ），采用ｘ射线衍射、ＤＳＣ对包合物进行鉴定。同时还考察了药物与包合材料之间的包合作用及定量摩尔比。

材料与方法

仪器ＴＵ．１９０１型ｕＶ—ｖｉｓ分光光度计（北京通用仪器公司）；Ｃｈｒｉｓｔ

Ａｌｐｈａ

２型真空冷冻干燥仪（德

国）；１０９０Ｂ型差示扫描热分析仪（美国杜邦公司）；ＸＲＤ—Ｄ。。。／２０００型ｘ衍射仪（日本电子公司）；

药品与试剂

马蔺子素原料，纯度为９５．２１％；

马蔺子甲素对照品纯度为９８．４４％（天津市药物研究院提供）；ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ注射用辅料（西安立德生物化工有限公司）；甲醇、乙醇为色谱级（美国Ｆｉｓｈｅｒ

Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ

ＣＯ．）。

标准曲线Ｈ

ｏ

精密称取马蔺子素５０．０ｍｇ置

２５

ｍＬ量瓶中，加入无水甲醇至刻度使成２

ｍｇ・ｍＬ。１贮备液。精密吸取马蔺子素对照品贮备液０，０．１，０．２，０．３，０．４，０．６，０．８，１．０，１．５和２．０ｍＬ

至１００ｍＬ量瓶中，加甲醇稀释至刻度，使成质量浓

度分别为０，２，４，６，８，１２，１６，２０，３０和４０

ｔｘｇ・ｍＬ一

系列对照品溶液，在２６６ｎｍ处测定吸收度值，以浓度（Ｃ）对吸收度（Ａ）回归得马蔺子素溶液的标准曲线方程为Ｃ＝９３．２４７Ａ＋０．５６２７，ｒ＝０．９９９

８，线性

范围为２—４０¨ｇ・ｍＬ～。

马蔺子素－ＨＰ－ｆｌ－ＣＤ制备‘５

ｏ

按照主客分子

２：１摩尔比分别称取ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ和马蔺子素置烧杯中，加入６０％乙醇２０ｍＬ溶解，８００ｒ・ｒａｉｎ一搅拌６ｈ，水１＂６６０℃减压回收乙醇，溶液置一６０℃冰箱预冻２４ｈ，真空干燥得马蔺子素一ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ。

ｘ射线衍射法

ｃｕ靶／石墨单色器，电压３０

ｋＶ，电流２０ｍＡ，扫描速度０．１。・Ｓ～，采样时间为

１

Ｓ，扫描范围４．８—６０。，分别对马蔺子素、ＨＰ－ｆ１．

ＣＤ、马蔺子素一ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ、马蔺子素和ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ混合物进行粉末ｘ射线衍射分析。

差示扫描量热分析

取马蔺子素、ＨＰ够一ＣＤ、马

蔺子素一ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ、马蔺子素和ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ混合物粉末

万　

方数据适量置样品室中，调节升温速率为１０℃・ｍｉｎ～，温度测定范围为２５—３６０℃，分别记录样品的差示热扫描升温曲线。

表观溶解度测定

称取ＨＰ够．ＣＤ加水配成浓

度为０，１．７２×１０一’，３．４５×１０—５，６．９２×１０一’，１３．８×１０。和２７．６×１０‘。ｍｏｌ・Ｌ。溶液，分别吸取１０ｍＬ置具塞试管中各加入马蔺子素粉约２０ｍｇ，涡旋

１

ｒａｉｎ，固定试管于２５℃，３５℃和４０ｃｃ恒温振荡器

中，调整振荡频率为４０次・ｒａｉｎ～，振荡２４ｈ，溶液用０．２Ｉｘｍ微孔滤膜过滤，在２６６ｎｍ处测定吸收度，并计算马蔺子素含量。

结果

１

Ｘ射线衍射鉴别

马蔺子素、ＨＰ够－ＣＤ、马蔺子素－ＨＰ－ｊ３一ＣＤ、马蔺

子素和ＨＰ毋－ＣＤ混合物的粉末ｘ射线衍射结果见

图１。

小～、～Ｉ少ｋ。。从

ｈｈＬ‰．

Ｂ

～

０

１０

２０３０

４０

ｅ

Ａ：ＨＰ书一ＣＤ；Ｂ：Ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ；Ｃ：Ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ・ＨＰｌＢ－ＣＤ；

Ｄ：Ｐｈｙｓｉｃａｌｍｉｘｔｕｒｅ

ｏｆ

ＨＰ．口一ＣＤａｎｄｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ

Ｆｉｇｕｒｅ１

Ｘ－－ｒａｙ

ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ・・ＨＰ－ｆｌ－－ＣＤ

图中Ａ为ＨＰ－ｆ１．ＣＤ，Ｘ射线图无明显的晶型峰马蔺子素包合，后者的晶型特征消失，形成新的物马蔺子素、ＨＰ－ｆ１．ＣＤ、马蔺子素一ＨＰｌＢ—ＣＤ、马蔺产生，说明为无定型粉末；Ｂ为马蔺子素粉末衍射图谱，有多个特异性结晶峰产生，Ｄ为马蔺子素和ＨＰ．口一ＣＤ的物理混合物，峰形为二种物质的叠加，由于受环糊精量的影响，马蔺子素峰均有下降，但其特征峰均存在，说明马蔺子素未被包合，二者仅为物理混合；Ｃ为包合物衍射图谱，马蔺子素的特征峰已消失，提示因主客分子之问的相互作用，环糊精分子将相。

２差示扫描量热分析

子素和ＨＰ－ｆｌ－ＣＤ样品的ＤＳＣ曲线见图２。

张学农等：马蔺子素一羟丙基毋一环糊精包合物的制备、鉴定及包合作用

Ｂ

０

卟一１／。

—————＼厂——一ｃ

５０

１００

１５０

２００

２５０

３００

３５０

４００

ｒ，℃

Ａ：ＨＰｌ８一ＣＤ；Ｂ：Ｉｆｉｓｑｕｉｎｏｎｅ；Ｃ：Ｉｆｉｓｑｕｉｎｏｎｅ—ＨＰ－／３一ＣＤ；

Ｄ：Ｐｈｙｓｉｃａｌｍｉｘｔｕｒｅｏｆ

ＨＰ＿口一ＣＤａｎｄｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ

Ｆｉｇｕｒｅ

２

Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙｏｆ

ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ—ＨＰ躬一ＣＤＤＳＣ曲线中，马蔺子素和ＨＰ－／３一ＣＤ分别在

４１．８℃和３３５．９ｏＣ出现１个吸热峰，与二者熔点基

本一致；二者的物理混合物在对应的熔点处也有明显的吸热峰；包合物中马蔺子素和ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ各自的熔点峰已消失，而在１９０．９ｃｃ产生１个新的吸热峰。

３

ＨＰ够－ＣＤ浓度对马蔺子素表观溶解度的影响。６。采用摩尔浓度递变法测得的马蔺子素在不同浓

度的ＨＰ－５．ＣＤ溶液２５℃，３５℃和４０℃下的溶解度曲线，结果见图３。

６×１０４

４×１０｛

２×１０奇

０

ＨＰ．Ｂ—ＣＤ／ｍｏｌ・Ｌ—ｌ

●——・２５℃：●——●３５ｏＣ：▲——▲４０℃

Ｆｉｇｕｒｅ

３

Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ

ｃｕｒｖｅ

ｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔ

ＨＰ－／３一ＣＤｓｏｌｕｔｉｏｎ

同时，计算不同温度下包合材料对包合体系中马蔺子素增溶作用，结果见表１。

根据不同温度下药物浓度随ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ而变化的平衡相图，对最大增溶浓度前的直线部分回归，得各温度下的增溶特性方程：

２５℃：Ｙ＝０．１２６３Ｘ＋１．９５９×１０～ｒ＝０．９９１４３５℃：Ｙ＝０．１６７７Ｘ＋２．２４５×１０～ｒ＝０．９７８１４０℃：ｌ，：０．２３８６Ｘ＋３．１８４×１０～ｒ＝０．９７３２

万　

方数据Ｔａｂｌｅ

１

Ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ

ｉｎ

ＨＰ－ｆｌ－ＣＤ

ｓｏｌｕｔｉｏｎ

ＨＰ－ｆ１．ＣＤ／Ｔｈｅ

ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ

ｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅＳｏｌｕｂｉｌｉｔｙｅｎｈａｎｃｅｄ

ｔｉｍｅｓ

ｍｏｌ・Ｌ～

／ｍｏｌ・Ｌ一１（×１０—６）（Ｓ１／￥２）

℃

Ｏ２８４３３３一

＂巧一

７２２４７８２３ｌｌ４５２５ｌｌ２９６８９２２８２９３５７８８

３６８４４４６４１，‘王丘土一６

２８

３５

３７

２４

∞一书记扎儿缸扎℃一加∞¨如加∞

豇殳眨吼一粥叭弭∞埔∞一．＆℃一一虬硝虬盯乃

Ｓ１：Ｔｈｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ

ｉｎ

ＨＰ召一ＣＤｓｏｌｕｔｉｏｎ；Ｓ２：

Ｔｈｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆ

ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅｉｎ

ｗａｔｅｒ

由溶解曲线方程可知，ＨＰｌＢ—ＣＤ浓度及温度对。一

蝗虫一

盟室“。一ｓ。（１一ｔｇ垂）一截距（１一斜率）

将相关数据代人上式，分别得２５℃，３５℃和４０℃下包合物的结合常数。

根据Ｇｉｂｂｓ定律旧Ｊ，包合反应物形成常数ｋ，与，

，

一△Ｈ

ＡＳ

蛔ｇ托ｃ

２ｒ丽＋ｒ苑孺

以ｌｏｇｋ，对１／Ｔ回归，得：

１

ｌｏｇｋ。＝一７４０．２８寺＋６．３５６

』

进一步计算得包合反应的热焓值△日和熵值

ＡＨ＝１４．１７ｋＪ・ｍｏｌ

１

ＡＳ＝１２１．７０Ｊ・（Ｋ・ｍ０１）。１

反应自由能（吉布斯能）可由公式ＡＧ＝ＡＨ一

融５计算。ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ与马蔺子素包合作用的热力学

Ｔａｂｌｅ２

Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓｐａｒａｍｅｔｅｒｓ

ｏｆ

ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ－ｎＰ－ｆｌ－ＣＤ

ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｅｆｆｅｃｔｓ

３种温度条件下，包合作用的自由能均为负值，表明在恒温和恒压下，包合反应在机械力作用下可以自发地进行，反应中马蔺子素可部分地嵌入主分

马蔺子素的增溶作用有关，根据Ｈｉｇｕｃｈｉ原理‘７。，利用平衡相图的直线回归方程的截距ｓ。和斜率ｔｇ函可计算各温度下包合作用的结合常数南，，即：

温度丁成反比，即应符合下式：

ＡＳ：

参数见表２。

药学学报Ａｃｔａ

ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａ

２００５，４０（４）：３６９—３７２

子的立体空穴中形成结合常数较大的包合物，从而预测其包合物具有一定的稳定性。４包合物组成的摩尔比

连续递变试验测定主客分子的包合物组成摩尔比变化曲线（图４）。

０

０Ｏ０飞ｑ

０物理混合物中药物仍然保留其特征峰，但是马蔺子素一ＨＰ－／３一ＣＤ中药物衍射峰也消失，提示可能是马蔺子素溶解后以分子形式嵌入包合材料的亲水空穴中所致。ＤＳＣ曲线中马蔺子素和ＨＰ够一ＣＤ分别在４１．８４℃和３３５．９℃出现一个较强的吸热峰，与二者熔点基本一致；包合物中马蔺子素和ＨＰ－Ｊ３一ＣＤ各自的熔点峰已消失，而在１９０．９４℃产生一个新的吸热峰。提示马蔺子素与ＨＰ］Ｂ—ＣＤ经机械混合并未发生相互作用，而经过冷冻干燥法制备的包合物马Ｏ０００

ｏ口∞ｈ口ｍ目ｎ

Ｎ

Ｈ

ｏ皇ｅ

二式高等粥占占崩宣占

—

Ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ：ＨＰ－［３．ＣＤ

Ｆｉｇｕｒｅ

４

Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇｖａｒｉａｔｉｏｎａｌ

ｃｕｒｖｅ

ｏｆｉｒｑｕｉｎｏｎｅ—ＨＰ＿８一ＣＤ

从马蔺子素的增溶曲线可以看出，包合材料与药物之间的相互作用存在特定的分子比例，即当主客分子比为２：１时，药物呈现最大的增溶作用。

讨论

在２５—４０ｏＣ，ＨＰ－１３一ＣＤ对马蔺子素的增溶作用在一定浓度范围内随着温度增大而增加，但是当到达某一浓度时，随着ＨＰ留一ＣＤ的增加，马蔺子素的溶解度又逐渐减小，提示这种增溶机制可能是由于包合材料与药物之间部分形成包合物后，降低了药物本身的疏水性，从而达到增大客分子物质的溶解度作用。同时，包合物的形成与主客分子比有关，存在一定定量关系。从增溶曲线可以看出，３种温度条件下，在ＨＰ－ｆｌ—ＣＤ浓度为１３．８×１０～ｍｏｌ・Ｌ。１时，增溶作用显著，其中４０℃下增溶作用最为显著，且此时马蔺子素的浓度为６３．２×１０～ｍｏｌ・Ｌ～，主客分子比为２：１。经计算包合反应热力学参数，其自由能为负值，表明包合反应可以自发地进行，所得包合物的结合常数较大，可推断形成的包合物具有较好的稳定性。连续摩尔梯度试验进一步证实，当ＨＰ－／３一ＣＤ／马蔺子素摩尔浓度比为２：１时，马蔺子素的增溶作用最大，说明包合作用受主客分子配比的影响，结合马蔺子素的分子结构推断，二分子ＨＰ召一ＣＤ可包合一分子的马蔺子素。

ＸＲＤ试验结果，马蔺子素有很强的衍射峰，载体ＨＰ邶．ＣＤ为无定型粉末，几乎无衍射峰，二者的

万　

方数据蔺子素分子已部分或全部嵌入到环糊精母环的空穴中形成新物相，致使熔点改变。

本文通过对马蔺子素～ＨＰ—ＣＤ包合机制进行研

致谢：本文马蔺子甲素原料及其对照品均由天津市药［１］Ｌｉ

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究，揭示了包合物形成的内在规律。ＨＰ－ｊ３一ＣＤ与天然口．环糊精比较，经衍生化的ＨＰ－１３．ＣＤ具有良好的生物相容性，几乎无溶血性，已成为替代环糊精的新型包合材料，尤其在将难溶性药物制成注射制剂等方面具有广阔应用前景。

物研究院李德华研究员提供。

Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ

马蔺子素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备、鉴定及包合作用

作者：作者单位：

张学农， 阎雪莹， 唐丽华， 龚金红， 张强， ZHANG Xue-nong， YAN Xue-ying， TANGLi-hua， GONG Jin-hong， ZHANG Qiang

张学农,唐丽华,龚金红,ZHANG Xue-nong,TANG Li-hua,GONG Jin-hong(苏州大学,药学系,江苏,苏州,215007)， 阎雪莹,YAN Xue-ying(黑龙江中医药大学,黑龙江,哈尔滨,150040)，张强,ZHANG Qiang(北京大学,药学院,药剂系,北京,100083)药学学报

ACTA PHARMACEUTICA SINICA2005,40(4)15次

刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

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