氯吡格雷仿制品相关的急性和亚急性支架血栓形成
摘要
简介：氯吡格雷仿制品近来已经在美国上市，而且，出于成本效益的考虑被接受，迅速成为原研药的替代品。但是，与其他药品不同，氯吡格雷生物利用度的细微差异可能导致危急病症，包括支架内血栓形成。
材料和方法：我们在一个PCI （经皮冠脉介入术）中心研究了启用氯吡格雷仿制品期间（2012年6月18日至2012年9月6日，80天）的急性和亚急性ST 发病率。在成功行PCI 后接受氯吡格雷仿制品的患者中出现了4例确诊的ST 病例，将这一发生率与启用氯吡格雷仿制药80天之前的历史数据进行比较，即2009年6月18日至2012年6月17日3年间的数据。
结果：在使用氯吡格雷仿制品期间进行了1054台PCI 术，这些患者中的30天确诊ST 发病率为0.38%（4/1054）。相比之下，就在启用氯吡格雷仿制品之前的80天期间的30天确诊ST 发病率为2例（2/1114），而3年的历史数据提示30天ST 发病率为0.14%（20/14 432），说明氯吡格雷仿制品使30天确诊ST 发病率升高了2.7倍（P=.076）。在有确切理由（不依从治疗，明显血小板增多症）的情况下排除了3例历史对照后，氯吡格雷仿制品使30天ST 发病率升高了3.2倍（P= .050）。ST 预测算法发现，接受氯吡格雷仿制品的患者与历史对照相比，发生ST 的可能性没有差异。
结论：我们观察到非预期的氯吡格雷仿制品用药伴随ST 发病率升高>2倍。虽然我们无法确认其因果关系，但这个观察结果提醒我们，应密切监测接受氯吡格雷仿制品的患者。
关键词
氯吡格雷，仿制品，支架内血栓形成
简介
在经皮冠脉介入术（PCI ）后，支架内血栓形成（ST ）是一种可怕的临床事件，并伴心肌梗死和死
12-56
亡率的升高。 ST有许多易患因素，其中包括患者的共患病、遗传因素和药物代谢，支架特性，
2,7,8
近期接受冠脉内支架植入的患者接受相应的抗血小板治疗至关重要。支架贴壁和病灶特性。而且，
9-12
鉴于此，不依从抗血小板治疗的患者已得到近期研究项目的重点关注，也发现这很可能是ST 的一
9,10
作为一种可选的替代药物，氯吡格雷仿制品因其活性代谢物血浆水平的降低，个主要原因。但是，
可能导致ST 发生，长期以来引发了对劣质氯吡格雷仿制品的质疑。针对这个问题已经进行了一些小型的但通常把握度不足的研究，比较了氯吡格雷仿制品与原研药（称为波立维，百时美施贵宝/赛诺
13-19
菲安万特）之间的药理学或临床终点。虽然事实上大部分研究发现仿制品与原研药之间没有差异13-192021,22
，但是也提出了一些具体问题，偶尔也有研究提示存在重要的潜在差异。
23
2012年5月17日，美国食品和药品管理局（FDA ）批准氯吡格雷仿制品在美国上市。考虑到不同制剂和产品稳定性方面的差异，FDA 管理局虽然规定要求仿制品在活性成份、规格、剂型和给药途径上
24
要与原研药相同，但是，并没有要求非活性成份的含量也必须相同。而且，对于FDA 来说，检测和评价每个批次和批号仿制品的人类生物活性也不可行，因为许多仿制品是在美国以外的地区制造的。
在FDA 于2012年6月18日的通告后，我们医院全部换用和处方氯吡格雷仿制品。同时，这些制剂在整个美国的药房也迅速和大范围扩散。我们观察到一种非预期的与氯吡格雷仿制品用药伴随发生的急性和亚急性ST 的发病率高峰。我们在此报告了这些病例，并与我们介入中心的PCI 登记研究的ST 历史数据进行了比较。 方法
数据来源，患者群和定义
在此报告的患者都来自同一个中心，机构审核委员会批准的前瞻性心脏介入登记研究。所有入组
登记研究的患者均在入院后24小时内行PCI 。这项登记研究的具体情况以前已经发表。此外，还请求各地研究机构审核委员会进行了补充特别审批，并获得批准为此目的收集和编辑与该病例系列相关的信息。
按最佳临床操作进行了冠脉介入术，并使用了比伐卢定进行抗凝。由操作员决定所有技术细节。糖蛋白IIb/IIIa抑制剂仅静注，没有患者接受此药的静脉输注。在PCI 结束时，没有接受糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的氯吡格雷新治患者都接受1小时的比伐卢定输注。
在出院后，常规联系患者并在30天和12个月随访。通过电话联系患者、家庭或全科医生来确定重大心脏不良事件（MACE ）和死亡率。另外，还查询了MACE 和死亡率的住院记录和社保死亡指数。
26
根据学术研究学会（Academic Research Consortium）的定义确定支架内血栓形成。急性梗阻的
26
定义为：发生时间术后24小时至≤术后30天。这里报告的所有ST 病例都经过独立会诊，并由一个临床事件委员会核实。还获得了ST 病例的外院原始文件和/或血管造影。我们没有发现哪例疑似ST 的外院病例无法取得相应的文件。
10,25
抗血小板治疗和氯吡格雷给药
所有患者均在血管造影前>90分钟常规接受325 mg阿司匹林。对于氯吡格雷新治患者，在PCI 前即刻“台上”给予氯吡格雷600 mg，对于氯吡格雷经治患者，再加用氯吡格雷300 mg。历史对照中接受普拉格雷治疗的患者在PCI 时，“台上”的负荷量为普拉格雷新治患者60 mg，普拉格雷经治患者30 mg。
如果出院时间介于2012年6月18日至2012年9月6日（包括头尾日期），在我们医院全部使用和处方氯吡格雷仿制品（而不是波立维）。所有这4例确诊ST 的患者都在台上给予负荷量氯吡格雷仿制品，并在出院时给予氯吡格雷仿制品。对于确诊ST 的历史对照患者（2009年6月18日至2012年6月17日），17例接受波立维，3例接受普拉格雷。这里报告的ST 患者中没有在目标PCI 后接受替格瑞洛、噻氯匹定或任何其他替代药物。因此，在目标PCI 后，这里描述的所有ST 患者都在出院时每天服用≥81 mg阿司匹林，及氯吡格雷仿制品75 mg每天一次（n=4）、或波立维75 mg每天一次（n=17）、或普拉格雷5或10 mg每天一次（n=3）。
氯吡格雷反应性的遗传学试验
采用氯吡格雷吸收活度遗传学检测板（TransgenomicInc ，康涅狄格州纽黑文）采全血检测CYP2C19和ABCB1基因型。检测由患者知情同意，并指导这些患者的临床治疗决策。
统计学分析
2组间的均数比较采用双尾t 检验（计量数据）或费氏精确检验（非计量数据）。连续变量用均数±标准差表示。在评估ST 风险时，我们使用了一种近期描述的临床原则：评分=（0.6859×使用质子泵抑制剂[PPI]）+（0.6203×糖尿病）+（0.9250×左室射血分数
5
院/美国心脏学会C 型病灶）+（1.1197×急性放置）-（0.3089×氯吡格雷负荷量）-2.0957。关于
5
氯吡格雷负荷量：600 mg=3分；普拉格雷的负荷量校正评分为：
结果
我们在接受氯吡格雷仿制品的患者中观察到4例确诊的急性或亚急性ST ，发生时间介于2012年6月18日至2012年9月6日之间，报告如下。
病例1
47岁女性，伴高血压、肥胖、胰岛素依赖型糖尿病、高脂血症，因CCS （加拿大学会分级）III 级心绞痛入院。患者曾有冠脉右后降支（RPDA ）PCI 史，和高侧壁（HL ）球囊血管成形术史（经皮腔内血管成形术[PTCA]）。血管造影发现患者RPDA 支架、钝缘支（OM ）狭窄80%至90%，HL 次全梗阻。行相同的PCI 术，成功植入药物洗脱支架（DES ）治疗OM 和HL 病灶（图1A ）。在操作结束时单次注射20 mg依替巴肽。患者康复，无事件发生，出院带药包括阿司匹林、氯吡格雷仿制品和左旋奥美拉唑。确认患者在出院后从药房接受氯吡格雷仿制品（而非波立维）。4天后，患者因非ST 段抬高型急性心肌梗死（NSTEMI ）进入另一家医院。急诊血管造影显示HL 和OM 支的亚急性ST （图1E ）。行机械取栓和PTCA ，且成功恢复TIMI （心肌梗死溶栓）III 级血流。未行血小板反应试验，但据患者报告完全依从抗血小板治疗。遗传学试验提示患者的ST 风险很可能升高（表1）。患者后来出院回家，接受普拉格雷和阿司匹林治疗。
病例2
75岁男性，伴高血压、糖尿病、高脂血症和冠脉搭桥既往史，因CCS III级心绞痛入院，心肌灌注扫描阳性。在2012年8月期间，他曾行（保护性）左冠脉主干远端、左旋支和左后外侧支PCI （图1B ）。他出院时服用阿司匹林和氯吡格雷仿制品（不伴PPI ）。患者在13天后出现左胸静息痛，迅速失代偿需要插管。植入主动脉内球囊泵，且急诊血管造影发现支架节段性梗阻（图1F ）。给予阿昔单抗，患者行PCI 成功恢复TIMI III级血流。但是，患者仍然发生大面积心肌梗死（肌酐激酶MB 峰值> 300 ng/mL），且在7天后死亡伴多器官衰竭。由于给予了阿昔单抗，所以无法行血小板反应试验。虽然没有办法核实患者在首次出院后是否从药房发放氯吡格雷仿制品（而不是波立维），但是患者家属肯定地回忆，患者依从抗血小板治疗。遗传学试验提示患者为ST 低风险（表1）。
病例3
83岁男性，伴高血压、糖尿病、高脂血症，曾行冠脉左前降支（LAD ）近端PCI ，表现为CCS IV级心绞痛。在2012年8月期间，他曾行血管造影，发现以前植入的LAD 支架发生支架内狭窄，及另一个中段LAD 病灶。成功行LAD 近端和中段PCI ，同时植入DES （图1C ）。患者接受阿司匹林和氯吡格雷仿制品，还服用兰索拉唑。约18小时后，患者仍在院内时发生了前壁STEMI 。急诊血管造影发现急性ST （图1G ），进一步行PCI 成功控制。血小板反应试验（VerifyNow ，Accumetrics ，加利福尼亚州圣地亚哥）发现P2Y 12反应值为378——提示血小板抑制失败；但是，遗传学试验发现患者为中度的氯吡格雷反应不良倾向（表1）。患者出院回家，无事件发生，服用阿司匹林和替格瑞洛。
病例4
57岁女性，伴高血压、糖尿病、高脂血症、现在吸烟、肥胖，和既往右冠脉（RCA ）远端和RPDA 的PCI 史，表现为CCS III 级心绞痛。在2012年8月期间，血管造影发现另一个RCA 中段病灶和RCA 远端支架内再狭窄，成功行PCI 继以PTCA ，且植入单个DES （图1D ）。患者出院，接受阿司匹林和氯吡格雷仿制品（不伴PPI ）。通过药房确认患者出院后接受氯吡格雷仿制品（而不是波立维）。12天后（2012年9月4日），患者因严重胸痛和STEMI 到另一间医院就诊。急诊血管造影证明RCA 中段的支架内ST （图1H ），通过PCI 成功治疗。没有行血小板反应试验，但是遗传学试验提示患者很可能对氯吡格雷有反应（表1），且患者确认依从抗血小板治疗。患者后来出院回家，服用阿司匹林和波立维。
表1. 我院在使用氯吡格雷仿制品期间确诊急性或亚急性ST 患者的CYP2C19和ABCB1基因型遗传学分型及临床
5
图1. 四例与使用氯吡格雷仿制品伴随发生的确诊的急性或亚急性ST 。A-D 分别是：在成功的目标PCI 后，病例1至4的最终血管造影。E-H 分别是：在出现ST 后病例1至4的首次血管造影。箭头指示的是ST 部位。
确诊ST 发病率的历史对照和统计学比较
在我院药房发放氯吡格雷仿制品期间（2012年6月18日至2012年9月6日，包括头尾日期[80天]），共行1054台PCI ，这些患者的30天确诊ST 发病率为0.38%（4/1054）。在这期间，有7位主要的介入心脏病学家操作了所有PCI 术的77.1%，包括这里报告的4例确诊ST 患者进行的PCI 。
刚开始我们进行了一项回顾性分析，找出在开始使用氯吡格雷仿制品之前、长度相等的一段时间窗内（2012年3月29日至2012年6月17日，80天）行PCI 后发生的30天确诊ST 的所有历史病例。在此期间，我院共行1114台PCI ，由相同的7位主要介入学家操作了75.8%的PCI 。在这些PCI 术后，仅发生了2例30天确诊ST ，确诊ST 发病率为0.18%。
然后，我们进行了一项更大范围的跨度为3年的回顾性病例对照分析，找出所有在我院行PCI 支架植入（2009年6月18日至2012年6月17日，包括头尾日期）术后30天内出现的确诊ST 病例。在这3年的时间窗内，共行14 432台PCI ，其中83.8%由相同的7位主要介入学家操作。在这段时间内行PCI 的所有对照病例的临床特征见表2。与氯吡格雷仿制品给药的80天期间的PCI 患者特征没有明显差异。在这3年期间，共有20名患者确诊30天ST ，历史背景下的30天确诊ST 发病率为0.14%（20/14 432）。这20名患者基本上ST 风险都有升高（表3），还包括5名通过血小板反应试验证实氯吡格雷低反应或无
3
反应的患者，1名明显血小板增多症（血小板计数> 1000×10/mL）的患者，2名已知不依从氯吡格雷治疗的患者，和1名有心脏移植既往史的患者。在这20例历史对照病例中，3名在发生ST 时接受的是阿司匹林和普拉格雷（而不是氯吡格雷）。如果把这些历史对照病例（确诊ST 发病率0.14%）与2012年6月18日至2012年9月6日期间观察到的4例ST （确诊ST 发病率0.38%）相比，我们发现我院在使用氯吡格雷仿制品期间，同期的确诊ST 发病率升高了2.7倍（P= .076）。根据近期的临床评估原则，这4例接受氯吡格雷仿制品的ST 病例与20例历史对照相比，在发生ST 的可能性方面没有差异（-0.85±0.40
比-1.06±0.84，P=.63）。
在排除了3例历史对照中明显具有ST 易发因素（不依从氯吡格雷治疗或明显的血小板增多症）的患
者后，历史背景下的30天确诊ST 发病率为0.12%（17/14 432）。如果把这个数字作为历史对照的发病率，在氯吡格雷仿制品用药期间观察到的、伴发急性或亚急性30天确诊ST 发病率（4/1054）则升高了3.2倍（P=.050）。
表2. 在使用氯吡格雷仿制品期间（2012年6月18日至2012年9月6日）和使用氯吡格雷仿制品之前的3年历史
a
病；eGFR ，估算肾小球滤过率（根据肾病患者的饮食改良公式）；LVEF ，左室射血分数；PCI ，经皮冠脉介入术；ST ，支架内血栓形成；SD ，标准差。
a 给出的数据为：%或均数±SD （范围），报告基于PCI 情况。
表3. 在使用氯吡格雷仿制品期间（2012年6月18日至2012年9月6日）和使用氯吡格雷仿制品之前的3年历史
a
病；eGFR ，估算肾小球滤过率；LVEF ，左室射血分数；PCI ，经皮冠脉介入术；ST ，支架内血栓形成。 a 给出的数据为：% (n)或均数±SD （范围）。
讨论
27
常用药的仿制品已经上市了数十年，关于其争论甚至持续了几个世纪。其中包括大部分心血管用药，如他汀类、β阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道拮抗剂和抗心律失常药。现在，仿制药占据了全美总发药处方的70%。其结果是，据估计每张处方节约了US$53，在过去的十年
24
间为美国消费者节约了US$8240亿。重要的是，许多仿制品的生物疗效仅有很小的差异，例如利尿剂、抗高血压药或他汀类，其临床效应不太可能存在差异。PCI 术后抗血小板用药的情况有些特殊，此时的治疗效应至关重要，甚至是，氯吡格雷活性代谢物的生物利用度即使只有很小的差别，都可能导致严重的临床后果。我们在此报告了4例在我院开始使用氯吡格雷仿制品后发生的确诊的急性或亚急性ST 病例，而且发现，与波立维相比，在使用这种药物的仿制品期间，伴随的ST 非预期发病率升高了>2倍。虽然这里报告的病例都是ST 风险较许多其他PCI 患者升高的患者，但是，其临床风险水平与20例确诊ST 的历史对照病例相似（表2和3）。虽然我们没有取得对照病例的遗传学试验结果，但是，4例确诊ST 病例的CYP2C19和ABCB1基因的遗传学模式为：仅1例ST 风险显著升高。而且，CYP2C19等位基因遗传学试验的应用价值仍有争议，正如本例的情况，仅推荐在反复发生急性冠脉综合征事
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件时，作为具体情况具体分析的参考指标。现有的数据并不支持在其他情况下使用CYP2C19基因型
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数据来评估氯吡格雷的反应性或指导治疗。关于支架植入技术，试验期间>75%PCI均由我院的7位主要介入心脏病学专家操作，包括后来在氯吡格雷仿制品用药期间发生的4例ST 患者的PCI 操作。图1也显示至少在血管造影技术方面，支架的植入没有明显的技术能力问题。在这4例ST 中，有2例（50%）在发生ST 时接受氯吡格雷仿制品伴PPI 。虽然这个使用率高于历史对照的ST 病例中的PPI 使用率（20%，表3），但是，使用PPI 对于氯吡格雷活性和ST 的临床意义还不清楚。与较早期的报告相比，近期的
30,3132,33
研究项目和荟萃分析数据提示：氯吡格雷与PPI 类药物联合使用与不良临床事件的增加无关。
34
另外，一项进一步的研究还显示，艾美拉唑（病例1服用）对氯吡格雷的作用没有影响。
我们不太可能说所有氯吡格雷仿制品都比波立维差。事实上，对于这里的4例确诊ST 病例来说，也不太可能把因果关系确定在使用氯吡格雷仿制品上。我们推测，最多只能说某些品牌甚至是某些批次或批号的生物活性有可能低于波立维。无论如何，我们的数据还是提醒大家考虑立即停止使用氯吡格雷仿制品，并换回使用波立维。从2012年6月18日至2012年9月6日，我院入库了2种品牌的氯吡
格雷仿制品；但是，我们的绝大多数库存都归结为其中1个品牌的2至3个批号。考虑到这4名在氯吡格雷仿制品使用期间发生ST 的患者均是在2012年8月期间行PCI ，甚至有可能我们观察到病例都是某一个批次或批号的氯吡格雷仿制品所致。重要的是，我们核实了3名患者从目标PCI 出院到发生ST 之间的用药，其中2名的确接受的是氯吡格雷仿制品（而不是波立维）（来自院外药房）。另一名发生ST 的患者仍在住院，因此，最后这名患者几乎是完全可以确定只给予了氯吡格雷仿制品。另一个要考虑的问题是，这些ST 病例与使用氯吡格雷仿制品之间的关系在我们医院特别明显，很可能是因为我们的PCI 量比较大。虽然在低PCI 量的医院ST 散发病例不太容易引起重视，但是，这里报告的4例比我们的历史对照ST 发病率高出很多。
22
与我们的观察结果相应，Gomez 等比较了18种氯吡格雷仿制品与波立维，结果发现大部分仿制品都更次，杂质含量更多，氯吡格雷含量更低，溶出度各异。而且，在3个月的极端保存条件下，在原
22
包装中，大部分仿制品的检验结果都与波立维存在显著差异。我们还没有发现我院在保存条件或处理方式上存在着任何异常。但是，我们发放的氯吡格雷仿制品产自印度，我们对具体的运输和中间处理环节还不明了，包括美国进口这些药片的程序。
局限性
这些数据是从单个中心取得的，我们的观察结果仍然有可能是随机误差所致。虽然我们报告的历
35-39
史对照的确诊ST 发病率与以前报告的数字相一致，但我们也可能低估了真实的ST 背景发病率。历史对照的确诊ST 患者没有进行遗传学试验，而他们接受的是波立维，因此，不能基于ST 的遗传易感性进行比较。最后，ST 可能是多种因素导致的，包括患者依从/不依从，支架植入不理想，未能诊断的高凝状态，等等。因此，我们还不能把发生ST 与使用氯吡格雷仿制品作为因果关系对待。
结论
所有仿制药都在获得FDA 批准在美国上市前进行过广泛评价。无论如何，要找出仿制品与原研药之间所有的潜在差异并不可行，特别是在还允许非活性成份存在差异的情况下。在我院开始使用氯吡格雷仿制品的这段时间里，我们观察到成功PCI 后确诊急性或亚急性ST 发病率的峰状升高。虽然我们还不能证明其因果关系，但是这项假设生成性观察结果值得我们提高警惕，更密切地监测所有接受氯吡格雷仿制品的患者。
氯吡格雷仿制品相关的急性和亚急性支架血栓形成
摘要
简介：氯吡格雷仿制品近来已经在美国上市，而且，出于成本效益的考虑被接受，迅速成为原研药的替代品。但是，与其他药品不同，氯吡格雷生物利用度的细微差异可能导致危急病症，包括支架内血栓形成。
材料和方法：我们在一个PCI （经皮冠脉介入术）中心研究了启用氯吡格雷仿制品期间（2012年6月18日至2012年9月6日，80天）的急性和亚急性ST 发病率。在成功行PCI 后接受氯吡格雷仿制品的患者中出现了4例确诊的ST 病例，将这一发生率与启用氯吡格雷仿制药80天之前的历史数据进行比较，即2009年6月18日至2012年6月17日3年间的数据。
结果：在使用氯吡格雷仿制品期间进行了1054台PCI 术，这些患者中的30天确诊ST 发病率为0.38%（4/1054）。相比之下，就在启用氯吡格雷仿制品之前的80天期间的30天确诊ST 发病率为2例（2/1114），而3年的历史数据提示30天ST 发病率为0.14%（20/14 432），说明氯吡格雷仿制品使30天确诊ST 发病率升高了2.7倍（P=.076）。在有确切理由（不依从治疗，明显血小板增多症）的情况下排除了3例历史对照后，氯吡格雷仿制品使30天ST 发病率升高了3.2倍（P= .050）。ST 预测算法发现，接受氯吡格雷仿制品的患者与历史对照相比，发生ST 的可能性没有差异。
结论：我们观察到非预期的氯吡格雷仿制品用药伴随ST 发病率升高>2倍。虽然我们无法确认其因果关系，但这个观察结果提醒我们，应密切监测接受氯吡格雷仿制品的患者。
关键词
氯吡格雷，仿制品，支架内血栓形成
简介
在经皮冠脉介入术（PCI ）后，支架内血栓形成（ST ）是一种可怕的临床事件，并伴心肌梗死和死
12-56
亡率的升高。 ST有许多易患因素，其中包括患者的共患病、遗传因素和药物代谢，支架特性，
2,7,8
近期接受冠脉内支架植入的患者接受相应的抗血小板治疗至关重要。支架贴壁和病灶特性。而且，
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鉴于此，不依从抗血小板治疗的患者已得到近期研究项目的重点关注，也发现这很可能是ST 的一
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作为一种可选的替代药物，氯吡格雷仿制品因其活性代谢物血浆水平的降低，个主要原因。但是，
可能导致ST 发生，长期以来引发了对劣质氯吡格雷仿制品的质疑。针对这个问题已经进行了一些小型的但通常把握度不足的研究，比较了氯吡格雷仿制品与原研药（称为波立维，百时美施贵宝/赛诺
13-19
菲安万特）之间的药理学或临床终点。虽然事实上大部分研究发现仿制品与原研药之间没有差异13-192021,22
，但是也提出了一些具体问题，偶尔也有研究提示存在重要的潜在差异。
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2012年5月17日，美国食品和药品管理局（FDA ）批准氯吡格雷仿制品在美国上市。考虑到不同制剂和产品稳定性方面的差异，FDA 管理局虽然规定要求仿制品在活性成份、规格、剂型和给药途径上
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要与原研药相同，但是，并没有要求非活性成份的含量也必须相同。而且，对于FDA 来说，检测和评价每个批次和批号仿制品的人类生物活性也不可行，因为许多仿制品是在美国以外的地区制造的。
在FDA 于2012年6月18日的通告后，我们医院全部换用和处方氯吡格雷仿制品。同时，这些制剂在整个美国的药房也迅速和大范围扩散。我们观察到一种非预期的与氯吡格雷仿制品用药伴随发生的急性和亚急性ST 的发病率高峰。我们在此报告了这些病例，并与我们介入中心的PCI 登记研究的ST 历史数据进行了比较。 方法
数据来源，患者群和定义
在此报告的患者都来自同一个中心，机构审核委员会批准的前瞻性心脏介入登记研究。所有入组
登记研究的患者均在入院后24小时内行PCI 。这项登记研究的具体情况以前已经发表。此外，还请求各地研究机构审核委员会进行了补充特别审批，并获得批准为此目的收集和编辑与该病例系列相关的信息。
按最佳临床操作进行了冠脉介入术，并使用了比伐卢定进行抗凝。由操作员决定所有技术细节。糖蛋白IIb/IIIa抑制剂仅静注，没有患者接受此药的静脉输注。在PCI 结束时，没有接受糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的氯吡格雷新治患者都接受1小时的比伐卢定输注。
在出院后，常规联系患者并在30天和12个月随访。通过电话联系患者、家庭或全科医生来确定重大心脏不良事件（MACE ）和死亡率。另外，还查询了MACE 和死亡率的住院记录和社保死亡指数。
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根据学术研究学会（Academic Research Consortium）的定义确定支架内血栓形成。急性梗阻的
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定义为：发生时间术后24小时至≤术后30天。这里报告的所有ST 病例都经过独立会诊，并由一个临床事件委员会核实。还获得了ST 病例的外院原始文件和/或血管造影。我们没有发现哪例疑似ST 的外院病例无法取得相应的文件。
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抗血小板治疗和氯吡格雷给药
所有患者均在血管造影前>90分钟常规接受325 mg阿司匹林。对于氯吡格雷新治患者，在PCI 前即刻“台上”给予氯吡格雷600 mg，对于氯吡格雷经治患者，再加用氯吡格雷300 mg。历史对照中接受普拉格雷治疗的患者在PCI 时，“台上”的负荷量为普拉格雷新治患者60 mg，普拉格雷经治患者30 mg。
如果出院时间介于2012年6月18日至2012年9月6日（包括头尾日期），在我们医院全部使用和处方氯吡格雷仿制品（而不是波立维）。所有这4例确诊ST 的患者都在台上给予负荷量氯吡格雷仿制品，并在出院时给予氯吡格雷仿制品。对于确诊ST 的历史对照患者（2009年6月18日至2012年6月17日），17例接受波立维，3例接受普拉格雷。这里报告的ST 患者中没有在目标PCI 后接受替格瑞洛、噻氯匹定或任何其他替代药物。因此，在目标PCI 后，这里描述的所有ST 患者都在出院时每天服用≥81 mg阿司匹林，及氯吡格雷仿制品75 mg每天一次（n=4）、或波立维75 mg每天一次（n=17）、或普拉格雷5或10 mg每天一次（n=3）。
氯吡格雷反应性的遗传学试验
采用氯吡格雷吸收活度遗传学检测板（TransgenomicInc ，康涅狄格州纽黑文）采全血检测CYP2C19和ABCB1基因型。检测由患者知情同意，并指导这些患者的临床治疗决策。
统计学分析
2组间的均数比较采用双尾t 检验（计量数据）或费氏精确检验（非计量数据）。连续变量用均数±标准差表示。在评估ST 风险时，我们使用了一种近期描述的临床原则：评分=（0.6859×使用质子泵抑制剂[PPI]）+（0.6203×糖尿病）+（0.9250×左室射血分数
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院/美国心脏学会C 型病灶）+（1.1197×急性放置）-（0.3089×氯吡格雷负荷量）-2.0957。关于
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氯吡格雷负荷量：600 mg=3分；普拉格雷的负荷量校正评分为：
结果
我们在接受氯吡格雷仿制品的患者中观察到4例确诊的急性或亚急性ST ，发生时间介于2012年6月18日至2012年9月6日之间，报告如下。
病例1
47岁女性，伴高血压、肥胖、胰岛素依赖型糖尿病、高脂血症，因CCS （加拿大学会分级）III 级心绞痛入院。患者曾有冠脉右后降支（RPDA ）PCI 史，和高侧壁（HL ）球囊血管成形术史（经皮腔内血管成形术[PTCA]）。血管造影发现患者RPDA 支架、钝缘支（OM ）狭窄80%至90%，HL 次全梗阻。行相同的PCI 术，成功植入药物洗脱支架（DES ）治疗OM 和HL 病灶（图1A ）。在操作结束时单次注射20 mg依替巴肽。患者康复，无事件发生，出院带药包括阿司匹林、氯吡格雷仿制品和左旋奥美拉唑。确认患者在出院后从药房接受氯吡格雷仿制品（而非波立维）。4天后，患者因非ST 段抬高型急性心肌梗死（NSTEMI ）进入另一家医院。急诊血管造影显示HL 和OM 支的亚急性ST （图1E ）。行机械取栓和PTCA ，且成功恢复TIMI （心肌梗死溶栓）III 级血流。未行血小板反应试验，但据患者报告完全依从抗血小板治疗。遗传学试验提示患者的ST 风险很可能升高（表1）。患者后来出院回家，接受普拉格雷和阿司匹林治疗。
病例2
75岁男性，伴高血压、糖尿病、高脂血症和冠脉搭桥既往史，因CCS III级心绞痛入院，心肌灌注扫描阳性。在2012年8月期间，他曾行（保护性）左冠脉主干远端、左旋支和左后外侧支PCI （图1B ）。他出院时服用阿司匹林和氯吡格雷仿制品（不伴PPI ）。患者在13天后出现左胸静息痛，迅速失代偿需要插管。植入主动脉内球囊泵，且急诊血管造影发现支架节段性梗阻（图1F ）。给予阿昔单抗，患者行PCI 成功恢复TIMI III级血流。但是，患者仍然发生大面积心肌梗死（肌酐激酶MB 峰值> 300 ng/mL），且在7天后死亡伴多器官衰竭。由于给予了阿昔单抗，所以无法行血小板反应试验。虽然没有办法核实患者在首次出院后是否从药房发放氯吡格雷仿制品（而不是波立维），但是患者家属肯定地回忆，患者依从抗血小板治疗。遗传学试验提示患者为ST 低风险（表1）。
病例3
83岁男性，伴高血压、糖尿病、高脂血症，曾行冠脉左前降支（LAD ）近端PCI ，表现为CCS IV级心绞痛。在2012年8月期间，他曾行血管造影，发现以前植入的LAD 支架发生支架内狭窄，及另一个中段LAD 病灶。成功行LAD 近端和中段PCI ，同时植入DES （图1C ）。患者接受阿司匹林和氯吡格雷仿制品，还服用兰索拉唑。约18小时后，患者仍在院内时发生了前壁STEMI 。急诊血管造影发现急性ST （图1G ），进一步行PCI 成功控制。血小板反应试验（VerifyNow ，Accumetrics ，加利福尼亚州圣地亚哥）发现P2Y 12反应值为378——提示血小板抑制失败；但是，遗传学试验发现患者为中度的氯吡格雷反应不良倾向（表1）。患者出院回家，无事件发生，服用阿司匹林和替格瑞洛。
病例4
57岁女性，伴高血压、糖尿病、高脂血症、现在吸烟、肥胖，和既往右冠脉（RCA ）远端和RPDA 的PCI 史，表现为CCS III 级心绞痛。在2012年8月期间，血管造影发现另一个RCA 中段病灶和RCA 远端支架内再狭窄，成功行PCI 继以PTCA ，且植入单个DES （图1D ）。患者出院，接受阿司匹林和氯吡格雷仿制品（不伴PPI ）。通过药房确认患者出院后接受氯吡格雷仿制品（而不是波立维）。12天后（2012年9月4日），患者因严重胸痛和STEMI 到另一间医院就诊。急诊血管造影证明RCA 中段的支架内ST （图1H ），通过PCI 成功治疗。没有行血小板反应试验，但是遗传学试验提示患者很可能对氯吡格雷有反应（表1），且患者确认依从抗血小板治疗。患者后来出院回家，服用阿司匹林和波立维。
表1. 我院在使用氯吡格雷仿制品期间确诊急性或亚急性ST 患者的CYP2C19和ABCB1基因型遗传学分型及临床
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图1. 四例与使用氯吡格雷仿制品伴随发生的确诊的急性或亚急性ST 。A-D 分别是：在成功的目标PCI 后，病例1至4的最终血管造影。E-H 分别是：在出现ST 后病例1至4的首次血管造影。箭头指示的是ST 部位。
确诊ST 发病率的历史对照和统计学比较
在我院药房发放氯吡格雷仿制品期间（2012年6月18日至2012年9月6日，包括头尾日期[80天]），共行1054台PCI ，这些患者的30天确诊ST 发病率为0.38%（4/1054）。在这期间，有7位主要的介入心脏病学家操作了所有PCI 术的77.1%，包括这里报告的4例确诊ST 患者进行的PCI 。
刚开始我们进行了一项回顾性分析，找出在开始使用氯吡格雷仿制品之前、长度相等的一段时间窗内（2012年3月29日至2012年6月17日，80天）行PCI 后发生的30天确诊ST 的所有历史病例。在此期间，我院共行1114台PCI ，由相同的7位主要介入学家操作了75.8%的PCI 。在这些PCI 术后，仅发生了2例30天确诊ST ，确诊ST 发病率为0.18%。
然后，我们进行了一项更大范围的跨度为3年的回顾性病例对照分析，找出所有在我院行PCI 支架植入（2009年6月18日至2012年6月17日，包括头尾日期）术后30天内出现的确诊ST 病例。在这3年的时间窗内，共行14 432台PCI ，其中83.8%由相同的7位主要介入学家操作。在这段时间内行PCI 的所有对照病例的临床特征见表2。与氯吡格雷仿制品给药的80天期间的PCI 患者特征没有明显差异。在这3年期间，共有20名患者确诊30天ST ，历史背景下的30天确诊ST 发病率为0.14%（20/14 432）。这20名患者基本上ST 风险都有升高（表3），还包括5名通过血小板反应试验证实氯吡格雷低反应或无
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反应的患者，1名明显血小板增多症（血小板计数> 1000×10/mL）的患者，2名已知不依从氯吡格雷治疗的患者，和1名有心脏移植既往史的患者。在这20例历史对照病例中，3名在发生ST 时接受的是阿司匹林和普拉格雷（而不是氯吡格雷）。如果把这些历史对照病例（确诊ST 发病率0.14%）与2012年6月18日至2012年9月6日期间观察到的4例ST （确诊ST 发病率0.38%）相比，我们发现我院在使用氯吡格雷仿制品期间，同期的确诊ST 发病率升高了2.7倍（P= .076）。根据近期的临床评估原则，这4例接受氯吡格雷仿制品的ST 病例与20例历史对照相比，在发生ST 的可能性方面没有差异（-0.85±0.40
比-1.06±0.84，P=.63）。
在排除了3例历史对照中明显具有ST 易发因素（不依从氯吡格雷治疗或明显的血小板增多症）的患
者后，历史背景下的30天确诊ST 发病率为0.12%（17/14 432）。如果把这个数字作为历史对照的发病率，在氯吡格雷仿制品用药期间观察到的、伴发急性或亚急性30天确诊ST 发病率（4/1054）则升高了3.2倍（P=.050）。
表2. 在使用氯吡格雷仿制品期间（2012年6月18日至2012年9月6日）和使用氯吡格雷仿制品之前的3年历史
a
病；eGFR ，估算肾小球滤过率（根据肾病患者的饮食改良公式）；LVEF ，左室射血分数；PCI ，经皮冠脉介入术；ST ，支架内血栓形成；SD ，标准差。
a 给出的数据为：%或均数±SD （范围），报告基于PCI 情况。
表3. 在使用氯吡格雷仿制品期间（2012年6月18日至2012年9月6日）和使用氯吡格雷仿制品之前的3年历史
a
病；eGFR ，估算肾小球滤过率；LVEF ，左室射血分数；PCI ，经皮冠脉介入术；ST ，支架内血栓形成。 a 给出的数据为：% (n)或均数±SD （范围）。
讨论
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常用药的仿制品已经上市了数十年，关于其争论甚至持续了几个世纪。其中包括大部分心血管用药，如他汀类、β阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道拮抗剂和抗心律失常药。现在，仿制药占据了全美总发药处方的70%。其结果是，据估计每张处方节约了US$53，在过去的十年
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间为美国消费者节约了US$8240亿。重要的是，许多仿制品的生物疗效仅有很小的差异，例如利尿剂、抗高血压药或他汀类，其临床效应不太可能存在差异。PCI 术后抗血小板用药的情况有些特殊，此时的治疗效应至关重要，甚至是，氯吡格雷活性代谢物的生物利用度即使只有很小的差别，都可能导致严重的临床后果。我们在此报告了4例在我院开始使用氯吡格雷仿制品后发生的确诊的急性或亚急性ST 病例，而且发现，与波立维相比，在使用这种药物的仿制品期间，伴随的ST 非预期发病率升高了>2倍。虽然这里报告的病例都是ST 风险较许多其他PCI 患者升高的患者，但是，其临床风险水平与20例确诊ST 的历史对照病例相似（表2和3）。虽然我们没有取得对照病例的遗传学试验结果，但是，4例确诊ST 病例的CYP2C19和ABCB1基因的遗传学模式为：仅1例ST 风险显著升高。而且，CYP2C19等位基因遗传学试验的应用价值仍有争议，正如本例的情况，仅推荐在反复发生急性冠脉综合征事
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件时，作为具体情况具体分析的参考指标。现有的数据并不支持在其他情况下使用CYP2C19基因型
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数据来评估氯吡格雷的反应性或指导治疗。关于支架植入技术，试验期间>75%PCI均由我院的7位主要介入心脏病学专家操作，包括后来在氯吡格雷仿制品用药期间发生的4例ST 患者的PCI 操作。图1也显示至少在血管造影技术方面，支架的植入没有明显的技术能力问题。在这4例ST 中，有2例（50%）在发生ST 时接受氯吡格雷仿制品伴PPI 。虽然这个使用率高于历史对照的ST 病例中的PPI 使用率（20%，表3），但是，使用PPI 对于氯吡格雷活性和ST 的临床意义还不清楚。与较早期的报告相比，近期的
30,3132,33
研究项目和荟萃分析数据提示：氯吡格雷与PPI 类药物联合使用与不良临床事件的增加无关。
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另外，一项进一步的研究还显示，艾美拉唑（病例1服用）对氯吡格雷的作用没有影响。
我们不太可能说所有氯吡格雷仿制品都比波立维差。事实上，对于这里的4例确诊ST 病例来说，也不太可能把因果关系确定在使用氯吡格雷仿制品上。我们推测，最多只能说某些品牌甚至是某些批次或批号的生物活性有可能低于波立维。无论如何，我们的数据还是提醒大家考虑立即停止使用氯吡格雷仿制品，并换回使用波立维。从2012年6月18日至2012年9月6日，我院入库了2种品牌的氯吡
格雷仿制品；但是，我们的绝大多数库存都归结为其中1个品牌的2至3个批号。考虑到这4名在氯吡格雷仿制品使用期间发生ST 的患者均是在2012年8月期间行PCI ，甚至有可能我们观察到病例都是某一个批次或批号的氯吡格雷仿制品所致。重要的是，我们核实了3名患者从目标PCI 出院到发生ST 之间的用药，其中2名的确接受的是氯吡格雷仿制品（而不是波立维）（来自院外药房）。另一名发生ST 的患者仍在住院，因此，最后这名患者几乎是完全可以确定只给予了氯吡格雷仿制品。另一个要考虑的问题是，这些ST 病例与使用氯吡格雷仿制品之间的关系在我们医院特别明显，很可能是因为我们的PCI 量比较大。虽然在低PCI 量的医院ST 散发病例不太容易引起重视，但是，这里报告的4例比我们的历史对照ST 发病率高出很多。
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与我们的观察结果相应，Gomez 等比较了18种氯吡格雷仿制品与波立维，结果发现大部分仿制品都更次，杂质含量更多，氯吡格雷含量更低，溶出度各异。而且，在3个月的极端保存条件下，在原
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包装中，大部分仿制品的检验结果都与波立维存在显著差异。我们还没有发现我院在保存条件或处理方式上存在着任何异常。但是，我们发放的氯吡格雷仿制品产自印度，我们对具体的运输和中间处理环节还不明了，包括美国进口这些药片的程序。
局限性
这些数据是从单个中心取得的，我们的观察结果仍然有可能是随机误差所致。虽然我们报告的历
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史对照的确诊ST 发病率与以前报告的数字相一致，但我们也可能低估了真实的ST 背景发病率。历史对照的确诊ST 患者没有进行遗传学试验，而他们接受的是波立维，因此，不能基于ST 的遗传易感性进行比较。最后，ST 可能是多种因素导致的，包括患者依从/不依从，支架植入不理想，未能诊断的高凝状态，等等。因此，我们还不能把发生ST 与使用氯吡格雷仿制品作为因果关系对待。
结论
所有仿制药都在获得FDA 批准在美国上市前进行过广泛评价。无论如何，要找出仿制品与原研药之间所有的潜在差异并不可行，特别是在还允许非活性成份存在差异的情况下。在我院开始使用氯吡格雷仿制品的这段时间里，我们观察到成功PCI 后确诊急性或亚急性ST 发病率的峰状升高。虽然我们还不能证明其因果关系，但是这项假设生成性观察结果值得我们提高警惕，更密切地监测所有接受氯吡格雷仿制品的患者。