#42#
临床内科杂志2002年4月第19卷增刊 J Clin Intern M ed, Apri l, 2002, Vol, 19, S uppl
#综述与讲座#
胰岛素瘤的发病机制
王雪梅综述 刘玉兰审校
[中图分类号]R736. 7 [文献标识码]A [文章编号]1001-9057(2002) 增刊-0042-03
[关键词] 胰岛素瘤;
发病机制;
基因突变;
原癌基因
胰岛素瘤又称胰岛B 细胞肿瘤, 是胰岛B 细胞形成的具有内分泌功能的腺瘤或癌(少数为增生) 。由于分泌胰岛素和(或) 胰岛素原过多, 临床上以患者反复发作的空腹低血糖症状为特征。1902年Nicholls 首先在尸检中发现胰岛素瘤。1920年Gramham 首次用切除胰岛素瘤治疗/自发性低血糖0获得成功。1927年Wilder 首次报道了1例具有高胰岛素血症和低血糖并伴有肝和淋巴结转移的恶性胰岛素瘤。胰岛素瘤是很少见的疾病, 国外报告发生率为0. 8~0. 9/100万[1], 但在胰腺内分泌肿瘤中最多见, 其中恶性胰岛素瘤占5%~16%[1]。1974年Stefanini 根据世界文献报道诊断明确的胰岛素瘤1067例。目前, 有关胰岛素瘤的发病机制尚不清楚, 但分子生物学等方面研究进展较快。 基因突变
最近有研究表明, 11号染色体的杂合性缺失与胰腺内分泌肿瘤的发生有关。多发内分泌肿瘤Ñ型(MEN -I) 基因称作MENIN, 定位于染色体11q13, 为肿瘤的抑制基因。散发性胰腺内分泌肿瘤11q13杂合性缺失大约40%, 用非放射性单链多态性分析31例散发胰腺内分泌肿瘤的MENIN 基因突变, 其突变率为34%(12/31) 。12例证明11q13杂合性缺失(LOH ) , 其中包含7例M ENIN 基因突变(58%) 。M ENIN 突变主要发生在第2个外显子。研究表明良性和恶性胰腺内分泌肿瘤均可表现突变, 提示M ENIN 基因突变可能是胰腺内分泌肿瘤频发的早期基因事件。
1997年Candrasekharppa 等克隆出M EN -I 基因染色体11q13。Cupistik 等检测27例散发胰岛素瘤, 未发现M EN -I 基因9个外显子的突变, 提示MEN -I 基因突变在散发胰岛素瘤的发病中不起作用。
1985年, H anahan 建立了转基因鼠模型, 将胰岛素Ò基因联接SV40的大T 抗原的密码序列导入鼠胚中, 孵育后得到多发胰腺B 细胞肿瘤的模型, 此模型表
[3]
[2]
达SV40的巨大T 抗原。在肿瘤进展过程中, 鼠的第9号染色体和第16号染色体高频率的杂合性缺失, 与人类基因组的3q, 3p21, 6q12, 15q24和22q 具有同源性, 提示这些位点可能隐藏了重要的肿瘤抑制基因。第3号染色体短臂包含重要的涉及人类致癌基因的肿瘤抑制因子, 包括VHL 和FH IT 基因。FH IT 基因定位于染色体3p14. 2, 在人类许多肿瘤中作为肿瘤抑制因子发生改变, 如胰腺、肺、结肠等。不少研究证明在染色体3p 上存在其他的肿瘤抑制因子。N ikiforova MN 等选取21例胰岛素瘤(15例良性, 6例恶性) , 检测与上述提到的鼠基因位点同源部位的人类基因合成区域。13例(62%) 肿瘤发现有第3号染色体短臂染色质缺失。缺失最短片断在3p14. 2~3p21区。除了6例在11q13有杂合性缺失外(包括4例MEN -I 家族中的3例) , 未检测到其它合成区域的频繁杂合性缺失。良性肿瘤中3p14. 2~3p21缺失占53%(8/15例) , 恶性肿瘤中占83%(5/6例) 。3p14. 2~3p21缺失是胰腺B 细胞肿瘤中频发事件, 提示此区域存在尚未认识的肿瘤抑制因子, 其在胰腺B 细胞肿瘤基因中起重要作用。这可能在肿瘤的微观进化过程中, 进展为恶性肿瘤过程中起重要作用[4]。
原癌基因
除了有关11号染色体基因杂合性缺失在胰腺内分泌肿瘤中的研究外, 目前有关致癌基因的研究报道也较多。有学者检测几种致癌基因, 包括K -ras 、N -ras 、erbB -2、erbB -3、c -my c 、c -fos 、c -jun, 并分析了转化生长因子-A (T GF -A ) 、表皮生长因子(EGF) 、胰岛素、EGF -受体、p53和抗转移基因nm23-H 。具有正常内分泌功能的胰腺显示对c -myc 中度免疫反应和胰岛素强反应, 其它参数反应为阴性。良性胰腺B 细胞增生显示对N -ras 和TGF -A 中度阳性反应, 对EGF -受体弱阳性反应, 对c -myc 和胰岛素强阳性反应。在恶性胰岛素瘤, c -myc, TGF -A , N -ras, K -ras 和p53均中度到强阳性反应。分子生物学研究提示, K -ras 基因12号密码子是比较活跃的突变点。在1例极度恶性胰岛素瘤
作者单位:100044北京, 北京大学人民医院消化内科
临床内科杂志2002年4月第19卷增刊 J Clin Intern M ed, April, 2002, Vol, 19, Suppl
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发现K -ras 基因12号密码子和N -ras 基因61号密码子突变, 并且发现全部有K -ras 基因突变的患者都伴有p -53蛋白及c -my c 和TGF -A 的增高。结果提示, 肿瘤的恶性进展伴随多基因损害的累积, myc, TGF -A 和ras 基因的活化可能是胰岛素瘤进展的早期事件。Katic M 用体外模型证明my c 和ras 致癌基因可以引发B 细胞转化, 因此可以代表胰岛素瘤的多步癌基因发生的早期事件。 细胞凋亡
细胞凋亡(apoptosis) , 亦称程序化细胞死亡(PCD) , 是由特定基因控制, 以细胞DNA 早期降解为特征, 无明显细胞溶解细胞自杀过程, Fas 系统可介导细胞凋亡作用。Fas 抗原, 又称Apo -1, 分子量为50KD, 包含325个氨基酸, 氨基端有一个信号序列, 分子中间有跨膜区域, 属于Ñ型膜蛋白, Fas 结构表明它属于肿瘤坏死因子(TNF) 受体家族的成员, 人单倍体单个Fas 基因定位于第10号染色体长臂, 长度为12kb, 包含9个外显子。Fas 配体(FasL) , 分子量为40KD, 可触发表达Fas 的细胞自杀机制使其发生凋亡, 其氨基端无信号序列, 属Ò型膜蛋白分子。人单个Fas 配体基因定位于第1号染色体, 有5个外显子。研究证实在鼠的非肥胖型(NOD) 自身免疫性糖尿病模型中, CD8+T 淋巴细胞对破坏胰腺B 细胞起一定作用, CD4T 细胞的作用更重要, 但机制不清。Fas 与Fas 配体的相互作用介导了细胞的凋亡, 这是CD4+T 细胞破坏(MHC) , 人类主要组织相容性抗原复合物Ò级分子阴性的胰岛B 细胞的机制。用流式细胞计数分析仪未检测到Fas 分子表达, 但是用特异性的引物对Fas 抗原的反转录聚合酶链反应的产物进行序列分析, 可证实在M IN6N8细胞和胰岛细胞中存在Fas 分子转录。在M IN6N8细胞培养系中加入C -干扰素(IFN -C ) 、肿瘤坏死因子-A 、白细胞介素-1及三者联合均不能提高Fas 分子表达。来源于糖尿病NOD 鼠的未分类的活化脾细胞对IFN -C 处理的且伴有Fas 配体上调的M IN6N8细胞具有小量细胞毒T 淋巴细胞活性, 但是, 有或无环己酰亚胺(抗真菌药) 激活的抗Fas 抗体对M IN6N8细胞和胰岛细胞不能施行细胞毒作用。Fas 配体转染细胞也不能杀伤MIN6N8细胞系。上述研究提示, Fas 分子在胰岛B 细胞小量表达, 但Fas 分子在体外不介导胰岛细胞凋亡。 生长因子
生长因子在肿瘤生长过程中的作用已引起许多研究者的关注, 有关研究也屡见报道。血管形成对于肿
+
瘤生长是一个重要的复合多步骤过程。血管内皮生长因子(VEGF) 是一个潜在的内皮细胞有丝分裂原和血管通透性诱导剂。有研究表明, VEGF 表达与微血管密度和肿瘤进展相关。Terris B 选取28例胃肠道类癌和20例胰腺神经内分泌肿瘤(NET) 的外科手术标本用免疫组化方法检测VEGF 。20例NET 中有16例免疫染色VEGF 阳性, 但比中肠类癌表达低, West -ern 斑点杂交结果表明8例主带在30~32KDa 。VEGF 表达与肿瘤发展阶段无明显相关性。此研究证明神经内分泌细胞是VEGF 的主要来源, 尤其在中肠类癌。提示在富含血管肿瘤中, VEGF 的存在对保持毛细血管分化的不同状态十分必要。这些生长因子, 与神经内分泌肿瘤合成的其它生长因子结合, 可能在肿瘤生长中发挥重要作用 神经递质
有关神经递质方面的研究也取得了较大的进展。胃胰腺神经内分泌细胞合成大量C -氨基丁酸(GA -BA) , 此种氨基酸作为神经递质可贮存于类似于突触小泡的小囊内, 也可从小囊内释放。GABA 在胃胰腺、神经内分泌细胞的功能尚不清楚。在胰腺中, 胰高血糖素产生的A 2细胞包含功能性C -氨基丁酸A 受体。用人胃窦粘膜部分的亚单位特异性抗体做实验, 鼠的胰腺和人的胃泌素瘤, 显示GABA -A 受体在胃胰腺、神经内分泌细胞高表达。
胰岛包含和释放高浓度的GABA 。GABA 在B 细胞的旁分泌中起作用。人胰岛素瘤细胞可以表达功能性GABA 受体。在胰岛细胞瘤的亚组中活化的GA -BA -A 受体引起可逆的膜去极化。膜去极化导致跨膜钙反流(通过电压门控钙通道) 并刺激胰岛素分泌。胰岛素分泌被GABA -A 受体激动剂蝇蕈醇(50L M) 提高约280%。GABA -A 受体在人胰岛素瘤细胞中表达, 能够调节胰岛素分泌[6]。 胃肠激素
胃肠肽类激素与胰腺内分泌肿瘤关系密切。胆囊收缩素(CCK) 刺激胰岛素分泌。依据CCK 对不同位点的亲和性不同, CCK 受体分为CCK -A 受体和CCK -B 受体。Karlsson S 用原位杂交方法检测CCK -A 受体或CCK -B 受体mRNA 在正常鼠胰岛细胞和鼠胰岛素瘤细胞系RINm5F 的表达。CCK -A 受体转录在两者中均检出。胰岛CCK -A 受体限制在胰岛的中心, 与B 细胞分布相一致。CCK -8-S 为CCK -A 受体C -末端的八肽硫酸盐, 在RINm5F 细胞中, 胰岛素释放不受CCK -8-S 的影响, 而正常鼠胰岛CCK -8-S 却有亲胰岛
[5]
。
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临床内科杂志2002年4月第19卷增刊 J Clin Intern M ed, Apri l, 2002, Vol, 19, S uppl
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Wang EH, Ebrahimi SA, Wu AY, et al. M utation of the M ENIN gene in sporadic pancreatic endocri n e tumors. Cancer Res, 1998, 58:4417-4420.
Cupistik, Hoppner w , Dotzenrath C, et al. Lack of M EN1gene muta -tions in 27sporadic insuli nomas. Eur J Clin Invest, 2000, 30:325-329.
Nikiforova M N, Nikiforovx YE, Biddinger P, et al. Frequent loss of h et -erozygosity at chromosome 3p 14. 2-3p21in human pancreatic islet cel l tumours. Clin Endocrinol(oxf) , 1999, 51:27-33.
Katic M , Hadzija M , Wrisch er M , et al. An in vitro model of the early genetic events in multi stage carcinogenesi s of mali gnant insulinoma. Carcinogen esis, 1999, 20:1521-1527.
Lee M S, KimS, Chung J H , et al. Fas is expressed in muri ne pancreat -ic islet cells and an insulinoma cel l line but does not mediate their apop -tosi s in vitro. Aufoimmunity, 1999, 29:189-199.
Terris B, Scoazec JY, Rubbia L , et al. Expression of vascular endothelial grow th tactor in digestive neuroendo cri ne tumours. Histopathology, 1998, 32:133-821.
(收稿日期:2001-09-30)
素作用。虽然CCK -A 受体亚型在正常鼠胰岛和鼠胰岛细胞瘤衍生细胞系均表达, 但是CCK -8-S 对胰岛素和Ca 2+释放的作用方面二者表现不同的功能[7]。胰岛素瘤患者在血糖正常时, 胰岛素分泌不受外
源性胰岛素的抑制。在低血糖时, 胰岛素分泌受外源胰岛素抑制, 但抑制的程度比正常个体要低得多。这可能与胰岛素瘤患者外源胰岛素反馈抑制胰岛素分泌部分受抑有关。
综上所述, 在胰岛素瘤的发病机制中, 基因突变占据重要的地位。原癌基因、细胞凋亡、生长因子等在胰岛素瘤的生长中发挥一定作用。神经递质和胃肠激素调节胰岛素的分泌, 促进胰岛素瘤的进展。
参
考
文
献
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[1]Dolan JP, Norton JA. Occult insulinoma. Br J S urg, 2000, 87:385-
(本文编辑:李庆宪)
#临床诊治经验与教训#
甘油氯化钠注射液降低颅内压优越性的评价
王小国
[中图分类号]R743 [文献标识码]B [文章编号]1001-9057(2002) 增刊-0044-02
[关键词] 甘油氯化钠;
甘露醇;
颅内压
(1cm H 2O=0. 75mm Hg ) , 对照组(28. 80? 13. 72) mm Hg , 用药后治疗组平均颅内压为(15. 20? 12. 20) mm Hg, 对照组(14. 80? 8. 12) mm Hg, 两组比较, 差异无显著性(P >0. 10) 。用药后, 治疗组显效10例, 有效18例, 进步21例, 无效7例, 有效率87. 5%; 对照组显效8例, 有效20例, 进步19例, 无效6例, 有效率88. 3%。
2. 两组药物降低颅内压结果比较, 见表1。甘油氯化钠起效稍慢, 甘露醇起效快, 但对照组I CP 有反跳现象, 共9例, 占17%, 平均反跳幅度为(7. 35? 5. 78) mm Hg 。两组起效时间比较, 治疗组更慢, 作用高峰时间更长, 持续时间也更长, 两组比较差异有非常显著性(P
3. 甘油氯化钠用药前后血K +、N a +、Cl -无明显变化; 甘露醇使用后6h 测血K +、N a +、Cl -浓度有所降低, 尿比重增加, 24h 尿量对照组明显增加; 血红细胞、血红蛋白无明显变化, 尿常规未出现尿蛋白和尿红细胞。
表1 两组药物降低颅内压的效果比较( x ? s )
组别
起效时间
(h)
作用高峰时间(h) 1. 30? 0. 80
作用持续时间(h) 4. 05? 1. 205. 90? 1. 70*
降颅压幅度(mmHg) 14? 5. 6013? 5. 23
我们对国产甘油氯化钠注射液与甘露醇的降低颅内压效果进行对比, 并对其副作用进行比较。
对象与方法
1. 对象:(1) 治疗组:56例, 男性32例, 女性24例, 年龄18~86岁, 平均年龄62岁, 其中脑出血30例, 脑梗塞20例, 脑肿瘤4例, 脑炎2例; (2) 对照组:53例, 男性29例, 女性24例, 年龄23~78岁, 平均年龄57岁, 其中脑出血28例, 脑梗塞20例, 脑肿瘤2例, 脑炎3例。
2. 方法:治疗组使用甘油氯化钠注射液, 每次250ml, 2次/d, 速度30滴/min; 对照组用20%甘露醇, 每次250ml, 2~4次/d, 速度120滴/min 。用无锡产颅内压监测仪监测颅内压(I CP ) 监护用药前后硬膜下压力的变化, 采用脑室外引流定时测压, 测压时全身放松, 头及下肢稍伸开, 接测压管, 监测用药后1、3、6h 颅内压, 并观察有无反跳现象; 观察用药前后的血K +、Na +、Cl -及尿比重和尿常规, 测定用药前后6h 和24h 尿量。
疗效判断标准:(1) 显效:I CP 比用药前下降70%以上; (2) 有效:ICP 比用药前下降50%~69%; (3) 进步:ICP 比用药前下降20%~49%; (4) 无效:ICP 比用药前下降20%以下。
结 果
1. 用药前治疗组平均颅内压为(28. 20? 13. 43) mm Hg
作者单位:334700江西省玉山县人民医院
对照组0. 40? 0. 15
治疗组1. 10? 0. 30*2. 50? 0. 50* 注:与对照组比较, *P
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#综述与讲座#
胰岛素瘤的发病机制
王雪梅综述 刘玉兰审校
[中图分类号]R736. 7 [文献标识码]A [文章编号]1001-9057(2002) 增刊-0042-03
[关键词] 胰岛素瘤;
发病机制;
基因突变;
原癌基因
胰岛素瘤又称胰岛B 细胞肿瘤, 是胰岛B 细胞形成的具有内分泌功能的腺瘤或癌(少数为增生) 。由于分泌胰岛素和(或) 胰岛素原过多, 临床上以患者反复发作的空腹低血糖症状为特征。1902年Nicholls 首先在尸检中发现胰岛素瘤。1920年Gramham 首次用切除胰岛素瘤治疗/自发性低血糖0获得成功。1927年Wilder 首次报道了1例具有高胰岛素血症和低血糖并伴有肝和淋巴结转移的恶性胰岛素瘤。胰岛素瘤是很少见的疾病, 国外报告发生率为0. 8~0. 9/100万[1], 但在胰腺内分泌肿瘤中最多见, 其中恶性胰岛素瘤占5%~16%[1]。1974年Stefanini 根据世界文献报道诊断明确的胰岛素瘤1067例。目前, 有关胰岛素瘤的发病机制尚不清楚, 但分子生物学等方面研究进展较快。 基因突变
最近有研究表明, 11号染色体的杂合性缺失与胰腺内分泌肿瘤的发生有关。多发内分泌肿瘤Ñ型(MEN -I) 基因称作MENIN, 定位于染色体11q13, 为肿瘤的抑制基因。散发性胰腺内分泌肿瘤11q13杂合性缺失大约40%, 用非放射性单链多态性分析31例散发胰腺内分泌肿瘤的MENIN 基因突变, 其突变率为34%(12/31) 。12例证明11q13杂合性缺失(LOH ) , 其中包含7例M ENIN 基因突变(58%) 。M ENIN 突变主要发生在第2个外显子。研究表明良性和恶性胰腺内分泌肿瘤均可表现突变, 提示M ENIN 基因突变可能是胰腺内分泌肿瘤频发的早期基因事件。
1997年Candrasekharppa 等克隆出M EN -I 基因染色体11q13。Cupistik 等检测27例散发胰岛素瘤, 未发现M EN -I 基因9个外显子的突变, 提示MEN -I 基因突变在散发胰岛素瘤的发病中不起作用。
1985年, H anahan 建立了转基因鼠模型, 将胰岛素Ò基因联接SV40的大T 抗原的密码序列导入鼠胚中, 孵育后得到多发胰腺B 细胞肿瘤的模型, 此模型表
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达SV40的巨大T 抗原。在肿瘤进展过程中, 鼠的第9号染色体和第16号染色体高频率的杂合性缺失, 与人类基因组的3q, 3p21, 6q12, 15q24和22q 具有同源性, 提示这些位点可能隐藏了重要的肿瘤抑制基因。第3号染色体短臂包含重要的涉及人类致癌基因的肿瘤抑制因子, 包括VHL 和FH IT 基因。FH IT 基因定位于染色体3p14. 2, 在人类许多肿瘤中作为肿瘤抑制因子发生改变, 如胰腺、肺、结肠等。不少研究证明在染色体3p 上存在其他的肿瘤抑制因子。N ikiforova MN 等选取21例胰岛素瘤(15例良性, 6例恶性) , 检测与上述提到的鼠基因位点同源部位的人类基因合成区域。13例(62%) 肿瘤发现有第3号染色体短臂染色质缺失。缺失最短片断在3p14. 2~3p21区。除了6例在11q13有杂合性缺失外(包括4例MEN -I 家族中的3例) , 未检测到其它合成区域的频繁杂合性缺失。良性肿瘤中3p14. 2~3p21缺失占53%(8/15例) , 恶性肿瘤中占83%(5/6例) 。3p14. 2~3p21缺失是胰腺B 细胞肿瘤中频发事件, 提示此区域存在尚未认识的肿瘤抑制因子, 其在胰腺B 细胞肿瘤基因中起重要作用。这可能在肿瘤的微观进化过程中, 进展为恶性肿瘤过程中起重要作用[4]。
原癌基因
除了有关11号染色体基因杂合性缺失在胰腺内分泌肿瘤中的研究外, 目前有关致癌基因的研究报道也较多。有学者检测几种致癌基因, 包括K -ras 、N -ras 、erbB -2、erbB -3、c -my c 、c -fos 、c -jun, 并分析了转化生长因子-A (T GF -A ) 、表皮生长因子(EGF) 、胰岛素、EGF -受体、p53和抗转移基因nm23-H 。具有正常内分泌功能的胰腺显示对c -myc 中度免疫反应和胰岛素强反应, 其它参数反应为阴性。良性胰腺B 细胞增生显示对N -ras 和TGF -A 中度阳性反应, 对EGF -受体弱阳性反应, 对c -myc 和胰岛素强阳性反应。在恶性胰岛素瘤, c -myc, TGF -A , N -ras, K -ras 和p53均中度到强阳性反应。分子生物学研究提示, K -ras 基因12号密码子是比较活跃的突变点。在1例极度恶性胰岛素瘤
作者单位:100044北京, 北京大学人民医院消化内科
临床内科杂志2002年4月第19卷增刊 J Clin Intern M ed, April, 2002, Vol, 19, Suppl
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发现K -ras 基因12号密码子和N -ras 基因61号密码子突变, 并且发现全部有K -ras 基因突变的患者都伴有p -53蛋白及c -my c 和TGF -A 的增高。结果提示, 肿瘤的恶性进展伴随多基因损害的累积, myc, TGF -A 和ras 基因的活化可能是胰岛素瘤进展的早期事件。Katic M 用体外模型证明my c 和ras 致癌基因可以引发B 细胞转化, 因此可以代表胰岛素瘤的多步癌基因发生的早期事件。 细胞凋亡
细胞凋亡(apoptosis) , 亦称程序化细胞死亡(PCD) , 是由特定基因控制, 以细胞DNA 早期降解为特征, 无明显细胞溶解细胞自杀过程, Fas 系统可介导细胞凋亡作用。Fas 抗原, 又称Apo -1, 分子量为50KD, 包含325个氨基酸, 氨基端有一个信号序列, 分子中间有跨膜区域, 属于Ñ型膜蛋白, Fas 结构表明它属于肿瘤坏死因子(TNF) 受体家族的成员, 人单倍体单个Fas 基因定位于第10号染色体长臂, 长度为12kb, 包含9个外显子。Fas 配体(FasL) , 分子量为40KD, 可触发表达Fas 的细胞自杀机制使其发生凋亡, 其氨基端无信号序列, 属Ò型膜蛋白分子。人单个Fas 配体基因定位于第1号染色体, 有5个外显子。研究证实在鼠的非肥胖型(NOD) 自身免疫性糖尿病模型中, CD8+T 淋巴细胞对破坏胰腺B 细胞起一定作用, CD4T 细胞的作用更重要, 但机制不清。Fas 与Fas 配体的相互作用介导了细胞的凋亡, 这是CD4+T 细胞破坏(MHC) , 人类主要组织相容性抗原复合物Ò级分子阴性的胰岛B 细胞的机制。用流式细胞计数分析仪未检测到Fas 分子表达, 但是用特异性的引物对Fas 抗原的反转录聚合酶链反应的产物进行序列分析, 可证实在M IN6N8细胞和胰岛细胞中存在Fas 分子转录。在M IN6N8细胞培养系中加入C -干扰素(IFN -C ) 、肿瘤坏死因子-A 、白细胞介素-1及三者联合均不能提高Fas 分子表达。来源于糖尿病NOD 鼠的未分类的活化脾细胞对IFN -C 处理的且伴有Fas 配体上调的M IN6N8细胞具有小量细胞毒T 淋巴细胞活性, 但是, 有或无环己酰亚胺(抗真菌药) 激活的抗Fas 抗体对M IN6N8细胞和胰岛细胞不能施行细胞毒作用。Fas 配体转染细胞也不能杀伤MIN6N8细胞系。上述研究提示, Fas 分子在胰岛B 细胞小量表达, 但Fas 分子在体外不介导胰岛细胞凋亡。 生长因子
生长因子在肿瘤生长过程中的作用已引起许多研究者的关注, 有关研究也屡见报道。血管形成对于肿
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瘤生长是一个重要的复合多步骤过程。血管内皮生长因子(VEGF) 是一个潜在的内皮细胞有丝分裂原和血管通透性诱导剂。有研究表明, VEGF 表达与微血管密度和肿瘤进展相关。Terris B 选取28例胃肠道类癌和20例胰腺神经内分泌肿瘤(NET) 的外科手术标本用免疫组化方法检测VEGF 。20例NET 中有16例免疫染色VEGF 阳性, 但比中肠类癌表达低, West -ern 斑点杂交结果表明8例主带在30~32KDa 。VEGF 表达与肿瘤发展阶段无明显相关性。此研究证明神经内分泌细胞是VEGF 的主要来源, 尤其在中肠类癌。提示在富含血管肿瘤中, VEGF 的存在对保持毛细血管分化的不同状态十分必要。这些生长因子, 与神经内分泌肿瘤合成的其它生长因子结合, 可能在肿瘤生长中发挥重要作用 神经递质
有关神经递质方面的研究也取得了较大的进展。胃胰腺神经内分泌细胞合成大量C -氨基丁酸(GA -BA) , 此种氨基酸作为神经递质可贮存于类似于突触小泡的小囊内, 也可从小囊内释放。GABA 在胃胰腺、神经内分泌细胞的功能尚不清楚。在胰腺中, 胰高血糖素产生的A 2细胞包含功能性C -氨基丁酸A 受体。用人胃窦粘膜部分的亚单位特异性抗体做实验, 鼠的胰腺和人的胃泌素瘤, 显示GABA -A 受体在胃胰腺、神经内分泌细胞高表达。
胰岛包含和释放高浓度的GABA 。GABA 在B 细胞的旁分泌中起作用。人胰岛素瘤细胞可以表达功能性GABA 受体。在胰岛细胞瘤的亚组中活化的GA -BA -A 受体引起可逆的膜去极化。膜去极化导致跨膜钙反流(通过电压门控钙通道) 并刺激胰岛素分泌。胰岛素分泌被GABA -A 受体激动剂蝇蕈醇(50L M) 提高约280%。GABA -A 受体在人胰岛素瘤细胞中表达, 能够调节胰岛素分泌[6]。 胃肠激素
胃肠肽类激素与胰腺内分泌肿瘤关系密切。胆囊收缩素(CCK) 刺激胰岛素分泌。依据CCK 对不同位点的亲和性不同, CCK 受体分为CCK -A 受体和CCK -B 受体。Karlsson S 用原位杂交方法检测CCK -A 受体或CCK -B 受体mRNA 在正常鼠胰岛细胞和鼠胰岛素瘤细胞系RINm5F 的表达。CCK -A 受体转录在两者中均检出。胰岛CCK -A 受体限制在胰岛的中心, 与B 细胞分布相一致。CCK -8-S 为CCK -A 受体C -末端的八肽硫酸盐, 在RINm5F 细胞中, 胰岛素释放不受CCK -8-S 的影响, 而正常鼠胰岛CCK -8-S 却有亲胰岛
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临床内科杂志2002年4月第19卷增刊 J Clin Intern M ed, Apri l, 2002, Vol, 19, S uppl
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Wang EH, Ebrahimi SA, Wu AY, et al. M utation of the M ENIN gene in sporadic pancreatic endocri n e tumors. Cancer Res, 1998, 58:4417-4420.
Cupistik, Hoppner w , Dotzenrath C, et al. Lack of M EN1gene muta -tions in 27sporadic insuli nomas. Eur J Clin Invest, 2000, 30:325-329.
Nikiforova M N, Nikiforovx YE, Biddinger P, et al. Frequent loss of h et -erozygosity at chromosome 3p 14. 2-3p21in human pancreatic islet cel l tumours. Clin Endocrinol(oxf) , 1999, 51:27-33.
Katic M , Hadzija M , Wrisch er M , et al. An in vitro model of the early genetic events in multi stage carcinogenesi s of mali gnant insulinoma. Carcinogen esis, 1999, 20:1521-1527.
Lee M S, KimS, Chung J H , et al. Fas is expressed in muri ne pancreat -ic islet cells and an insulinoma cel l line but does not mediate their apop -tosi s in vitro. Aufoimmunity, 1999, 29:189-199.
Terris B, Scoazec JY, Rubbia L , et al. Expression of vascular endothelial grow th tactor in digestive neuroendo cri ne tumours. Histopathology, 1998, 32:133-821.
(收稿日期:2001-09-30)
素作用。虽然CCK -A 受体亚型在正常鼠胰岛和鼠胰岛细胞瘤衍生细胞系均表达, 但是CCK -8-S 对胰岛素和Ca 2+释放的作用方面二者表现不同的功能[7]。胰岛素瘤患者在血糖正常时, 胰岛素分泌不受外
源性胰岛素的抑制。在低血糖时, 胰岛素分泌受外源胰岛素抑制, 但抑制的程度比正常个体要低得多。这可能与胰岛素瘤患者外源胰岛素反馈抑制胰岛素分泌部分受抑有关。
综上所述, 在胰岛素瘤的发病机制中, 基因突变占据重要的地位。原癌基因、细胞凋亡、生长因子等在胰岛素瘤的生长中发挥一定作用。神经递质和胃肠激素调节胰岛素的分泌, 促进胰岛素瘤的进展。
参
考
文
献
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[4]
[5]
[6]
[7]
[1]Dolan JP, Norton JA. Occult insulinoma. Br J S urg, 2000, 87:385-
(本文编辑:李庆宪)
#临床诊治经验与教训#
甘油氯化钠注射液降低颅内压优越性的评价
王小国
[中图分类号]R743 [文献标识码]B [文章编号]1001-9057(2002) 增刊-0044-02
[关键词] 甘油氯化钠;
甘露醇;
颅内压
(1cm H 2O=0. 75mm Hg ) , 对照组(28. 80? 13. 72) mm Hg , 用药后治疗组平均颅内压为(15. 20? 12. 20) mm Hg, 对照组(14. 80? 8. 12) mm Hg, 两组比较, 差异无显著性(P >0. 10) 。用药后, 治疗组显效10例, 有效18例, 进步21例, 无效7例, 有效率87. 5%; 对照组显效8例, 有效20例, 进步19例, 无效6例, 有效率88. 3%。
2. 两组药物降低颅内压结果比较, 见表1。甘油氯化钠起效稍慢, 甘露醇起效快, 但对照组I CP 有反跳现象, 共9例, 占17%, 平均反跳幅度为(7. 35? 5. 78) mm Hg 。两组起效时间比较, 治疗组更慢, 作用高峰时间更长, 持续时间也更长, 两组比较差异有非常显著性(P
3. 甘油氯化钠用药前后血K +、N a +、Cl -无明显变化; 甘露醇使用后6h 测血K +、N a +、Cl -浓度有所降低, 尿比重增加, 24h 尿量对照组明显增加; 血红细胞、血红蛋白无明显变化, 尿常规未出现尿蛋白和尿红细胞。
表1 两组药物降低颅内压的效果比较( x ? s )
组别
起效时间
(h)
作用高峰时间(h) 1. 30? 0. 80
作用持续时间(h) 4. 05? 1. 205. 90? 1. 70*
降颅压幅度(mmHg) 14? 5. 6013? 5. 23
我们对国产甘油氯化钠注射液与甘露醇的降低颅内压效果进行对比, 并对其副作用进行比较。
对象与方法
1. 对象:(1) 治疗组:56例, 男性32例, 女性24例, 年龄18~86岁, 平均年龄62岁, 其中脑出血30例, 脑梗塞20例, 脑肿瘤4例, 脑炎2例; (2) 对照组:53例, 男性29例, 女性24例, 年龄23~78岁, 平均年龄57岁, 其中脑出血28例, 脑梗塞20例, 脑肿瘤2例, 脑炎3例。
2. 方法:治疗组使用甘油氯化钠注射液, 每次250ml, 2次/d, 速度30滴/min; 对照组用20%甘露醇, 每次250ml, 2~4次/d, 速度120滴/min 。用无锡产颅内压监测仪监测颅内压(I CP ) 监护用药前后硬膜下压力的变化, 采用脑室外引流定时测压, 测压时全身放松, 头及下肢稍伸开, 接测压管, 监测用药后1、3、6h 颅内压, 并观察有无反跳现象; 观察用药前后的血K +、Na +、Cl -及尿比重和尿常规, 测定用药前后6h 和24h 尿量。
疗效判断标准:(1) 显效:I CP 比用药前下降70%以上; (2) 有效:ICP 比用药前下降50%~69%; (3) 进步:ICP 比用药前下降20%~49%; (4) 无效:ICP 比用药前下降20%以下。
结 果
1. 用药前治疗组平均颅内压为(28. 20? 13. 43) mm Hg
作者单位:334700江西省玉山县人民医院
对照组0. 40? 0. 15
治疗组1. 10? 0. 30*2. 50? 0. 50* 注:与对照组比较, *P