・１６８・
・综述・
巨噬细胞极化在心血管疾病中的作用
贺玲（吕埭）
通信作者：吕坤，Ｅｍａｉｌ：ｌｖｋｕｎ３１５＠１２６．ＣＯＩＴＩ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４３９４．２０１６．０２．０１６
吕坤
２４１００１芜湖，皖南医学院（贺玲）；２４１００１芜湖，皖南医学院弋矾山医院中心实验室
【摘要】心血管病，尤其是急性心肌梗死和收缩性心功能衰竭已成为西方国家患者死亡的主要原
因，在发展中国家也呈明显上升趋势。缺血性的心脏病已经成为普遍现象，是引起病人死亡的主要原
因。尽管早期血管再建和药物治疗能够明显提高心肌梗死后的生存率，但仍有大量病人发展成心力衰
竭。巨噬细胞除了具有免疫防御和维持组织稳态功能，还在心肌梗死诱导的病理生理过程中发挥重要
作甩。巨噬细胞的亚群已被证实参与心血管疾病（动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌缺血、心肌纤维化）的
发生和发展，在－１、５＂脏损伤和心肌重塑中有重要作用，研究基于巨噬细胞调控治疗心血管疾病的治疗策略很有价值。
【关键词】巨噬细胞；心血管疾病；极化；Ｍ１；Ｍ２
基金项目：国家自然科学基金（８１３００１７２，８１４７２０１７）；安徽省自然科学基金（１３０８０８５ＱＨｌ３７）
Ｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉａｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｐｏｌａｒｉｚａｔｉ６ｎｉｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅＷａｎｎａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｗｕｈｕ
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【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｃａｒｄｉａｃ
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Ｃｈｉｎａ（８１３００１７２，８１４７２０１７）；Ａｎｈｕｉ
Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ
Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（１３０８０８５ＱＨｌ３７）
世界卫生组织数据显示心血管系统疾病包括缺血性心脏病、脑血管病、高血压、心力衰竭以及风湿性疾病造成的死亡人数占全球每年总死亡人数的２９．２％，其中，约有四分之一的死亡是由包括心衰在内的慢性疾病造成的。然而对于心血管疾病是如何从早期，可逆的状态（如高血压）发展到心衰过程的
分子机制仍缺乏了解，因此精确了解这些疾病的早期过程对于建立有效的心衰预防方案是很有必要
的‘１｜。
炎症是影响心脏疾病早期和晚期阶段的主要因素。由于人类心脏组织再生能力有限，心肌梗死的愈合在很大程度上依赖于炎症反应。已有报道证
万方数据
国区鱼瘥堂盈查！！！！至！旦筮塑鲞筮！塑！堕』！坚塑！！！！：丛些：！！！！：Ｙ！！：！！：盟！：！
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实，心脏病病人的血液循环及心脏组织中大量的炎性介质与疾病的发展有着密切的联系旧Ｊ。巨噬细胞是机体抵御病原体的第一道防线，除参与固有免疫功能外，近年来，像损伤组织愈合、炎症反应、维持机体内环境稳态等新的功能也被报道。巨噬细胞通过参与炎症反应重叠、增殖和改建完成组织修复过程口１。正如在一些慢性病理疾病中所描述的，巨噬细胞功能或者活化过程紊乱可能会引起再生受损及纤维沉积。心肌梗死时机体将启动广泛的局部和全身性机制来帮助心脏重塑，一旦失控，可能会导致心脏几何形状和结构改变以及功能下降，长期可能会对心脏功能产生有害影响。因此越来越多的人致力于探索治疗心脏疾病的新策略Ｈ－。
１
心肌功能受损时心脏巨噬细胞的保护功能
异质性及功能可塑性是巨噬细胞最为明显的两个特点。与Ｔ细胞分化成Ｔｈｌ和Ｔｈ２相类似，巨噬细胞根据细胞微环境中不同刺激物（病原微生物产物、受损细胞、活化的淋巴细胞）作用，极化为功能
不同的经典活化型Ｍ１（ＬＰＳ／ＩＦＮ－＾ｙ作用）和替代活
化型Ｍ２（ＩＬ＿４或ＩＬ．１３作用）两种类型Ｌ５ｊ。大量证据表明，急性损伤后，Ｍ１型巨噬细胞首先浸润至受损部位促进坏死碎片的清除，而后Ｍ２型巨噬细胞促进组织愈合。
１．１：巨噬细胞异质性在心脏疾病中的作用
１．１．１
巨噬细胞亚群分类及其功能：单核细胞来源
的巨噬细胞分化时根据细胞微环境中不同的刺激物遵循不同的路线形成具有不同特点的巨噬细胞亚群，通常分为Ｍ１、Ｍ２两大极化类型。Ｍ１型巨噬细胞高表达ｉＮＯＳ，Ｍ２型巨噬细胞中Ａｒｇ一１、ＹＭ．１、
Ｆ１ＺＺｌ高表达。
当ＩＦＮ一１与细胞外的异质二聚体ＩＦＮＧＲ一１及ＩＦＮＧＲ－２相结合时，活化了ＪＡＫｌ和ＪＡＫ２介导的信号通路，从而激活ＳＴＡＴ．１通路，形成Ｍ１型巨噬细胞帕Ｊ。Ｍ１型分泌大量活性氮和活性氧中间体，促进Ｔｈｌ细胞免疫，具有强大的微生物和肿瘤杀伤功能。Ｍ１型巨噬细胞在心脏梗塞后心肌重塑时通过趋化因子受体２（ＣＣＲ２）被招募，分泌大量炎性细胞因子不断诱发组织炎症，同时可利用蛋白水解和吞噬效应来对抗碎片和凋亡细胞。虽然心肌梗塞中Ｍ１型巨噬细胞分泌炎性细胞因子，但它基本扮演着心脏保护的角色。Ｔｈ２型淋巴细胞、巨噬细胞所
万方数据
释放的ＩＬ４与细胞表面的ＩＬ４Ｒ相结合时，受体二聚化后激活ＪＡＫｌ和ＪＡＫ３通路，使ＳＴＡＴ－６发生磷酸化，磷酸化的ＳＴＡＴ．６进入细胞核后启动Ｍ２相关基因的转录，促进巨噬细胞向Ｍ２极化。Ｍ２型被认为具有遏制寄生虫、促进组织重建，参与肿瘤的演化及免疫调控功能。
Ｍ２依据激活分子的不同又分为Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ三种亚型，三种亚型之间功能各异但又彼此略有重叠０７１。Ｍ２ａ通过抑制ＴＮＦ—Ｏｔ、ＩＬ．１０、ＩＦＮ．１、ＩＬ－６、ＧＭ．ＣＳＦ的释放，发挥强大的抗炎功能，但吞噬功能相对较弱，并且通过分泌细胞外基质、胶原、转化生长因子ｐ（ＴＧＦ．ｐ）参与炎症后期组织的修复过程，因而Ｍ２ａ又被称之为组织修复型巨噬细胞。Ｍ２ａ型巨噬细胞在梗塞后心肌重塑的后期通过ＣＸ３Ｃ趋化因子受体１被招募，并通过抗炎、促血管生成和成肌纤维细胞活化的效应促进组织痊愈。Ｍ２ｂ和Ｍ２ｃ通过调控慢性炎症的各个方面限制Ｍ１活化所造成的损害发挥免疫调控功能，因而又被称之为“调节性巨噬细胞”【８Ｊ。
１．１．２不同巨噬细胞亚群与心血管疾病关系：心脏
缺血性损伤能引起炎症瀑布反应，该反应能修复损伤并促进组织疤痕的形成。心肌球源性细胞（ＣＤＣｓ）是来源于心脏活组织的干细胞样细胞，在急性心梗模型中具有心脏保护功能和再生功能。ｄｅＣｏｕｔｏ等一１关于ＣＤＣｓ细胞在心梗模型中心肌保护功能的最新研究发现，ＣＤＣｓ细胞能够诱导心脏内巨噬细胞的极化。心肌缺血动物模型显示，心肌梗死
２０
ｒａｉｎ后给予ＣＤＣｓ细胞，４８ｈ后检测梗死的范围
减小。ＣＤＣｓ细胞调控心脏白细胞的种类，尤其是ＣＤ６８＋巨噬细胞的数量，诱导巨噬细胞向心脏保护细胞极化从而限制急性损伤。
Ｌｅｂｌｏｎｄ等¨圳研究发现，心肌梗死模型中，使用
ＧＷ２５８０特异性的抑制ＣＳＦ一１Ｒ后，血液循环及脾脏
中Ｇｒｌｌｏ单核细胞和Ｆ４／８０ｈｉ巨噬细胞以及心脏中Ｍ２型巨噬细胞的数量都明显下降。Ｍ２型巨噬细胞数量的减少与Ｍ１型相关基因（ＩＬ－６和ＩＬ．１Ｂ）的高表达相关，此外与阴性对照相比，ＧＷ２５８０作用后的心脏，Ｍ２型相关基因（Ａｒｇ－１和ＣＤ２０６）的表达降低。Ｍ２型巨噬细胞的消除与左心室收缩功能的下降、梗死面积的扩大及炎症细胞尤其是中性粒细胞
和Ｍ１型巨噬细胞在梗死心肌中的浸润息息相关。
Ｍ１型巨噬细胞中ＣａＳＲ／ＮＬＲＰ３炎性小体通过
・１７０・
国睡盈瘴堂苤壶！！！鱼生！旦筮塑鲞筮！翅！坐』！些型！丛：丛些：垫！鱼：！生：塑，盟！：兰
ＰＬＣ．ＩＰ３通路在大鼠心梗模型中促进心肌重塑，包括增加细胞外基质及胶原的分泌，加快心肌纤维化，提高心室收缩能力。然而，在Ｍ２型巨噬细胞中ＣａＳＲ／ＮＬＲＰ３炎性小体并不发挥作用¨¨。
通过以上研究可以发现，心肌梗塞后的保护心脏效应，早期是由Ｍ１型巨噬细胞介导的，晚期是由Ｍ２型巨噬细胞介导的。Ｍ１具有急性炎症过程中吞噬细胞和蛋白水解的能力，Ｍ２则在炎症的晚期阶段同关键细胞因子ＴＧＦ．Ｂ一起修复组织和保护
心脏。
１．２通过调控巨噬细胞极化平衡实现心肌保护功
能
巨噬细胞在其自身动态变化的微环境中针对某一特定信号能够发生类型的转化，我们将这种特性称之为巨噬细胞的功能可塑性。促炎因子ＬＰＳ及ＩＦＮ．Ｙ促进巨噬细胞向Ｍ１型转化，并进一步引起各类促炎因子的大量释放，而这些细胞因子又反过来作用于巨噬细胞，诱导巨噬细胞继续向Ｍ１型转化。与此类似，抗炎因子例如ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＴＧＦ－Ｂ调控巨噬细胞向Ｍ２型转化并释放大量抗炎因子，这些抗炎因子又进一步促进Ｍ２型巨噬细胞的形成。巨噬细胞在组织修复过程中呈现出类型及功能的转化，在有效的伤ＶＩ愈合过程中，某一特定阶段的巨噬细胞似乎安排修复进入下一阶段，并且反过来促进损伤组织和细胞的清除、血管生成、胶原沉积及细胞基质重塑。Ｍ１与Ｍ２之间的极化平衡是机体稳态的前提，巨噬细胞功能及类型的异常调控可能会导致愈合失败或者纤维化形成。
近年来，巨噬细胞极化调控已成为巨噬细胞研究的热点。目前，巨噬细胞极化的机制研究主要集中在转录调节：如ＮＦ—ＫＢ、ＡＰ一１、ＩＲＦ５、ＩＲＦ８、ＡＫＴｌ、ＳＯＣＳ２等参与了ＴＬＲ诱导的Ｍ１极化，而ＳＴＡＴ６、
ＰＰＡＲ．＾ｙ、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰ—Ｂ、ＫＬＦ４、ＡＫＴ２、ＳＯＣＳ３参与
了Ｍ２极化¨引。巨噬细胞Ａ类清道夫受体（ＳＲ－Ａ）是重要的炎症调控分子，已被报道能使心脏巨噬细胞的极性朝向Ｍ２型巨噬细胞极化。在小鼠的心肌梗死模型中，ＳＲ．Ａ基因敲除小鼠与野生型小鼠相比
显示出恶化的心脏收缩功能和纤维化，在发生心肌
梗塞后能够观察到Ｍ２型巨噬细胞转变极性成Ｍ１型，并且包括ＩＬ．１Ｂ、ＩＬ－６和肿瘤坏死因子仪（ＴＮＦ一仪）在内的促炎细胞因子水平增加。心脏巨噬细胞上的ＳＲ．Ａ在发生心肌梗塞后有助于巨噬细胞向
万方数据
Ｍ２型分化，发挥抗炎和抗纤维化重塑的功能¨３｜。Ｍａｌｙｓｈｅｖ认为巨噬细胞除了向Ｍ１和Ｍ２转化外还存在着Ｍ３型新的类型转化，传统的巨噬细胞功能可塑性的定义已经不再适用。这种类型的转化可能是促进炎症的细胞因子使巨噬细胞转为抗炎Ｍ２型细胞或者是抗炎介质刺激细胞转化为促炎Ｍ１型细胞¨４｜。巨噬细胞功能可塑性一旦被打破可能会使免疫反应受损并导致一系列疾病如肿瘤、支气管哮喘、动脉粥样硬化等的发生。巨噬细胞可塑性机制及巨噬细胞极化相关分子
的研究为疾病治疗提供了新策略。虽然这些治疗策略在很大程度上存在假设，但一些动物实验已经为基于巨噬细胞干预提供了依据¨５。。
一些研究人员提出可以通过阻断炎症细胞的招募来达到治疗目的，研究发现，将ＣＣＲ２基因敲除或者抑制ＣＸＣＲ６来阻断巨噬细胞被招募至缺血的心肌处，可以缓解心肌梗死后的炎症反应，并有助于梗死后的心肌重塑¨６｜。使用成纤维生长因子－９（ＦＧＦ一９）治疗糖尿病性心梗发现Ｍ２型分化及相关抗炎因子（ＩＬ．１０、ＩＬ．１ＲＡ）增多，减少了心肌重塑，提高了心脏功能，因此ＦＧＦ－９可能成为治疗糖尿病性心梗的
新策略Ｈ７。。Ｍ２型巨噬细胞特异性诱导表达巨噬细
胞受体髓系．上皮一再生性酪氨酸激酶（ＭＥＲＴＫ），ＭＥＲＴＫ的缺乏，将会导致巨噬细胞吞噬能力下降。一些研究人员认为，受损心肌中表达的ＭＥＲＴＫ是清除低氧心肌细胞的全新机制，为缓解心肌梗死后的心肌重塑提供了全新思路¨引。
巨噬细胞浸润是病毒性心肌炎的一个显著特征。已有研究证实ｍｉｃｒｏＲＮＡ．１５５能够调控巨噬细胞的极化¨蚴］。本实验室在前期研究中发现ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１５５在ＣＶＢ３诱导的急性心肌炎中高表达，并且主要位于早期心脏浸润的巨噬细胞中。与野生型小鼠相比，ｍｉｃｒｏＲＮＡ．１５５基因沉默的小鼠心肌炎症状减轻，主要表现为心脏炎症减少以及心内的ＣＤ４５＋白细胞数量降低。ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１５５基因沉默的小鼠心脏中，ＩＦＮ一１的表达量降低，细胞因子ＩＬ４和ＩＬ．１３的表达水平升高，并且Ｍ２型巨噬细胞数量增加，而Ｍ１型巨噬细胞数量降低。因此，我们认为ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１５５通过影响巨噬细胞的极化参与病毒性心肌炎的敏感性，这一发现将为病毒性心肌
２治疗新策略
国匾危瘴堂苤壶！！！鱼生！旦签塑鲞筮！翅！坐』！坚翌！！！！：丛些：！！！§：！尘：１２，№：！
炎提供一个潜在的治疗靶点（未发表数据）。
随着对巨噬细胞不同活化类型在不同疾病过程中的优势诱导和局部富集机制，以及其介导炎症或杀伤效应的分子机制不断阐明。为设计基于巨噬细胞极化的疾病防治新策略奠定了理论基础。
３结语
心脏巨噬细胞的心脏保护作用对维持各种心脏疾病中心肌组织的稳态起到至关重要作用，一旦心肌组织稳态被打破则会引发心脏疾病。然而，诱发心脏疾病的潜在机制和心脏巨噬细胞的根本机制仍没有被完全了解，尚有待于进一步阐明。巨噬细胞极化领域的研究将来可能会倾向于识别潜在性的诊断标志物以及寻找新的慢性心功能衰竭治疗手段。
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ｊｍｃｂ／ｍｊｓ０４４．
（收稿日期：２０１５—１１．１２）
・１６８・
・综述・
巨噬细胞极化在心血管疾病中的作用
贺玲（吕埭）
通信作者：吕坤，Ｅｍａｉｌ：ｌｖｋｕｎ３１５＠１２６．ＣＯＩＴＩ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４３９４．２０１６．０２．０１６
吕坤
２４１００１芜湖，皖南医学院（贺玲）；２４１００１芜湖，皖南医学院弋矾山医院中心实验室
【摘要】心血管病，尤其是急性心肌梗死和收缩性心功能衰竭已成为西方国家患者死亡的主要原
因，在发展中国家也呈明显上升趋势。缺血性的心脏病已经成为普遍现象，是引起病人死亡的主要原
因。尽管早期血管再建和药物治疗能够明显提高心肌梗死后的生存率，但仍有大量病人发展成心力衰
竭。巨噬细胞除了具有免疫防御和维持组织稳态功能，还在心肌梗死诱导的病理生理过程中发挥重要
作甩。巨噬细胞的亚群已被证实参与心血管疾病（动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌缺血、心肌纤维化）的
发生和发展，在－１、５＂脏损伤和心肌重塑中有重要作用，研究基于巨噬细胞调控治疗心血管疾病的治疗策略很有价值。
【关键词】巨噬细胞；心血管疾病；极化；Ｍ１；Ｍ２
基金项目：国家自然科学基金（８１３００１７２，８１４７２０１７）；安徽省自然科学基金（１３０８０８５ＱＨｌ３７）
Ｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉａｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｐｏｌａｒｉｚａｔｉ６ｎｉｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅＷａｎｎａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｗｕｈｕ
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ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｗｕｈｕ２４１００１，Ｃｈｉｎａ（ＬａＫｕｎ）
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【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｃａｒｄｉａｃ
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ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ
ｉｎｄｕｃｅｄｂｙｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．
Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｕｂｓｅｔｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｏｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ（ａｔｈｅｒ－
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【Ｋｅｙ。ｗｏｒｄｓ】Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｅａｓｅ；Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ；Ｍ１；Ｍ２
Ｆｏｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ
Ｃｈｉｎａ（８１３００１７２，８１４７２０１７）；Ａｎｈｕｉ
Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ
Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（１３０８０８５ＱＨｌ３７）
世界卫生组织数据显示心血管系统疾病包括缺血性心脏病、脑血管病、高血压、心力衰竭以及风湿性疾病造成的死亡人数占全球每年总死亡人数的２９．２％，其中，约有四分之一的死亡是由包括心衰在内的慢性疾病造成的。然而对于心血管疾病是如何从早期，可逆的状态（如高血压）发展到心衰过程的
分子机制仍缺乏了解，因此精确了解这些疾病的早期过程对于建立有效的心衰预防方案是很有必要
的‘１｜。
炎症是影响心脏疾病早期和晚期阶段的主要因素。由于人类心脏组织再生能力有限，心肌梗死的愈合在很大程度上依赖于炎症反应。已有报道证
万方数据
国区鱼瘥堂盈查！！！！至！旦筮塑鲞筮！塑！堕』！坚塑！！！！：丛些：！！！！：Ｙ！！：！！：盟！：！
・１６９・
实，心脏病病人的血液循环及心脏组织中大量的炎性介质与疾病的发展有着密切的联系旧Ｊ。巨噬细胞是机体抵御病原体的第一道防线，除参与固有免疫功能外，近年来，像损伤组织愈合、炎症反应、维持机体内环境稳态等新的功能也被报道。巨噬细胞通过参与炎症反应重叠、增殖和改建完成组织修复过程口１。正如在一些慢性病理疾病中所描述的，巨噬细胞功能或者活化过程紊乱可能会引起再生受损及纤维沉积。心肌梗死时机体将启动广泛的局部和全身性机制来帮助心脏重塑，一旦失控，可能会导致心脏几何形状和结构改变以及功能下降，长期可能会对心脏功能产生有害影响。因此越来越多的人致力于探索治疗心脏疾病的新策略Ｈ－。
１
心肌功能受损时心脏巨噬细胞的保护功能
异质性及功能可塑性是巨噬细胞最为明显的两个特点。与Ｔ细胞分化成Ｔｈｌ和Ｔｈ２相类似，巨噬细胞根据细胞微环境中不同刺激物（病原微生物产物、受损细胞、活化的淋巴细胞）作用，极化为功能
不同的经典活化型Ｍ１（ＬＰＳ／ＩＦＮ－＾ｙ作用）和替代活
化型Ｍ２（ＩＬ＿４或ＩＬ．１３作用）两种类型Ｌ５ｊ。大量证据表明，急性损伤后，Ｍ１型巨噬细胞首先浸润至受损部位促进坏死碎片的清除，而后Ｍ２型巨噬细胞促进组织愈合。
１．１：巨噬细胞异质性在心脏疾病中的作用
１．１．１
巨噬细胞亚群分类及其功能：单核细胞来源
的巨噬细胞分化时根据细胞微环境中不同的刺激物遵循不同的路线形成具有不同特点的巨噬细胞亚群，通常分为Ｍ１、Ｍ２两大极化类型。Ｍ１型巨噬细胞高表达ｉＮＯＳ，Ｍ２型巨噬细胞中Ａｒｇ一１、ＹＭ．１、
Ｆ１ＺＺｌ高表达。
当ＩＦＮ一１与细胞外的异质二聚体ＩＦＮＧＲ一１及ＩＦＮＧＲ－２相结合时，活化了ＪＡＫｌ和ＪＡＫ２介导的信号通路，从而激活ＳＴＡＴ．１通路，形成Ｍ１型巨噬细胞帕Ｊ。Ｍ１型分泌大量活性氮和活性氧中间体，促进Ｔｈｌ细胞免疫，具有强大的微生物和肿瘤杀伤功能。Ｍ１型巨噬细胞在心脏梗塞后心肌重塑时通过趋化因子受体２（ＣＣＲ２）被招募，分泌大量炎性细胞因子不断诱发组织炎症，同时可利用蛋白水解和吞噬效应来对抗碎片和凋亡细胞。虽然心肌梗塞中Ｍ１型巨噬细胞分泌炎性细胞因子，但它基本扮演着心脏保护的角色。Ｔｈ２型淋巴细胞、巨噬细胞所
万方数据
释放的ＩＬ４与细胞表面的ＩＬ４Ｒ相结合时，受体二聚化后激活ＪＡＫｌ和ＪＡＫ３通路，使ＳＴＡＴ－６发生磷酸化，磷酸化的ＳＴＡＴ．６进入细胞核后启动Ｍ２相关基因的转录，促进巨噬细胞向Ｍ２极化。Ｍ２型被认为具有遏制寄生虫、促进组织重建，参与肿瘤的演化及免疫调控功能。
Ｍ２依据激活分子的不同又分为Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ三种亚型，三种亚型之间功能各异但又彼此略有重叠０７１。Ｍ２ａ通过抑制ＴＮＦ—Ｏｔ、ＩＬ．１０、ＩＦＮ．１、ＩＬ－６、ＧＭ．ＣＳＦ的释放，发挥强大的抗炎功能，但吞噬功能相对较弱，并且通过分泌细胞外基质、胶原、转化生长因子ｐ（ＴＧＦ．ｐ）参与炎症后期组织的修复过程，因而Ｍ２ａ又被称之为组织修复型巨噬细胞。Ｍ２ａ型巨噬细胞在梗塞后心肌重塑的后期通过ＣＸ３Ｃ趋化因子受体１被招募，并通过抗炎、促血管生成和成肌纤维细胞活化的效应促进组织痊愈。Ｍ２ｂ和Ｍ２ｃ通过调控慢性炎症的各个方面限制Ｍ１活化所造成的损害发挥免疫调控功能，因而又被称之为“调节性巨噬细胞”【８Ｊ。
１．１．２不同巨噬细胞亚群与心血管疾病关系：心脏
缺血性损伤能引起炎症瀑布反应，该反应能修复损伤并促进组织疤痕的形成。心肌球源性细胞（ＣＤＣｓ）是来源于心脏活组织的干细胞样细胞，在急性心梗模型中具有心脏保护功能和再生功能。ｄｅＣｏｕｔｏ等一１关于ＣＤＣｓ细胞在心梗模型中心肌保护功能的最新研究发现，ＣＤＣｓ细胞能够诱导心脏内巨噬细胞的极化。心肌缺血动物模型显示，心肌梗死
２０
ｒａｉｎ后给予ＣＤＣｓ细胞，４８ｈ后检测梗死的范围
减小。ＣＤＣｓ细胞调控心脏白细胞的种类，尤其是ＣＤ６８＋巨噬细胞的数量，诱导巨噬细胞向心脏保护细胞极化从而限制急性损伤。
Ｌｅｂｌｏｎｄ等¨圳研究发现，心肌梗死模型中，使用
ＧＷ２５８０特异性的抑制ＣＳＦ一１Ｒ后，血液循环及脾脏
中Ｇｒｌｌｏ单核细胞和Ｆ４／８０ｈｉ巨噬细胞以及心脏中Ｍ２型巨噬细胞的数量都明显下降。Ｍ２型巨噬细胞数量的减少与Ｍ１型相关基因（ＩＬ－６和ＩＬ．１Ｂ）的高表达相关，此外与阴性对照相比，ＧＷ２５８０作用后的心脏，Ｍ２型相关基因（Ａｒｇ－１和ＣＤ２０６）的表达降低。Ｍ２型巨噬细胞的消除与左心室收缩功能的下降、梗死面积的扩大及炎症细胞尤其是中性粒细胞
和Ｍ１型巨噬细胞在梗死心肌中的浸润息息相关。
Ｍ１型巨噬细胞中ＣａＳＲ／ＮＬＲＰ３炎性小体通过
・１７０・
国睡盈瘴堂苤壶！！！鱼生！旦筮塑鲞筮！翅！坐』！些型！丛：丛些：垫！鱼：！生：塑，盟！：兰
ＰＬＣ．ＩＰ３通路在大鼠心梗模型中促进心肌重塑，包括增加细胞外基质及胶原的分泌，加快心肌纤维化，提高心室收缩能力。然而，在Ｍ２型巨噬细胞中ＣａＳＲ／ＮＬＲＰ３炎性小体并不发挥作用¨¨。
通过以上研究可以发现，心肌梗塞后的保护心脏效应，早期是由Ｍ１型巨噬细胞介导的，晚期是由Ｍ２型巨噬细胞介导的。Ｍ１具有急性炎症过程中吞噬细胞和蛋白水解的能力，Ｍ２则在炎症的晚期阶段同关键细胞因子ＴＧＦ．Ｂ一起修复组织和保护
心脏。
１．２通过调控巨噬细胞极化平衡实现心肌保护功
能
巨噬细胞在其自身动态变化的微环境中针对某一特定信号能够发生类型的转化，我们将这种特性称之为巨噬细胞的功能可塑性。促炎因子ＬＰＳ及ＩＦＮ．Ｙ促进巨噬细胞向Ｍ１型转化，并进一步引起各类促炎因子的大量释放，而这些细胞因子又反过来作用于巨噬细胞，诱导巨噬细胞继续向Ｍ１型转化。与此类似，抗炎因子例如ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＴＧＦ－Ｂ调控巨噬细胞向Ｍ２型转化并释放大量抗炎因子，这些抗炎因子又进一步促进Ｍ２型巨噬细胞的形成。巨噬细胞在组织修复过程中呈现出类型及功能的转化，在有效的伤ＶＩ愈合过程中，某一特定阶段的巨噬细胞似乎安排修复进入下一阶段，并且反过来促进损伤组织和细胞的清除、血管生成、胶原沉积及细胞基质重塑。Ｍ１与Ｍ２之间的极化平衡是机体稳态的前提，巨噬细胞功能及类型的异常调控可能会导致愈合失败或者纤维化形成。
近年来，巨噬细胞极化调控已成为巨噬细胞研究的热点。目前，巨噬细胞极化的机制研究主要集中在转录调节：如ＮＦ—ＫＢ、ＡＰ一１、ＩＲＦ５、ＩＲＦ８、ＡＫＴｌ、ＳＯＣＳ２等参与了ＴＬＲ诱导的Ｍ１极化，而ＳＴＡＴ６、
ＰＰＡＲ．＾ｙ、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰ—Ｂ、ＫＬＦ４、ＡＫＴ２、ＳＯＣＳ３参与
了Ｍ２极化¨引。巨噬细胞Ａ类清道夫受体（ＳＲ－Ａ）是重要的炎症调控分子，已被报道能使心脏巨噬细胞的极性朝向Ｍ２型巨噬细胞极化。在小鼠的心肌梗死模型中，ＳＲ．Ａ基因敲除小鼠与野生型小鼠相比
显示出恶化的心脏收缩功能和纤维化，在发生心肌
梗塞后能够观察到Ｍ２型巨噬细胞转变极性成Ｍ１型，并且包括ＩＬ．１Ｂ、ＩＬ－６和肿瘤坏死因子仪（ＴＮＦ一仪）在内的促炎细胞因子水平增加。心脏巨噬细胞上的ＳＲ．Ａ在发生心肌梗塞后有助于巨噬细胞向
万方数据
Ｍ２型分化，发挥抗炎和抗纤维化重塑的功能¨３｜。Ｍａｌｙｓｈｅｖ认为巨噬细胞除了向Ｍ１和Ｍ２转化外还存在着Ｍ３型新的类型转化，传统的巨噬细胞功能可塑性的定义已经不再适用。这种类型的转化可能是促进炎症的细胞因子使巨噬细胞转为抗炎Ｍ２型细胞或者是抗炎介质刺激细胞转化为促炎Ｍ１型细胞¨４｜。巨噬细胞功能可塑性一旦被打破可能会使免疫反应受损并导致一系列疾病如肿瘤、支气管哮喘、动脉粥样硬化等的发生。巨噬细胞可塑性机制及巨噬细胞极化相关分子
的研究为疾病治疗提供了新策略。虽然这些治疗策略在很大程度上存在假设，但一些动物实验已经为基于巨噬细胞干预提供了依据¨５。。
一些研究人员提出可以通过阻断炎症细胞的招募来达到治疗目的，研究发现，将ＣＣＲ２基因敲除或者抑制ＣＸＣＲ６来阻断巨噬细胞被招募至缺血的心肌处，可以缓解心肌梗死后的炎症反应，并有助于梗死后的心肌重塑¨６｜。使用成纤维生长因子－９（ＦＧＦ一９）治疗糖尿病性心梗发现Ｍ２型分化及相关抗炎因子（ＩＬ．１０、ＩＬ．１ＲＡ）增多，减少了心肌重塑，提高了心脏功能，因此ＦＧＦ－９可能成为治疗糖尿病性心梗的
新策略Ｈ７。。Ｍ２型巨噬细胞特异性诱导表达巨噬细
胞受体髓系．上皮一再生性酪氨酸激酶（ＭＥＲＴＫ），ＭＥＲＴＫ的缺乏，将会导致巨噬细胞吞噬能力下降。一些研究人员认为，受损心肌中表达的ＭＥＲＴＫ是清除低氧心肌细胞的全新机制，为缓解心肌梗死后的心肌重塑提供了全新思路¨引。
巨噬细胞浸润是病毒性心肌炎的一个显著特征。已有研究证实ｍｉｃｒｏＲＮＡ．１５５能够调控巨噬细胞的极化¨蚴］。本实验室在前期研究中发现ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１５５在ＣＶＢ３诱导的急性心肌炎中高表达，并且主要位于早期心脏浸润的巨噬细胞中。与野生型小鼠相比，ｍｉｃｒｏＲＮＡ．１５５基因沉默的小鼠心肌炎症状减轻，主要表现为心脏炎症减少以及心内的ＣＤ４５＋白细胞数量降低。ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１５５基因沉默的小鼠心脏中，ＩＦＮ一１的表达量降低，细胞因子ＩＬ４和ＩＬ．１３的表达水平升高，并且Ｍ２型巨噬细胞数量增加，而Ｍ１型巨噬细胞数量降低。因此，我们认为ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１５５通过影响巨噬细胞的极化参与病毒性心肌炎的敏感性，这一发现将为病毒性心肌
２治疗新策略
国匾危瘴堂苤壶！！！鱼生！旦签塑鲞筮！翅！坐』！坚翌！！！！：丛些：！！！§：！尘：１２，№：！
炎提供一个潜在的治疗靶点（未发表数据）。
随着对巨噬细胞不同活化类型在不同疾病过程中的优势诱导和局部富集机制，以及其介导炎症或杀伤效应的分子机制不断阐明。为设计基于巨噬细胞极化的疾病防治新策略奠定了理论基础。
３结语
心脏巨噬细胞的心脏保护作用对维持各种心脏疾病中心肌组织的稳态起到至关重要作用，一旦心肌组织稳态被打破则会引发心脏疾病。然而，诱发心脏疾病的潜在机制和心脏巨噬细胞的根本机制仍没有被完全了解，尚有待于进一步阐明。巨噬细胞极化领域的研究将来可能会倾向于识别潜在性的诊断标志物以及寻找新的慢性心功能衰竭治疗手段。
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Ｗ，ＴｓｅｌｉｏｕＥ，ｅｔａ１．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｍｅｄｉａｔｅｃａｒｄｉｏ・
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ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ
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Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ，２０１５，１２５（８）：３１４７－３１６２．ＤＯＩ：１０．１１７２／
万方数据
ＪＣｌ８１３２１．
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ＤｅｐｌｅｔｉｏｎｏｆＭ２ＭａｃｍｐｈａｇｅｔｈｒｏｕｇｈＣＳＦ一１ＲＳｉｇｎａｌｉｎｇＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎＡｈｅｍＣａｒｄｉａｃＦｕｎｃｔｉｏｎ
Ｐｏｓｔ
ＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰＬｏＳ
Ｏｎｅ，２０１５，１０（９）．ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｍａｌ．ｐｏｎｅ．０１３７５１５．
Ｌｉｕ
Ｗ，ＺｈａｎｇＸ，ＺｈａｏＭ，ｅｔａ１．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＭ１ｂｕｔ
ｎｏｔＭ２Ｍａｃ・
ｒｏｐｈａｇｅｓＣｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏ
ＣａｒｄｉａｃＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｆｔｅｒＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎ—
ｆａｒｃｔｉｏｎｉｎＲａｔｓ：ａＣｒｉｔｉｃａｌＲｏｌｅｏｆｔｈｅＣａｌｃｉｕｍＳｅｎｓｉｎｇＲｅｃｅｐｔｏｒ／ＮＲＬＰ３
Ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ
Ｐｈｙｓｉｏｌ
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ＦｕｊｉｕＫ，ＷａｎｇＪ，Ｎａｇｕｉ
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Ｈｕ
Ｙ，ＺｈａｎｇＨ，ＬｕＹ，ｅｔａ１．ＣｌａｓｓＡｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ
ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ
ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ
ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｔｈｒｏｕｇｈ
ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＭ１
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ
ｓｕｂｓｅｔ
ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂａｓｉｃ
Ｒｅｓ
Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１１。１０６（６）：１３１１・１３２８．ＤＯＩ：１０．１００７／枷３９５ｍ１１－
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Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ
Ｃｏｎｃｅｐｔ：Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＲｅｐｒｏ—
ｇｒａｍｍｉｎｇ
ａｎｄＭ３Ｍａｃｍｐｈａｇｅ（Ｓｗｉｔｃｈ）Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｄ
ＲｅｓＩｎｔ，２０１５，２０１５：３４１３０８．ＤＯＩ：１０．１１５５／２０１５／３４１３０８．
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ｃｅｐｔｏｒ
ＣＸ（３）ＣＲｌｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｔａｒｇｅｔｅｄｄｅｌｅｔｉｏｎ
ａｎｄ
ｇｒｅｅｎｆｌｕｏ－
ｒｅｓｃｅｎｔ
ｐｒｏｔｅｉｎｒｅｐｏｒｔｅｒｇｅｎｅ
ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０００，
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Ｚｈａｏ
Ｇ，ＷａｎｇＳ，ＷａｎｇＺ，ｅｔａ１．ＣＸＣＲ６ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｍｅｌｉｏｒａｔｅｄ
ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ
ｉｎｊｕｒｙｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｏｆ
ｍｏｎｏｃｙｔｅｓａｎｄＩＦＮ—ｇａｍｍａ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｒ－
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ＳｉｎｇｌａＤＫ，Ｓｉｎｇｌａ
ＲＤ，ＡｂｄｅＨｉ
ＬＳ．ＦｉｂｍｂｌａｓｔＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ－９
ＥｎｈａｎｃｅｓＭ２ＭａｃｒｏｐｈａｇｅＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＡｄｖｅｒｓｅ
Ｃａｒｄｉａｃ
ＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｔｈｅＩｎｆａｒｃｔｅｄＤｉａｂｅｔｉｃＨｅａｒｔ［Ｊ］．ＰＬｏＳ
Ｏｎｅ，２０１５，１０（３）．ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｍａｌ．ｐｏｎｅ．０１２０７３９．
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ＫａｉｎＶ，ＨａｌａｄｅＧＶ．Ｂｉｇｅａｔｅｒ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｄｏｍｉｎａｔｅｉｎ
ｆｌａｍｍａ－
ｔｉｏｎｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｍｙｏｃａｒｄｉａｌ
ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ
ＭｏｌＣｅｌｌ
Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１５，８７：２２５－７．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｙｊｍｃｃ．２０１５．０８．０１９．
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ＺｈａｎｇＹ，ＺｈａｎｇＭ，ＺｈｏｎｇＭ，ｅｔａ１．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆｍｉＲＮＡｓｉｎｐｏｌａｒｉｚｅｄ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪ
Ｍｏｌ
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ＣａｉＸ，ＹｉｎＹ，ＬｉＮ，ｅｔ
ａ１．Ｒｅ—ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｍａｃｍｐｈａｇｅｓ
ｔｏ
ｐｒｏ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＭ１ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｂｙｍｉｃｒｏＲＮＡ－
１５５［Ｊ］．Ｊ
ＭｏｌＣｅｌｌ
Ｂｉｏｌ，２０１２，４（５）：３４１－３４３．ＤＯＩ：１０．１０９３／
ｊｍｃｂ／ｍｊｓ０４４．
（收稿日期：２０１５—１１．１２）