Chapter 7 Liquid Preparation
第二节 液体制剂的溶剂和附加剂
Zhi fei
College of Biological and Pharmaceutical Engineerin
Wuhan polytechnic University
Wednesday, September 17, 2014
第二节 液体制剂的溶剂和附加剂
一、液体制剂常用溶剂：9种
二、液体制剂常用附加剂：6种
按介电常数的大小分为
极性溶剂
半极性溶剂
非极性溶剂
According to ε：
1.Polar solvents （ε＝30～80）极性溶剂
water
Glycerine
二甲基亚砜DMSO
2.Semipolar solvents （ε=5～30）半极性溶剂 ethanol
丙二醇propylene glycol
PEG
3.Nonpolar solvents （ε=0～5）非极性溶剂 liquid paraffin
fatty oils
乙酸乙酯
②甘油（丙三醇，glycerin）
甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大，常作这些药物的溶剂。
毒性小，甘油可内服也可外用。
含甘油30%以上有防腐作用。
③ 二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)
具大蒜臭味，有强吸湿性，有较好的防冻作用。 本品溶解范围很广，故有“万能溶剂”之称。
本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。
④ 乙醇(alcohol)半极性溶剂 我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。 溶解范围很广。
乙醇能与水任意比例混合。
20%以上的乙醇即有防腐作用
40%以上乙醇可延缓某些药物的水解。
④ 乙醇(alcohol)缺点：
有生理活性 易挥发 易燃烧 成本高半极性溶剂
⑥ 聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)
分子量在1000以下者为液体。
液体制剂中常用的为聚乙二醇300~600
本品化学性质稳定，能与水混溶，增加药物的溶解度。
对一些易水解药物有一定的稳定作用。 在外用制剂中能增加皮肤的柔润性
具一定的保湿作用。
是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物. 轻质:密度为0.828~0.860g/cm3 ，多用于外用液体制剂 重质:密度为0.860~0.890g/cm3 ， 常用于软膏剂。
本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物。 化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化， 产生不快嗅味，日本药局方和FDA准许添加维生素E 10ppm作抗氧剂。
本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用。
可作口服制剂和擦剂的溶剂。
⑨ 乙酸乙酯（ethyl acetate） 有挥发性和可燃性
在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂
本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物常作为搽剂的溶剂
solubilizer
hydrotropy agent
cosolvent
preservative
flavoring agent
colorant
others
（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂（七）其它
（一）增溶剂 (solubilizer)
增溶(solubilization)是指某些难溶性药物 在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶 解度并形成澄清溶液的过程。
具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂 (solubilizer)，被增溶的物质称为增溶 质(solubilizates)。
对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB 值为15~18。常用的增溶剂多为非离子型 表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪 酸酯类等。
每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。
（一）增溶剂
在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。
例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。
许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。
（二）助溶剂 (hydrotropy agent)
助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。这加入的第三种物质称为助溶剂。
1. 助溶机理
（1） 形成可溶性分子络合物 （2） 形成复盐
（3） 形成分子缔合物
（1） 形成可溶性分子络合物
例如，碘在水中的溶解度为1︰2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。
I2 + KI → KI3 = K+ + I3-
（2） 形成复盐
1例∶如120茶碱，用乙二胺为助溶剂在水中溶解度为形成氨茶碱，其溶解度为
1∶5。
（3） 形成分子缔合物
例如咖啡因用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1∶1.2。
2. 常用助溶剂
常用的助溶剂可分为两大类： 有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等
酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。
（三）潜溶剂(cosolvent)
为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种比例的混合溶剂称为潜溶剂。
与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。
例1：甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。 例2：苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。
：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度
图
（四）防腐剂（preservative) 常用防腐剂如下：
① 对羟基苯甲酸酯类:酸性② 苯甲酸及其盐:酸性③ 山梨酸及其盐:酸性④ 苯扎溴胺:耐酸、碱、热、压⑤ 醋酸氯己定：广谱杀菌⑥ 其它
⑥ 其他防腐剂20%以上的乙醇30%以上甘油0.05%薄菏油0.01%的桂皮油
0.01%~0.05%的桉叶油
（五）矫味剂
什么是矫味剂？
（五）矫味剂
1.甜味剂
2.芳香剂
3.胶浆剂
4.泡腾剂
1. 甜味剂（sweeting agents）
（1） 天然甜味剂
（
2）① 蔗糖 ② 甜菊甙（糖尿病，肥胖病患者） 合成甜味剂① 糖精钠② 阿司帕坦(糖尿病，肥胖病患者
)
甜菊甙（stevioside）
是从甜叶菊的叶和茎中提取得到的一个双萜配糖体。
有清凉甜味，甜度比蔗糖大约300倍。
本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所 以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味 剂。
但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。
糖精钠（saccharin sodium）
易溶于水（1：1.5），但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在pH值为8时较稳定。
其甜度为蔗糖的200~700倍，常与单糖浆或甜菊甙合用，作咸味药物的矫味剂。
阿司帕坦（aspartame）
也称蛋白糖，又称天冬甜精，为二肽类甜味剂
已收载于USPXXIII版及中国药典2000年版其甜度为蔗糖的150~200倍，而无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者，国内已生产有药用规格产品，也有进口产品。
2. 芳香剂
分天然香料和人工香料两大类。
天然香料包括从动植物中提取的芳香性挥发油以及其制剂
人工合成香料使用最多的是酯类
香精又称调合香料，其组成包括天然香料、人工合成香料及一定量的溶剂，如苹果香精、桔子香精、香蕉香精等。
胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而 可矫味，多用于矫正涩、酸味 可降低药物刺激性
在胶浆剂中加入甜味剂可增加矫味作用
常用胶浆剂有 羧甲基纤维素钠 甲基纤维素 淀粉 海藻酸钠 阿拉伯胶 西黄蓍胶 琼脂 明胶
4. 泡腾剂
碳酸氢盐+有机酸（枸橼酸、酒石酸） 原理：遇水后产生CO2，CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味
常与甜味剂、芳香剂配合使用，用于矫正苦味、涩味、咸味。
（六）着色剂colorant
1.
2.
天然色素人工合成色素（1） 食用色素 （2） 外用色素
才可作为内服液体制剂的着色剂
1. 天然色素
我国传统上采用无毒植物性和矿物性色素作内服液体制剂的着色剂。
植物性色素包括：
红色的有苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂红等；
黄色的有姜黄、葫萝卜素等；
蓝色的有松叶兰、乌饭树叶；
绿色的有叶绿酸铜钠盐；
棕色的有焦糖等。
矿物性的如氧化铁（棕红色）。
（七）其它
为增加液体制剂的稳定性 pH 调节剂
抗氧剂
金属离子络合剂等。
The end! 谢谢大家！
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第二节 液体制剂的溶剂和附加剂
Zhi fei
College of Biological and Pharmaceutical Engineerin
Wuhan polytechnic University
Wednesday, September 17, 2014
第二节 液体制剂的溶剂和附加剂
一、液体制剂常用溶剂：9种
二、液体制剂常用附加剂：6种
按介电常数的大小分为
极性溶剂
半极性溶剂
非极性溶剂
According to ε：
1.Polar solvents （ε＝30～80）极性溶剂
water
Glycerine
二甲基亚砜DMSO
2.Semipolar solvents （ε=5～30）半极性溶剂 ethanol
丙二醇propylene glycol
PEG
3.Nonpolar solvents （ε=0～5）非极性溶剂 liquid paraffin
fatty oils
乙酸乙酯
②甘油（丙三醇，glycerin）
甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大，常作这些药物的溶剂。
毒性小，甘油可内服也可外用。
含甘油30%以上有防腐作用。
③ 二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)
具大蒜臭味，有强吸湿性，有较好的防冻作用。 本品溶解范围很广，故有“万能溶剂”之称。
本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。
④ 乙醇(alcohol)半极性溶剂 我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。 溶解范围很广。
乙醇能与水任意比例混合。
20%以上的乙醇即有防腐作用
40%以上乙醇可延缓某些药物的水解。
④ 乙醇(alcohol)缺点：
有生理活性 易挥发 易燃烧 成本高半极性溶剂
⑥ 聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)
分子量在1000以下者为液体。
液体制剂中常用的为聚乙二醇300~600
本品化学性质稳定，能与水混溶，增加药物的溶解度。
对一些易水解药物有一定的稳定作用。 在外用制剂中能增加皮肤的柔润性
具一定的保湿作用。
是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物. 轻质:密度为0.828~0.860g/cm3 ，多用于外用液体制剂 重质:密度为0.860~0.890g/cm3 ， 常用于软膏剂。
本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物。 化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化， 产生不快嗅味，日本药局方和FDA准许添加维生素E 10ppm作抗氧剂。
本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用。
可作口服制剂和擦剂的溶剂。
⑨ 乙酸乙酯（ethyl acetate） 有挥发性和可燃性
在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂
本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物常作为搽剂的溶剂
solubilizer
hydrotropy agent
cosolvent
preservative
flavoring agent
colorant
others
（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂（七）其它
（一）增溶剂 (solubilizer)
增溶(solubilization)是指某些难溶性药物 在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶 解度并形成澄清溶液的过程。
具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂 (solubilizer)，被增溶的物质称为增溶 质(solubilizates)。
对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB 值为15~18。常用的增溶剂多为非离子型 表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪 酸酯类等。
每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。
（一）增溶剂
在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。
例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。
许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。
（二）助溶剂 (hydrotropy agent)
助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。这加入的第三种物质称为助溶剂。
1. 助溶机理
（1） 形成可溶性分子络合物 （2） 形成复盐
（3） 形成分子缔合物
（1） 形成可溶性分子络合物
例如，碘在水中的溶解度为1︰2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。
I2 + KI → KI3 = K+ + I3-
（2） 形成复盐
1例∶如120茶碱，用乙二胺为助溶剂在水中溶解度为形成氨茶碱，其溶解度为
1∶5。
（3） 形成分子缔合物
例如咖啡因用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1∶1.2。
2. 常用助溶剂
常用的助溶剂可分为两大类： 有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等
酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。
（三）潜溶剂(cosolvent)
为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种比例的混合溶剂称为潜溶剂。
与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。
例1：甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。 例2：苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。
：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度
图
（四）防腐剂（preservative) 常用防腐剂如下：
① 对羟基苯甲酸酯类:酸性② 苯甲酸及其盐:酸性③ 山梨酸及其盐:酸性④ 苯扎溴胺:耐酸、碱、热、压⑤ 醋酸氯己定：广谱杀菌⑥ 其它
⑥ 其他防腐剂20%以上的乙醇30%以上甘油0.05%薄菏油0.01%的桂皮油
0.01%~0.05%的桉叶油
（五）矫味剂
什么是矫味剂？
（五）矫味剂
1.甜味剂
2.芳香剂
3.胶浆剂
4.泡腾剂
1. 甜味剂（sweeting agents）
（1） 天然甜味剂
（
2）① 蔗糖 ② 甜菊甙（糖尿病，肥胖病患者） 合成甜味剂① 糖精钠② 阿司帕坦(糖尿病，肥胖病患者
)
甜菊甙（stevioside）
是从甜叶菊的叶和茎中提取得到的一个双萜配糖体。
有清凉甜味，甜度比蔗糖大约300倍。
本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所 以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味 剂。
但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。
糖精钠（saccharin sodium）
易溶于水（1：1.5），但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在pH值为8时较稳定。
其甜度为蔗糖的200~700倍，常与单糖浆或甜菊甙合用，作咸味药物的矫味剂。
阿司帕坦（aspartame）
也称蛋白糖，又称天冬甜精，为二肽类甜味剂
已收载于USPXXIII版及中国药典2000年版其甜度为蔗糖的150~200倍，而无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者，国内已生产有药用规格产品，也有进口产品。
2. 芳香剂
分天然香料和人工香料两大类。
天然香料包括从动植物中提取的芳香性挥发油以及其制剂
人工合成香料使用最多的是酯类
香精又称调合香料，其组成包括天然香料、人工合成香料及一定量的溶剂，如苹果香精、桔子香精、香蕉香精等。
胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而 可矫味，多用于矫正涩、酸味 可降低药物刺激性
在胶浆剂中加入甜味剂可增加矫味作用
常用胶浆剂有 羧甲基纤维素钠 甲基纤维素 淀粉 海藻酸钠 阿拉伯胶 西黄蓍胶 琼脂 明胶
4. 泡腾剂
碳酸氢盐+有机酸（枸橼酸、酒石酸） 原理：遇水后产生CO2，CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味
常与甜味剂、芳香剂配合使用，用于矫正苦味、涩味、咸味。
（六）着色剂colorant
1.
2.
天然色素人工合成色素（1） 食用色素 （2） 外用色素
才可作为内服液体制剂的着色剂
1. 天然色素
我国传统上采用无毒植物性和矿物性色素作内服液体制剂的着色剂。
植物性色素包括：
红色的有苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂红等；
黄色的有姜黄、葫萝卜素等；
蓝色的有松叶兰、乌饭树叶；
绿色的有叶绿酸铜钠盐；
棕色的有焦糖等。
矿物性的如氧化铁（棕红色）。
（七）其它
为增加液体制剂的稳定性 pH 调节剂
抗氧剂
金属离子络合剂等。
The end! 谢谢大家！