中国普外基础与临床杂志2013年11月第20卷第11期 Chin J Bases Clin General Surg, Vol. 20, No. 11, Nov. 2013• 1315 •
综述
肿瘤相关巨噬细胞是胃癌重要的促进因素
赵骏杰*， 秦净*， 束平*
【摘要】 目的 探讨巨噬细胞与胃癌发生、发展的关系。方法 查阅国内、外相关文献并进行综述。结果 胃癌微环境能够诱导巨噬细胞分化，而活化的巨噬细胞，尤其是一类肿瘤相关巨噬细胞又能通过分泌多种活性物质在局部促进肿瘤生长、侵袭和转移。结论 巨噬细胞，尤其是肿瘤相关巨噬细胞在胃癌的发生、发展中起到了重要的作用，通过研究巨噬细胞与胃癌相互作用的关系，能够更加深入地了解胃癌的发病过程，并有助于找到新的治疗胃癌的方法。
【关键词】 巨噬细胞； 肿瘤相关巨噬细胞； 胃恶性肿瘤； 综述 R656.6； A 【中图分类号】 R735.2 【文献标志码】
Tumor Associated Macrophages as Major Promoters of Gastric Cancer ZHAO Jun-jie*， QIN Jing*， SHU Ping*. Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China * Department of General Surgery，
Corresponding Author：QIN Jing，qin. jing@zs-hospital. sh. cn E-mail：
【Abstract】 Objective To explore the association of macrophages with carcinogenesis and development of gastric cancer. Method The related literatures at home and abroad were consulted and reviewed. Results The microenviron-ment of gastric cancer could induce the polarization of macrophages，and then the activated macrophages，especially the tumor associated macrophages，could in turn motivate the growth，invasion，and metastasis of tumor cells by secreting a series of active substances. Conclusions Macrophages，especially the tumor associated macrophages play an importantrole in the carcinogenesis and development of gastric cancer. Investigating the macrophages and their interaction with gas-tric cancer may lead to a profound understanding of carcinogenesis of gastric cancer as well as opening up a new prospectfor treatment.
【Key words】 Macrophage； Tumor associated macrophages； Stomach malignant tumor； Review
尽管胃癌每年的新发病例及死亡病例在全世界范围内都有所下降，但是胃癌的发病率在所有恶
性肿瘤中仍位列第4位，死亡率位列第2位［1］。胃癌的发生、发展被认为是一个复杂的过程，是多因素、多基因和多步骤共同作用的结果［2］，其中炎症反应是一个重要的因素，而在炎症反应中，巨噬细胞又是一类最主要的炎症细胞。“巨噬细胞平衡学［3］说” 最早在1990年被提出，从而让人们不仅认识到了巨噬细胞作为免疫分子在免疫防御、抗肿瘤中发挥作用，也看到了另外一类肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌一系列细胞活性物质来促进肿瘤的发生、发展。很多实体肿瘤，包括胃癌，其肿瘤微环境能够诱导巨噬细胞分化，而活化的巨噬细胞又
【DOI】 10. 7507/1007-9424. 20130329
【作者单位】 *复旦大学附属中山医院普外科（上海 200032）E-mail：qin.jing@zs-hospital. sh. cn 【通信作者】 秦净，
【作者简介】 赵骏杰（1987年-），男，浙江省杭州市人，硕士研究生，E-mail：[1**********]@fudan. edu. cn。主要研究方向为胃肠道肿瘤，
在局部促进肿瘤生长、侵袭和转移。本综述旨在探索巨噬细胞与胃癌相互作用的关系，尤其是相关细胞因子和信号通路，以期能够进一步了解胃癌的发病过程。
1 巨噬细胞
巨噬细胞在特定的微环境中分化成功能不同
的亚型，分别是M1型和M2型。M1型巨噬细胞的分化被称为巨噬细胞的经典活化途径，该途径主
-12的调节，要受到干扰素-γ、白细胞介素（IL） 其主要起到抗原提呈的作用，发挥抗原杀伤和肿瘤抑制
的功能［4-5］。M2型巨噬细胞的分化被称为替代性IL-10、IL-13、活化途径，主要由IL-4、肿瘤生长因
-β这些抗炎介质激活，子（TGF） 其主要参与限制炎症反应、促进血管生成及组织重塑［6］。在肿瘤组织中存在并与肿瘤进展密切相关的这类巨噬细胞，被
定义为TAMs。TAMs是巨噬细胞在肿瘤细胞所分泌的趋化因子作用下募集到肿瘤组织周边并发生
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特定性的分化产生的［7］，这些因子包括CC型趋化
2、CCL5、CCL7、CXC型趋化因子因子配体（CCL）8、CXCL12和巨噬细胞集落刺激因子配体（CXCL）
［6］
（M-CSF） 。TAMs的表型尚不完全清楚。早期研TAMs与M2型巨噬究［8-9］发现，在进展期肿瘤中，
TAMs并不完全都细胞相似；也有文献［10-11］报道，是M2型，而主要是M2型的亚型。现在普遍认为，
肿瘤微环境中M1型和M2型都有存在，并在肿瘤的不同阶段起到不同的作用。
其次，还可以下调STAT1的活性，抑制如CXCL9这
些M1型刺激因子的表达，使巨噬细胞分化逐渐向
［4］M2型的方向发展。
总之，巨噬细胞的分化是一个复杂的过程，多种细胞因子和信号通路参与其中并可以相互影响。有关的研究可能可以帮助我们更加深入地认识肿瘤微环境，阐明其对肿瘤的作用。另外，通过抑制巨噬细胞的募集和激活或者通过促使巨噬细胞从M2型向M1型分化而干扰其发挥促进肿瘤的功能或许可以成为胃癌治疗新的研究方向。
2 TAMs在胃癌微环境中分化的可能机制
TAMs的分化方向受到胃癌所在微环境的影响，一系列的生长因子在调节TAMs定向分化的过程中起了重要的作用。胃癌微环境中缺乏促进巨噬细胞向M1型分化的因子，但是却含有大量的能够促进巨噬细胞向M2型分化的因子，如IL-6、IL-10、M-CSF、TGF-β等［9］前列腺素E2、，而这种影响是通过多条信号通路来实现的。目前，对于巨噬细胞在胃癌微环境中分化机制的研究尚不完善，可能与以下信号通路有关。2.1 Notch
有研究［12-13］发现，活化的Notch通路能够增强M1型巨噬细胞的应答而抑制M2型巨噬细胞的分化，表现出强烈的肿瘤抑制效应，当该通路被阻断后巨噬细胞即逐渐向M2型巨噬细胞方向分化。2.2 核因子-kappa B NF-κB）（
NF-κB能够促进促炎因子的转录，在肿瘤早期，
并使巨噬细胞向M1型方向分化［14］；而在肿瘤的进NF-κB普遍存在功能缺陷和活化延迟，展期，使巨噬细胞向M2型方向分化，并认为这种缺失是由于NF-κB家族中p50的过度表达，从而使p50形成自TAMs中的NF-κB活二聚体所导致的［15-16］。可见，性变化在肿瘤的发展中是一个动态变化的过程，即在肿瘤初期，微环境中的NF-κB活化促使巨噬细胞向M1型分化，产生适宜于肿瘤发展的环境；但在
NF-κB表现为失活和缺陷，肿瘤进展期，从而促使巨噬细胞向M2型分化，以抑制免疫炎症反应，创造
［17］
对肿瘤发展的有利环境。
2.3 信号传导及转录活化因子3 STAT3）（
3 TAMs促进胃癌进展的机制
3.1 TAMs促进早期胃癌的发生
M1型巨噬细胞主要起到抗肿瘤的过去认为，
［18］
M1型巨作用。但随后的研究发现，在肿瘤早期，噬细胞也有促进肿瘤的作用。在胃癌发生的早期
阶段，当M1型巨噬细胞被活化后，能够产生活性氧分子簇和活性氮中介物，最终导致DNA的损伤而使其发生点突变，影响诸如p53等抑癌基因的功能和表达，从而促进胃癌的发生［19］，这也说明了TAMs并不完全是M2型巨噬细胞，其表型可能与肿瘤的分期有关。在致癌阶段，主要是M1型巨噬细胞所致的局部慢性炎症促进肿瘤的发生，而M2型巨噬
［20］
。细胞主要存在于已经形成的进展期肿瘤中
3.2 TAMs促进胃癌的血管新生
肿瘤的生长、转移都与血管新生密不可分。许
TAMs在胃癌血管新生中起到多研究［21-22］都证实，
了重要作用。研究［11,23］发现，胃癌组织中的局部巨噬细胞密度与肿瘤微血管密度呈正相关，肿瘤富含血管的热区正是巨噬细胞密度最高的地方。进一
TAMs主要是通过分泌各种细胞因子步研究证明，
促进血管新生、肿瘤侵袭，这些细胞因子包括血管
［24］
内皮生长因子（VEGF） 、多种凝血因子（如组织
［25］因子、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅻ） ，还有GM-CSF、IL-6、IL-8、胰岛素样生长因子等。其中VEGF无疑
是促进肿瘤血管新生最关键的细胞因子。3.3 TAMs促进胃癌的迁移能力
TAMs分泌蛋白水解酶，包括多种基质金属蛋白酶（MMP），尤其是MMP-7和MMP-9，能够降解基底膜，从而使肿瘤细胞进入间质，促进肿瘤的转移。有研究［26］发现，胃癌细胞与TAMs共培养后MMPs基因也显著上调，其迁移能力提高了2倍，
MMP-3、MMP-10基 因上调最为其中以MMP-1、
显著。此外，促黏附基因kindlin-2也与TAMs密切
IL-4、IL-10这些M2型的刺激因子与受体结合后能够激活STAT3，然后诱导M2型特异性基因
如Ⅰ型精氨酸酶编码基因（ARG1）、信号传导负调控因子3 （SOCS3）、含有SH2结构域的肌醇磷酸酶（SHIP）等的转录，从而促使巨噬细胞向M2型分化。
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kindlin-2的相关，当TAMs与胃癌细胞共培养后，表达上调，从而调节肿瘤细胞对细胞外基质的黏附
［27］
性，促进肿瘤的侵袭。
3.4 TAMs促进肿瘤细胞的免疫逃避
cyclin-D1、MMP-7、胃泌素（gastrin）基因等，最终促
［34-35］［36］进胃黏膜上皮的增殖并抑制其分化。有研究
发现，分泌型的跨膜蛋白家族中的分泌型卷曲相关蛋白（SFRP5）的去甲基化能够与幽门螺旋杆菌诱导巨噬细胞分泌的Wnt5的配体竞争性结合，从而阻断巨噬细胞的Wnt信号通路，对胃癌的进展起到保护的作用。但这仅提供了理论的可能，还有待于研究进一步证实。
［37］
3.5.3 NF-κB 研究发现，肿瘤巨噬细胞中VEGF的表达依赖于NF-κB途径。Wu等［21］通过RNA干扰技术发现，当NF-κB被靶向抑制后，肿瘤巨噬细胞中VEGF和VEGF-C的表达大量减少。Kiriakidis
从而推测等［37］和Watari等［38］也证实了这一结论，NF-κB的激活是TAMs促进胃癌血管新生和淋巴管新生的重要通路。
3.5.4 与肿瘤上皮-间质细胞转化（EMT）效应相EMT是肿瘤发生、关的信号通路 有研究［39］发现，
发展中的一个重要步骤。通过EMT效应，肿瘤上皮细胞发生间质化，迁移能力增强，并获得干细胞样的特性，最终促进肿瘤的进展和转移［40］。TAMs作为肿瘤微环境中的重要部分，其参与调控肿瘤EMT效应的机制受到越来越多的关注。有研究［41］认为，是M1型巨噬细胞通过旁分泌TNF-α信号调节Snail和Slug通路的活性，使其持续活化后抑制E-cadherin的转录，同时促进MMPs表达，最终
EMT的导致EMT效应的发生。也有研究［42］认为，核心是M2型巨噬细胞通过分泌TGF-β信号促进
β-catenin通路的活化，但是TGF-β是否与其他信号有相互促进的关系尚不明确。目前，有关胃癌中EMT效应与巨噬细胞关系的研究尚无大量报道，可能会成为一个新的研究方向。
总之，还有很多信号通路在TAMs促进肿瘤发生、发展的过程中发挥了重要作用，但目前针对胃癌的相关研究较少，这可能成为今后胃癌研究的新方向。
TAMs的含量与T细胞信号分子胃癌组织中，
的缺失相关。进展期胃癌的肿瘤引流淋巴结内的
巨噬细胞能够通过增强细胞凋亡蛋白酶3的活性诱导T细胞的凋亡，并且减少T细胞受体分子信号传导的表达，最终影响T细胞的功能［28］。另外，胃癌中的TAMs还可以通过调节凋亡相关因子配体使
［29］
CD8+的杀伤性T细胞数量明显下降。3.5 TAMs促进胃癌进展的相关信号通路
TAMs促进胃癌进展的机制与多条信号通路相关，这也许能在分子学水平上为胃癌治疗提供新的靶点。
3.5.1 STAT3 STAT3的活化被多种细胞因子所诱导，其中最重要的是IL-6。TAMs分泌的IL-6通过与受体结合后，能使肿瘤细胞所分泌的糖蛋白（gp130）发生二聚化，从而促使蛋白质酪氨酸激酶1和JAK2的活化，（JAK） 并进一步使下游的STAT3磷酸化。磷酸化的STAT3形成自二聚体后移位至细胞核中与靶基因DNA中特定的启动子结合，促进肿瘤相关基因（如细胞周期素cyclin-D）的表达并c-myc）且抑制凋亡相关基因（如bcl-2、的表达［30］，其蛋白产物可以促进肿瘤细胞的增殖，使其具有持续的自我更新能力。有研究［26］发现，二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸能够干扰STAT3通路，从而减少TAMs的数量并影响其分泌MMP-10，减弱胃癌细胞的迁移能力。
3.5.2 Wnt/β-catenin Wnt/β-catenin通路在30%的胃癌中被发现，提示Wnt的激活是胃癌进展的重要原因［31］。Cheng等［32］对中国的胃癌研究发
Wnt的过度表达以及核内的β-catenin积聚在现，
肠型胃癌中为58%，在弥漫型胃癌中为47%，并且其水平与胃癌的N分期和T分期呈正相关。在正常细胞中，细胞质中的β-catenin在含有结肠腺瘤样息肉蛋白和轴蛋白的复合体内被糖原合成酶激酶（GSK-3β）所磷酸化，从而通过泛素酶途径被降解［33］。而TAMs可以分泌许多因子，尤其是肿瘤坏
TNF-α）死因子-α（，能够促进GSK-3β的磷酸化，使其活性受抑制，从而抑制β-catenin磷酸化［34］。稳
定的β-catenin与转录因子T细胞因子/淋巴增强因子（Tcf/Lef）家族中的成员结合后能够增强其转录活性，其转录的基因包括原癌基因c-myc以及
4 TAMs与胃癌的预后
研究［43］发现，微环境中大量TAMs的存在有利
于胃癌的生长并能导致患者预后不良。KawaharaCD68+和CD163+巨噬细胞（CD68+是等［44］发现，
CD163+是TAMs的特异性所有巨噬细胞的标志，
标志）的表达水平与肠型胃癌患者的总体生存率有关，其表达水平越高，预后越差，但在弥漫型胃癌中
未发现明显相关性，提示TAMs与胃癌进展的关系
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for M2-polarization， uencing tumor cell motility infl［J］. J Imm- unol，642-652. doi：10.4049/jimmunol. 1000413. 2010， 185(1)： ［10］ Duluc D， Delneste Y， Tan F， et al. Tumor-associated leukemia
inhibitory factor and IL-6 skew monocyte differentiation into tumor-associated macrophage-like cells ［J］. Blood， 2007， 110(13)：4319-4330.
［11］ Pollard JW. Tumour-educated macrophages promote tumour prog-
ression and metastasis 71-78. ［J］. Nat Rev Cancer， 2004， 4(1)： M1 versus M2 polarization of macrophages in antitumor imm- une responses 4840-4849. ［J］. Cancer Res， 2010， 70(12)：［13］ Liu HC， Zheng MH， Du YL， et al. N9 microglial cells polar-ized by LPS and IL4 show differential responses to secondary environmental stimuli 84-90. ［J］. Cell Immunol， 2012， 278(1-2)：
［14］ Mancino A， Lawrence T. Nuclear factor-kappa B and tumor-16(3)：associated macrophages ［J］. Clin Cancer Res， 2010，784-789.
［15］ Biswas SK， Gangi L， Paul S， et al. A distinct and unique tran-scriptional program expressed by tumor-associated macrophages (defective NF-kappa B and enhanced IRF-3/STAT1 activa-tion) 2112-2122. ［J］. Blood， 2006， 107(5)：
［16］ Biswas SK， Lewis CE. NF-κB as a central regulator of macrop-
hage function in tumors 877-［J］. J Leukoc Biol， 2010， 88(5)：884. doi：10.1189/jlb.0310153.
［12］ Wang YC， He F， Feng F， et al. Notch signaling determines the
以及对预后的影响与胃癌的组织学分型有关，但具
M2型巨噬细胞体机制尚不清楚。束平等［45］报道，
和调节性T细胞在胃癌组织中的高表达提示不良的预后，联合检测这两个指标能有效预测胃癌的预
后情况。可见，进一步研究TAMs与胃癌预后的关系，不仅可以对两种胃癌组织学类型的差异有更深入的了解，也对临床工作有实际的意义。
5 小结
过去认为，巨噬细胞在肿瘤中主要发挥促进免疫杀伤肿瘤的作用；但新的研究发现，肿瘤微环境中的TAMs与胃癌预后密切相关，其能够通过多种细胞因子及多条信号通路促进胃癌的血管新生、浸润、转移及免疫逃避，促进肿瘤发生、发展。根据这一过程，是否可以寻找特异性的靶向治疗位点抑制TAMs的促癌作用呢？目前针对巨噬细胞治疗肿瘤的研究主要集中在前列腺癌、乳腺癌等方面，而胃癌方面较少。但随着胃癌和巨噬细胞相关关系研究的不断深入以及其他肿瘤治疗策略的新进展，有可能会找到新的胃癌特异性治疗的靶点。
6 参考文献
［1］ ［2］ ［3］ ［4］
Inoue M， Tsugane S. Epidemiology of gastric cancer in Japan419-424. ［J］. Postgrad Med J， 2005， 81(957)：
Gao L，tumour invasion- Nieters A， Brenner H. Meta-analysis：related genetic polymorphisms and gastric cancer susceptibility565-573. ［J］. Aliment Pharmacol Ther， 2008， 28(5)：
Sica A， Saccani A， Mantovani A. Tumor-associated macrophages：a molecular perspective ［J］. Int Immunopharmacol， 2002， 2(8)：1045-1054.
Mantovani A， Sica A， Sozzani S， et al. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization ［J］. Trends Immunol，677-686. 2004， 25(12)：
［5］ ［6］ ［7］ ［8］
Moon ML， McNeil LK， Freund GG. Macrophages make me sick：how macrophage activation states influence sickness behavior1431-1440. ［J］. Psychoneuroendocrinology， 2011， 36(10)：Gordon S， Martinez FO. Alternative activation of macrophages：mechanism and functions 593-604.［J］. Immunity， 2010， 32(5)：Sica A， Bronte V. Altered macrophage differentiation and immunedysfunction in tumor development ［J］. J Clin Invest， 2007， 117Sica A， Schioppa T， Mantovani A， et al. Tumour-associated macrophages are a distinct M2 polarised population promoting tumour progression：potential targets of anti-cancer therapy ［J］. Eur J Cancer，717-727 2006， 42(6)：.
［9］
Solinas G， Schiarea S， Liguori M， et al. Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor：a new marker
［17］ Mantovani A， Sica A. Macrophages， innate immunity and cancer：
balance， tolerance， and diversity ［J］. Curr Opin Immunol， 2010，22(2)：231-237. doi：10.1016/j.coi.2010.01.009.
Classical and alternative activation of mononuclear phagocytes：picking the best of both worlds for tumor promotion ［J］. Immu-nobiology，487-501. 2006， 211(6-8)：
［19］ Quiding-Jarbrink M， Raghavan S， Sundquist M. Enhanced M1
macrophage polarization in human helicobacter pylori-associated atrophic gastritis and in vaccinated mice ［J］. PLoS One， 2010， 5(11)：e15018.
［20］ Mosser DM， Edwards JP. Exploring the full spectrum of macro- phage activation 958-969. ［J］. Nat Rev Immunol， 2008， 8(12)：
doi：10.1038/nri2448.
［21］ Wu H， Xu JB， He YL， et al. Tumor-associated macrophages
promote angiogenesis and lymphangiogenesis of gastric cancer
462-468. doi：10.1002/jso.［J］. J Surg Oncol， 2012， 106(4)： 23110.
［22］ Shen Z， Kauttu T， Seppanen H， et al. Vasohibin-1 and vaso-hibin-2 expression in gastric cancer cells and TAMs ［J］. Med Oncol，2718-2726. 2012， 29(4)：
［23］ Peng CW， Liu XL， Liu X， et al. Co-evolution of cancer microen-vironment reveals distinctive patterns of gastric cancer invasion：
laboratory evidence and clinical signifi cance ［J］. J Transl Med， 2010，101. doi：10.1186/1479-5876-8-101. 8：
［24］ Kitadai Y. Cancer-stromal cell interaction and tumor angiogenesis
［18］ Van Ginderachter JA， Movahedi K， Hassanzadeh GG， et al.
(5)：1155-1166.
中国普外基础与临床杂志2013年11月第20卷第11期 Chin J Bases Clin General Surg, Vol. 20, No. 11, Nov. 2013
in gastric cancer 109-［J］. Cancer Microenviron， 2010， 3(1)：116. doi： 10.1007/s12307-009-0032-9.
［25］ Ma YY， He XJ， Wang HJ， et al. Interaction of coagulation fac-tors and tumor-associated macrophages mediates migration and invasion of gastric cancer 336-［J］. Cancer Sci， 2011， 102(2)：342.
［26］ Wu MH， Tsai YT， Hua KT， et al. Eicosapentaenoic acid and
docosahexaenoic acid inhibit macrophage-induced gastric cancer cell migration by attenuating the expression of matrix metallopro-teinase 10 1434-1439. ［J］. J Nutr Biochem， 2012， 23(11)：
［27］ Shen Z， Ye Y， Kauttu T， et al. The novel focal adhesion gene
kindlin-2 promotes the invasion of gastric cancer cells mediated by tumor-associated macrophages ［J］. Oncol Rep， 2013， 29(2)：791-797.
［28］ Takahashi A， Kono K， Ichihara F， et al. Macrophages in tumor-draining lymph node with different characteristics induce T-cell apoptosis in patients with advanced stage-gastric cancer ［J］. Int J Cancer，393-399. 2003， 104(4)：
［29］ Ohno S， Inagawa H， Dhar DK， et al. Role of tumor-associated
macrophages (TAM) in advanced gastric carcinoma：the impact on FasL-mediated counterattack ［J］. Anticancer Res， 2005， 25(1B)：463-470.
［30］ Huang S. Regulation of metastases by signal transducer and
activator of transcription 3 signaling pathway：clinical implica-tions 1362-1366. ［J］. Clin Cancer Res， 2007， 13(5)：
［31］ Clements WM， Wang J， Sarnaik A， et al. beta-catenin mutation
is a frequent cause of Wnt pathway activation in gastric cancer ［J］ .Cancer Res，3503-3506. 2002， 62(12)：
expression and beta-catenin intracellular accumulation in Chinese gastric cancers：relevance with tumour dissemination ［J］. Cancer Lett，339-347. 2005， 223(2)：
［33］ Kolligs F T， Bommer G， Goke B. Wnt/beta-catenin/tcf signaling：
a critical pathway in gastrointestinal tumorigenesis ［J］. Diges-tion，131-144. 2002， 66(3)：
［34］ Oguma K， Oshima H， Aoki M， et al. Activated macrophages
promote Wnt signalling through tumour necrosis factor-alpha in gastric tumour cells 1671-1681. ［J］. EMBO J， 2008， 27(12)：
ammation，［35］ Oguma K， Oshima H， Oshima M. Infl tumor necrosis
• 1319 •
factor and Wnt promotion in gastric cancer development ［J］. Future Oncol，515-526. doi：10.2217/fon.10.13. 2010， 6(4)：
［36］ Zhao C， Ma H， Bu X， et al. SFRP5 inhibits gastric epithelial
cell migration induced by macrophage-derived Wnt5a ［J］. Car-146-152. cinogenesis， 34(1)： 2013，
［37］ Kiriakidis S， Andreakos E， Monaco C， et al. VEGF expression
in human macrophages is NF-kappa B-dependent：studies using adenoviruses expressing the endogenous NF-kappa B inhibitor Ikappa B alpha and a kinase-defective form of the I kappa B kinase 2 665-674.［J］. J Cell Sci， 2003， 116(Pt 4)：
［38］ Watari K， Nakao S， Fotovati A， et al. Role of macrophages
in inflammatory lymphangiogenesis：Enhanced production of vascular endothelial growth factor C and D through NF-kappa B activation ［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2008， 377(3)：826-831.
at the ［39］ Yang J， Weinberg RA. Epithelial-mesenchymal transition：
crossroads of development and tumor metastasis ［J］. Dev Cell， 2008，818-829. 14(6)：
［40］ Mani SA， Guo W， Liao MJ， et al. The epithelial-mesenchymal
transition generates cells with properties of stem cells ［J］. Cell， 2008，704-715. 133(4)：
［41］ Wu Y， Deng J， Rychahou PG， et al. Stabilization of snail by
NF-kappa B is required for infl ammation-induced cell migration and invasion 416-428. ［J］. Cancer Cell， 2009， 15(5)：
［42］ Bonde AK， Tischler V， Kumar S， et al. Intratumoral macrophages
contribute to epithelial-mesenchymal transition in solid tumors35. doi：10.1186/1471-2407-12-35. ［J］. BMC Cancer， 2012， 12：tumor-associated macrophages in solid tumor：a meta-analysis of the literature e50946.［J］. PLoS One， 2012， 7(12)：
ltration of thymidine ［44］ Kawahara A， Hattori S， Akiba J， et al. Infi
phosphorylase-positive macrophages is closely associated with tumor angiogenesis and survival in intestinal type gastric cancer405-415. ［J］. Oncol Rep， 2010， 24(2)：
胃癌组织中的表达及其预后预测价值 ［J］. 中华胃肠外科杂368-371. 志， 2011， 14(5)：
（2013-03-12收稿， 2013-08-21修回）
（本文编辑 蒲素清）
［45］ 束平， 秦净， 秦新裕， 等. M2型巨噬细胞和调节性T细胞在
cance of ［43］ Zhang QW， Liu L， Gong CY， et al. Prognostic signifi
［32］ Cheng XX， Wang ZC， Chen XY， et al. Correlation of Wnt-2
中国普外基础与临床杂志2013年11月第20卷第11期 Chin J Bases Clin General Surg, Vol. 20, No. 11, Nov. 2013• 1315 •
综述
肿瘤相关巨噬细胞是胃癌重要的促进因素
赵骏杰*， 秦净*， 束平*
【摘要】 目的 探讨巨噬细胞与胃癌发生、发展的关系。方法 查阅国内、外相关文献并进行综述。结果 胃癌微环境能够诱导巨噬细胞分化，而活化的巨噬细胞，尤其是一类肿瘤相关巨噬细胞又能通过分泌多种活性物质在局部促进肿瘤生长、侵袭和转移。结论 巨噬细胞，尤其是肿瘤相关巨噬细胞在胃癌的发生、发展中起到了重要的作用，通过研究巨噬细胞与胃癌相互作用的关系，能够更加深入地了解胃癌的发病过程，并有助于找到新的治疗胃癌的方法。
【关键词】 巨噬细胞； 肿瘤相关巨噬细胞； 胃恶性肿瘤； 综述 R656.6； A 【中图分类号】 R735.2 【文献标志码】
Tumor Associated Macrophages as Major Promoters of Gastric Cancer ZHAO Jun-jie*， QIN Jing*， SHU Ping*. Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China * Department of General Surgery，
Corresponding Author：QIN Jing，qin. jing@zs-hospital. sh. cn E-mail：
【Abstract】 Objective To explore the association of macrophages with carcinogenesis and development of gastric cancer. Method The related literatures at home and abroad were consulted and reviewed. Results The microenviron-ment of gastric cancer could induce the polarization of macrophages，and then the activated macrophages，especially the tumor associated macrophages，could in turn motivate the growth，invasion，and metastasis of tumor cells by secreting a series of active substances. Conclusions Macrophages，especially the tumor associated macrophages play an importantrole in the carcinogenesis and development of gastric cancer. Investigating the macrophages and their interaction with gas-tric cancer may lead to a profound understanding of carcinogenesis of gastric cancer as well as opening up a new prospectfor treatment.
【Key words】 Macrophage； Tumor associated macrophages； Stomach malignant tumor； Review
尽管胃癌每年的新发病例及死亡病例在全世界范围内都有所下降，但是胃癌的发病率在所有恶
性肿瘤中仍位列第4位，死亡率位列第2位［1］。胃癌的发生、发展被认为是一个复杂的过程，是多因素、多基因和多步骤共同作用的结果［2］，其中炎症反应是一个重要的因素，而在炎症反应中，巨噬细胞又是一类最主要的炎症细胞。“巨噬细胞平衡学［3］说” 最早在1990年被提出，从而让人们不仅认识到了巨噬细胞作为免疫分子在免疫防御、抗肿瘤中发挥作用，也看到了另外一类肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌一系列细胞活性物质来促进肿瘤的发生、发展。很多实体肿瘤，包括胃癌，其肿瘤微环境能够诱导巨噬细胞分化，而活化的巨噬细胞又
【DOI】 10. 7507/1007-9424. 20130329
【作者单位】 *复旦大学附属中山医院普外科（上海 200032）E-mail：qin.jing@zs-hospital. sh. cn 【通信作者】 秦净，
【作者简介】 赵骏杰（1987年-），男，浙江省杭州市人，硕士研究生，E-mail：[1**********]@fudan. edu. cn。主要研究方向为胃肠道肿瘤，
在局部促进肿瘤生长、侵袭和转移。本综述旨在探索巨噬细胞与胃癌相互作用的关系，尤其是相关细胞因子和信号通路，以期能够进一步了解胃癌的发病过程。
1 巨噬细胞
巨噬细胞在特定的微环境中分化成功能不同
的亚型，分别是M1型和M2型。M1型巨噬细胞的分化被称为巨噬细胞的经典活化途径，该途径主
-12的调节，要受到干扰素-γ、白细胞介素（IL） 其主要起到抗原提呈的作用，发挥抗原杀伤和肿瘤抑制
的功能［4-5］。M2型巨噬细胞的分化被称为替代性IL-10、IL-13、活化途径，主要由IL-4、肿瘤生长因
-β这些抗炎介质激活，子（TGF） 其主要参与限制炎症反应、促进血管生成及组织重塑［6］。在肿瘤组织中存在并与肿瘤进展密切相关的这类巨噬细胞，被
定义为TAMs。TAMs是巨噬细胞在肿瘤细胞所分泌的趋化因子作用下募集到肿瘤组织周边并发生
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特定性的分化产生的［7］，这些因子包括CC型趋化
2、CCL5、CCL7、CXC型趋化因子因子配体（CCL）8、CXCL12和巨噬细胞集落刺激因子配体（CXCL）
［6］
（M-CSF） 。TAMs的表型尚不完全清楚。早期研TAMs与M2型巨噬究［8-9］发现，在进展期肿瘤中，
TAMs并不完全都细胞相似；也有文献［10-11］报道，是M2型，而主要是M2型的亚型。现在普遍认为，
肿瘤微环境中M1型和M2型都有存在，并在肿瘤的不同阶段起到不同的作用。
其次，还可以下调STAT1的活性，抑制如CXCL9这
些M1型刺激因子的表达，使巨噬细胞分化逐渐向
［4］M2型的方向发展。
总之，巨噬细胞的分化是一个复杂的过程，多种细胞因子和信号通路参与其中并可以相互影响。有关的研究可能可以帮助我们更加深入地认识肿瘤微环境，阐明其对肿瘤的作用。另外，通过抑制巨噬细胞的募集和激活或者通过促使巨噬细胞从M2型向M1型分化而干扰其发挥促进肿瘤的功能或许可以成为胃癌治疗新的研究方向。
2 TAMs在胃癌微环境中分化的可能机制
TAMs的分化方向受到胃癌所在微环境的影响，一系列的生长因子在调节TAMs定向分化的过程中起了重要的作用。胃癌微环境中缺乏促进巨噬细胞向M1型分化的因子，但是却含有大量的能够促进巨噬细胞向M2型分化的因子，如IL-6、IL-10、M-CSF、TGF-β等［9］前列腺素E2、，而这种影响是通过多条信号通路来实现的。目前，对于巨噬细胞在胃癌微环境中分化机制的研究尚不完善，可能与以下信号通路有关。2.1 Notch
有研究［12-13］发现，活化的Notch通路能够增强M1型巨噬细胞的应答而抑制M2型巨噬细胞的分化，表现出强烈的肿瘤抑制效应，当该通路被阻断后巨噬细胞即逐渐向M2型巨噬细胞方向分化。2.2 核因子-kappa B NF-κB）（
NF-κB能够促进促炎因子的转录，在肿瘤早期，
并使巨噬细胞向M1型方向分化［14］；而在肿瘤的进NF-κB普遍存在功能缺陷和活化延迟，展期，使巨噬细胞向M2型方向分化，并认为这种缺失是由于NF-κB家族中p50的过度表达，从而使p50形成自TAMs中的NF-κB活二聚体所导致的［15-16］。可见，性变化在肿瘤的发展中是一个动态变化的过程，即在肿瘤初期，微环境中的NF-κB活化促使巨噬细胞向M1型分化，产生适宜于肿瘤发展的环境；但在
NF-κB表现为失活和缺陷，肿瘤进展期，从而促使巨噬细胞向M2型分化，以抑制免疫炎症反应，创造
［17］
对肿瘤发展的有利环境。
2.3 信号传导及转录活化因子3 STAT3）（
3 TAMs促进胃癌进展的机制
3.1 TAMs促进早期胃癌的发生
M1型巨噬细胞主要起到抗肿瘤的过去认为，
［18］
M1型巨作用。但随后的研究发现，在肿瘤早期，噬细胞也有促进肿瘤的作用。在胃癌发生的早期
阶段，当M1型巨噬细胞被活化后，能够产生活性氧分子簇和活性氮中介物，最终导致DNA的损伤而使其发生点突变，影响诸如p53等抑癌基因的功能和表达，从而促进胃癌的发生［19］，这也说明了TAMs并不完全是M2型巨噬细胞，其表型可能与肿瘤的分期有关。在致癌阶段，主要是M1型巨噬细胞所致的局部慢性炎症促进肿瘤的发生，而M2型巨噬
［20］
。细胞主要存在于已经形成的进展期肿瘤中
3.2 TAMs促进胃癌的血管新生
肿瘤的生长、转移都与血管新生密不可分。许
TAMs在胃癌血管新生中起到多研究［21-22］都证实，
了重要作用。研究［11,23］发现，胃癌组织中的局部巨噬细胞密度与肿瘤微血管密度呈正相关，肿瘤富含血管的热区正是巨噬细胞密度最高的地方。进一
TAMs主要是通过分泌各种细胞因子步研究证明，
促进血管新生、肿瘤侵袭，这些细胞因子包括血管
［24］
内皮生长因子（VEGF） 、多种凝血因子（如组织
［25］因子、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅻ） ，还有GM-CSF、IL-6、IL-8、胰岛素样生长因子等。其中VEGF无疑
是促进肿瘤血管新生最关键的细胞因子。3.3 TAMs促进胃癌的迁移能力
TAMs分泌蛋白水解酶，包括多种基质金属蛋白酶（MMP），尤其是MMP-7和MMP-9，能够降解基底膜，从而使肿瘤细胞进入间质，促进肿瘤的转移。有研究［26］发现，胃癌细胞与TAMs共培养后MMPs基因也显著上调，其迁移能力提高了2倍，
MMP-3、MMP-10基 因上调最为其中以MMP-1、
显著。此外，促黏附基因kindlin-2也与TAMs密切
IL-4、IL-10这些M2型的刺激因子与受体结合后能够激活STAT3，然后诱导M2型特异性基因
如Ⅰ型精氨酸酶编码基因（ARG1）、信号传导负调控因子3 （SOCS3）、含有SH2结构域的肌醇磷酸酶（SHIP）等的转录，从而促使巨噬细胞向M2型分化。
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kindlin-2的相关，当TAMs与胃癌细胞共培养后，表达上调，从而调节肿瘤细胞对细胞外基质的黏附
［27］
性，促进肿瘤的侵袭。
3.4 TAMs促进肿瘤细胞的免疫逃避
cyclin-D1、MMP-7、胃泌素（gastrin）基因等，最终促
［34-35］［36］进胃黏膜上皮的增殖并抑制其分化。有研究
发现，分泌型的跨膜蛋白家族中的分泌型卷曲相关蛋白（SFRP5）的去甲基化能够与幽门螺旋杆菌诱导巨噬细胞分泌的Wnt5的配体竞争性结合，从而阻断巨噬细胞的Wnt信号通路，对胃癌的进展起到保护的作用。但这仅提供了理论的可能，还有待于研究进一步证实。
［37］
3.5.3 NF-κB 研究发现，肿瘤巨噬细胞中VEGF的表达依赖于NF-κB途径。Wu等［21］通过RNA干扰技术发现，当NF-κB被靶向抑制后，肿瘤巨噬细胞中VEGF和VEGF-C的表达大量减少。Kiriakidis
从而推测等［37］和Watari等［38］也证实了这一结论，NF-κB的激活是TAMs促进胃癌血管新生和淋巴管新生的重要通路。
3.5.4 与肿瘤上皮-间质细胞转化（EMT）效应相EMT是肿瘤发生、关的信号通路 有研究［39］发现，
发展中的一个重要步骤。通过EMT效应，肿瘤上皮细胞发生间质化，迁移能力增强，并获得干细胞样的特性，最终促进肿瘤的进展和转移［40］。TAMs作为肿瘤微环境中的重要部分，其参与调控肿瘤EMT效应的机制受到越来越多的关注。有研究［41］认为，是M1型巨噬细胞通过旁分泌TNF-α信号调节Snail和Slug通路的活性，使其持续活化后抑制E-cadherin的转录，同时促进MMPs表达，最终
EMT的导致EMT效应的发生。也有研究［42］认为，核心是M2型巨噬细胞通过分泌TGF-β信号促进
β-catenin通路的活化，但是TGF-β是否与其他信号有相互促进的关系尚不明确。目前，有关胃癌中EMT效应与巨噬细胞关系的研究尚无大量报道，可能会成为一个新的研究方向。
总之，还有很多信号通路在TAMs促进肿瘤发生、发展的过程中发挥了重要作用，但目前针对胃癌的相关研究较少，这可能成为今后胃癌研究的新方向。
TAMs的含量与T细胞信号分子胃癌组织中，
的缺失相关。进展期胃癌的肿瘤引流淋巴结内的
巨噬细胞能够通过增强细胞凋亡蛋白酶3的活性诱导T细胞的凋亡，并且减少T细胞受体分子信号传导的表达，最终影响T细胞的功能［28］。另外，胃癌中的TAMs还可以通过调节凋亡相关因子配体使
［29］
CD8+的杀伤性T细胞数量明显下降。3.5 TAMs促进胃癌进展的相关信号通路
TAMs促进胃癌进展的机制与多条信号通路相关，这也许能在分子学水平上为胃癌治疗提供新的靶点。
3.5.1 STAT3 STAT3的活化被多种细胞因子所诱导，其中最重要的是IL-6。TAMs分泌的IL-6通过与受体结合后，能使肿瘤细胞所分泌的糖蛋白（gp130）发生二聚化，从而促使蛋白质酪氨酸激酶1和JAK2的活化，（JAK） 并进一步使下游的STAT3磷酸化。磷酸化的STAT3形成自二聚体后移位至细胞核中与靶基因DNA中特定的启动子结合，促进肿瘤相关基因（如细胞周期素cyclin-D）的表达并c-myc）且抑制凋亡相关基因（如bcl-2、的表达［30］，其蛋白产物可以促进肿瘤细胞的增殖，使其具有持续的自我更新能力。有研究［26］发现，二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸能够干扰STAT3通路，从而减少TAMs的数量并影响其分泌MMP-10，减弱胃癌细胞的迁移能力。
3.5.2 Wnt/β-catenin Wnt/β-catenin通路在30%的胃癌中被发现，提示Wnt的激活是胃癌进展的重要原因［31］。Cheng等［32］对中国的胃癌研究发
Wnt的过度表达以及核内的β-catenin积聚在现，
肠型胃癌中为58%，在弥漫型胃癌中为47%，并且其水平与胃癌的N分期和T分期呈正相关。在正常细胞中，细胞质中的β-catenin在含有结肠腺瘤样息肉蛋白和轴蛋白的复合体内被糖原合成酶激酶（GSK-3β）所磷酸化，从而通过泛素酶途径被降解［33］。而TAMs可以分泌许多因子，尤其是肿瘤坏
TNF-α）死因子-α（，能够促进GSK-3β的磷酸化，使其活性受抑制，从而抑制β-catenin磷酸化［34］。稳
定的β-catenin与转录因子T细胞因子/淋巴增强因子（Tcf/Lef）家族中的成员结合后能够增强其转录活性，其转录的基因包括原癌基因c-myc以及
4 TAMs与胃癌的预后
研究［43］发现，微环境中大量TAMs的存在有利
于胃癌的生长并能导致患者预后不良。KawaharaCD68+和CD163+巨噬细胞（CD68+是等［44］发现，
CD163+是TAMs的特异性所有巨噬细胞的标志，
标志）的表达水平与肠型胃癌患者的总体生存率有关，其表达水平越高，预后越差，但在弥漫型胃癌中
未发现明显相关性，提示TAMs与胃癌进展的关系
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for M2-polarization， uencing tumor cell motility infl［J］. J Imm- unol，642-652. doi：10.4049/jimmunol. 1000413. 2010， 185(1)： ［10］ Duluc D， Delneste Y， Tan F， et al. Tumor-associated leukemia
inhibitory factor and IL-6 skew monocyte differentiation into tumor-associated macrophage-like cells ［J］. Blood， 2007， 110(13)：4319-4330.
［11］ Pollard JW. Tumour-educated macrophages promote tumour prog-
ression and metastasis 71-78. ［J］. Nat Rev Cancer， 2004， 4(1)： M1 versus M2 polarization of macrophages in antitumor imm- une responses 4840-4849. ［J］. Cancer Res， 2010， 70(12)：［13］ Liu HC， Zheng MH， Du YL， et al. N9 microglial cells polar-ized by LPS and IL4 show differential responses to secondary environmental stimuli 84-90. ［J］. Cell Immunol， 2012， 278(1-2)：
［14］ Mancino A， Lawrence T. Nuclear factor-kappa B and tumor-16(3)：associated macrophages ［J］. Clin Cancer Res， 2010，784-789.
［15］ Biswas SK， Gangi L， Paul S， et al. A distinct and unique tran-scriptional program expressed by tumor-associated macrophages (defective NF-kappa B and enhanced IRF-3/STAT1 activa-tion) 2112-2122. ［J］. Blood， 2006， 107(5)：
［16］ Biswas SK， Lewis CE. NF-κB as a central regulator of macrop-
hage function in tumors 877-［J］. J Leukoc Biol， 2010， 88(5)：884. doi：10.1189/jlb.0310153.
［12］ Wang YC， He F， Feng F， et al. Notch signaling determines the
以及对预后的影响与胃癌的组织学分型有关，但具
M2型巨噬细胞体机制尚不清楚。束平等［45］报道，
和调节性T细胞在胃癌组织中的高表达提示不良的预后，联合检测这两个指标能有效预测胃癌的预
后情况。可见，进一步研究TAMs与胃癌预后的关系，不仅可以对两种胃癌组织学类型的差异有更深入的了解，也对临床工作有实际的意义。
5 小结
过去认为，巨噬细胞在肿瘤中主要发挥促进免疫杀伤肿瘤的作用；但新的研究发现，肿瘤微环境中的TAMs与胃癌预后密切相关，其能够通过多种细胞因子及多条信号通路促进胃癌的血管新生、浸润、转移及免疫逃避，促进肿瘤发生、发展。根据这一过程，是否可以寻找特异性的靶向治疗位点抑制TAMs的促癌作用呢？目前针对巨噬细胞治疗肿瘤的研究主要集中在前列腺癌、乳腺癌等方面，而胃癌方面较少。但随着胃癌和巨噬细胞相关关系研究的不断深入以及其他肿瘤治疗策略的新进展，有可能会找到新的胃癌特异性治疗的靶点。
6 参考文献
［1］ ［2］ ［3］ ［4］
Inoue M， Tsugane S. Epidemiology of gastric cancer in Japan419-424. ［J］. Postgrad Med J， 2005， 81(957)：
Gao L，tumour invasion- Nieters A， Brenner H. Meta-analysis：related genetic polymorphisms and gastric cancer susceptibility565-573. ［J］. Aliment Pharmacol Ther， 2008， 28(5)：
Sica A， Saccani A， Mantovani A. Tumor-associated macrophages：a molecular perspective ［J］. Int Immunopharmacol， 2002， 2(8)：1045-1054.
Mantovani A， Sica A， Sozzani S， et al. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization ［J］. Trends Immunol，677-686. 2004， 25(12)：
［5］ ［6］ ［7］ ［8］
Moon ML， McNeil LK， Freund GG. Macrophages make me sick：how macrophage activation states influence sickness behavior1431-1440. ［J］. Psychoneuroendocrinology， 2011， 36(10)：Gordon S， Martinez FO. Alternative activation of macrophages：mechanism and functions 593-604.［J］. Immunity， 2010， 32(5)：Sica A， Bronte V. Altered macrophage differentiation and immunedysfunction in tumor development ［J］. J Clin Invest， 2007， 117Sica A， Schioppa T， Mantovani A， et al. Tumour-associated macrophages are a distinct M2 polarised population promoting tumour progression：potential targets of anti-cancer therapy ［J］. Eur J Cancer，717-727 2006， 42(6)：.
［9］
Solinas G， Schiarea S， Liguori M， et al. Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor：a new marker
［17］ Mantovani A， Sica A. Macrophages， innate immunity and cancer：
balance， tolerance， and diversity ［J］. Curr Opin Immunol， 2010，22(2)：231-237. doi：10.1016/j.coi.2010.01.009.
Classical and alternative activation of mononuclear phagocytes：picking the best of both worlds for tumor promotion ［J］. Immu-nobiology，487-501. 2006， 211(6-8)：
［19］ Quiding-Jarbrink M， Raghavan S， Sundquist M. Enhanced M1
macrophage polarization in human helicobacter pylori-associated atrophic gastritis and in vaccinated mice ［J］. PLoS One， 2010， 5(11)：e15018.
［20］ Mosser DM， Edwards JP. Exploring the full spectrum of macro- phage activation 958-969. ［J］. Nat Rev Immunol， 2008， 8(12)：
doi：10.1038/nri2448.
［21］ Wu H， Xu JB， He YL， et al. Tumor-associated macrophages
promote angiogenesis and lymphangiogenesis of gastric cancer
462-468. doi：10.1002/jso.［J］. J Surg Oncol， 2012， 106(4)： 23110.
［22］ Shen Z， Kauttu T， Seppanen H， et al. Vasohibin-1 and vaso-hibin-2 expression in gastric cancer cells and TAMs ［J］. Med Oncol，2718-2726. 2012， 29(4)：
［23］ Peng CW， Liu XL， Liu X， et al. Co-evolution of cancer microen-vironment reveals distinctive patterns of gastric cancer invasion：
laboratory evidence and clinical signifi cance ［J］. J Transl Med， 2010，101. doi：10.1186/1479-5876-8-101. 8：
［24］ Kitadai Y. Cancer-stromal cell interaction and tumor angiogenesis
［18］ Van Ginderachter JA， Movahedi K， Hassanzadeh GG， et al.
(5)：1155-1166.
中国普外基础与临床杂志2013年11月第20卷第11期 Chin J Bases Clin General Surg, Vol. 20, No. 11, Nov. 2013
in gastric cancer 109-［J］. Cancer Microenviron， 2010， 3(1)：116. doi： 10.1007/s12307-009-0032-9.
［25］ Ma YY， He XJ， Wang HJ， et al. Interaction of coagulation fac-tors and tumor-associated macrophages mediates migration and invasion of gastric cancer 336-［J］. Cancer Sci， 2011， 102(2)：342.
［26］ Wu MH， Tsai YT， Hua KT， et al. Eicosapentaenoic acid and
docosahexaenoic acid inhibit macrophage-induced gastric cancer cell migration by attenuating the expression of matrix metallopro-teinase 10 1434-1439. ［J］. J Nutr Biochem， 2012， 23(11)：
［27］ Shen Z， Ye Y， Kauttu T， et al. The novel focal adhesion gene
kindlin-2 promotes the invasion of gastric cancer cells mediated by tumor-associated macrophages ［J］. Oncol Rep， 2013， 29(2)：791-797.
［28］ Takahashi A， Kono K， Ichihara F， et al. Macrophages in tumor-draining lymph node with different characteristics induce T-cell apoptosis in patients with advanced stage-gastric cancer ［J］. Int J Cancer，393-399. 2003， 104(4)：
［29］ Ohno S， Inagawa H， Dhar DK， et al. Role of tumor-associated
macrophages (TAM) in advanced gastric carcinoma：the impact on FasL-mediated counterattack ［J］. Anticancer Res， 2005， 25(1B)：463-470.
［30］ Huang S. Regulation of metastases by signal transducer and
activator of transcription 3 signaling pathway：clinical implica-tions 1362-1366. ［J］. Clin Cancer Res， 2007， 13(5)：
［31］ Clements WM， Wang J， Sarnaik A， et al. beta-catenin mutation
is a frequent cause of Wnt pathway activation in gastric cancer ［J］ .Cancer Res，3503-3506. 2002， 62(12)：
expression and beta-catenin intracellular accumulation in Chinese gastric cancers：relevance with tumour dissemination ［J］. Cancer Lett，339-347. 2005， 223(2)：
［33］ Kolligs F T， Bommer G， Goke B. Wnt/beta-catenin/tcf signaling：
a critical pathway in gastrointestinal tumorigenesis ［J］. Diges-tion，131-144. 2002， 66(3)：
［34］ Oguma K， Oshima H， Aoki M， et al. Activated macrophages
promote Wnt signalling through tumour necrosis factor-alpha in gastric tumour cells 1671-1681. ［J］. EMBO J， 2008， 27(12)：
ammation，［35］ Oguma K， Oshima H， Oshima M. Infl tumor necrosis
• 1319 •
factor and Wnt promotion in gastric cancer development ［J］. Future Oncol，515-526. doi：10.2217/fon.10.13. 2010， 6(4)：
［36］ Zhao C， Ma H， Bu X， et al. SFRP5 inhibits gastric epithelial
cell migration induced by macrophage-derived Wnt5a ［J］. Car-146-152. cinogenesis， 34(1)： 2013，
［37］ Kiriakidis S， Andreakos E， Monaco C， et al. VEGF expression
in human macrophages is NF-kappa B-dependent：studies using adenoviruses expressing the endogenous NF-kappa B inhibitor Ikappa B alpha and a kinase-defective form of the I kappa B kinase 2 665-674.［J］. J Cell Sci， 2003， 116(Pt 4)：
［38］ Watari K， Nakao S， Fotovati A， et al. Role of macrophages
in inflammatory lymphangiogenesis：Enhanced production of vascular endothelial growth factor C and D through NF-kappa B activation ［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2008， 377(3)：826-831.
at the ［39］ Yang J， Weinberg RA. Epithelial-mesenchymal transition：
crossroads of development and tumor metastasis ［J］. Dev Cell， 2008，818-829. 14(6)：
［40］ Mani SA， Guo W， Liao MJ， et al. The epithelial-mesenchymal
transition generates cells with properties of stem cells ［J］. Cell， 2008，704-715. 133(4)：
［41］ Wu Y， Deng J， Rychahou PG， et al. Stabilization of snail by
NF-kappa B is required for infl ammation-induced cell migration and invasion 416-428. ［J］. Cancer Cell， 2009， 15(5)：
［42］ Bonde AK， Tischler V， Kumar S， et al. Intratumoral macrophages
contribute to epithelial-mesenchymal transition in solid tumors35. doi：10.1186/1471-2407-12-35. ［J］. BMC Cancer， 2012， 12：tumor-associated macrophages in solid tumor：a meta-analysis of the literature e50946.［J］. PLoS One， 2012， 7(12)：
ltration of thymidine ［44］ Kawahara A， Hattori S， Akiba J， et al. Infi
phosphorylase-positive macrophages is closely associated with tumor angiogenesis and survival in intestinal type gastric cancer405-415. ［J］. Oncol Rep， 2010， 24(2)：
胃癌组织中的表达及其预后预测价值 ［J］. 中华胃肠外科杂368-371. 志， 2011， 14(5)：
（2013-03-12收稿， 2013-08-21修回）
（本文编辑 蒲素清）
［45］ 束平， 秦净， 秦新裕， 等. M2型巨噬细胞和调节性T细胞在
cance of ［43］ Zhang QW， Liu L， Gong CY， et al. Prognostic signifi
［32］ Cheng XX， Wang ZC， Chen XY， et al. Correlation of Wnt-2