・192・
23 Diao J , Khine AA , Sarangi F , et al. X protein of hepatitis B virus
inhibits Fas -mediated apoptosis and is associated with up -regulation of the SAPK/J N K pathway. J Biol Chem. 2001, 276(11) :8328～40
24 Marusawa H , Matsuzawa S , Welsh K , et al. HBXIP functions as a
cofactor of survivin in apoptosis suppression. EMBO J. 2003, 22(11) :2729～40
(收稿日期:2004-01-08 编辑:彭 萌)
氨、神经递质与肝性脑病
陈军梅1 张赤志1 陈军喜2
11湖北省中医院肝病研究所(湖北武汉, 430061) 21武钢第二职工医院
肝性脑病(hepatic encephalopathy , HE ) 是肝功能减退或门体侧支循环时肠源性氮质所引起的脑功能障碍, 是严重肝病常见死亡原因, 主要临床表现为意识、行为异常和昏迷等神经和精神症状。
HE 发病机制的假说很多, 其中, 氨中毒学说经历了一个
G ABA 浓度增高, 透过通透性异常增高的血脑屏障, 引起大
脑中G ABA 浓度增高。另外, HE 时, 脑组织摄取氨增加, 高浓度的脑氨可抑制星形细胞对G ABA 的摄取, 而增加对其的释放, 也可使突触间隙G ABA A 受体处G ABA 的利用率增加。星形细胞又名星形胶质细胞, , 。有实验研, 4天[5], 可抑%G, 而增加G ABA 的释放, 。②增强G ABA A 受体复合物与G A 2
、BZ 类物质的结合力。氨本身可增强突触处G ABA A 受体
多世纪的争议, 仍处于中心地位
[1]
。但该学说的内容在不断
被更新。以往认为氨主要通过干扰脑的能量代谢引起HE 的发生。近年来, 众多学者发现氨对神经递质的影响在HE 病中占有重要作用。2000年, Butterworth
[2]
[3确指出HE -,
G ABA ) (, G lutamate , G lu ) 功
复合物与G ABA 、BZ 类物质的亲和力; 还可刺激星形细胞线粒体外膜上外周型苯二氮卓受体(PTBR ) 基因表达上调[6],
PTBR 位点增加, 从而增加胆固醇的摄取, 后者可引起星形
能失衡, 。本文就氨对大脑中主要神经递质G ABA 、G lu 的作用与HE 的关系作一阐述。
1 氨、G ABA 与HE
G ABA 是哺乳动物中枢神经系统中主要的抑制性神经递
细胞合成、释放神经类固醇增加。其中, 一些神经类固醇如四氢孕酮(THP ) 、四氢脱氧皮质酮(THDOC ) 是G ABA A 受体复合物的强大激动剂, 与G ABA A 受体复合物上相应的结合位点结合, 加速G ABA 介导的神经抑制传导。③直接增加
G ABA 能神经递质的抑制神经元活性。研究发现[7], 血浆氨
质。1982年Schafer 和Jones 发现HE 患者血浆中G ABA 水平升高, 甚至与HE 的严重程度相关, 认为过量的G ABA 的神经传递造成了部分HE 的发生。后又对G ABA 假说作出修正, 指出内源性苯二氮 (BZ ) 复合物可提高HE 时G ABA 能神经传递的作用。
大脑中的G ABA 通常由突触前神经元内G lu 经谷氨酸脱氢酶(G AD ) 催化合成, 释放于突触间隙与突触后受体结合, 激发氯离子转运通道, 使氯离子内流, 导致突触后膜超极化, 兴奋性降低, 从而引起神经抑制作用。突触后G ABA 受体有
G ABA A 、G ABA B 受体两种。其中, 与HE 有关的受体为G ABA A 受体。G ABA A 受体与苯二氮 (BZ ) 受体、氯离子
达0115～0175mM 时(此浓度常见于肝昏迷前) , 就能引起培养的神经元G ABA 诱导的氯离子流增加, 引起神经抑制。另外, 在肝硬化患者中发现[8], 血氨和血、脑脊液中内源性苯二氮 类物质(BDZs ) 浓度均增加, 且与肝功能Child -Pugh 分级呈正相关, 但与HE 程度无相关性。经回归分析, 血氨与BDZs 在HE 发病中亦无明显相互关系。还有研究表明,
HE 时, 大鼠突触后G ABA A 受体数目及敏感性增加, 但也有
研究结果表明其无明显变化; 而酒精性肝硬化并发Ⅰ～Ⅱ级慢性HE 患者[9]及HE 动物模型中[10]均发现G ABA A 受体复合物中的中枢型BZ 受体结合位点增加, 亲和力升高, 但是否与氨有关, 尚待进一步研究。
2 氨、G lu 与HE
G lu 是中枢神经系统中含量最丰富、分布最广的兴奋性神
通道共同构成一对异型低聚蛋白复合物, 称为G ABA A 受体复合物, 又名G ABA/BZ 受体系统。该受体复合物能与G ABA 、
BZ 类物质及巴比妥类物质结合, 引起神经传导抑制。其中, BZ 受体与BZ 样物质结合, 能变构调节G ABA 控制的氯离子
通道开放程度, 增加G ABA 突触后膜抑制功能。HE 时, 氨可引起G ABA 能神经元紧张度增加, 主要通过以下机制:①增加脑内G ABA 浓度。肝功能衰竭时, 由于氨的来源、生成吸收增加/或清除不足, 引起血氨增高, 后者可引起肠源性G A 2
BA 代谢酶2G ABA 转氨酶(G ABA 2T ) 活性下降[4], 导致血浆
经递质。近年来, 越来越多资料发现HE 患者及动物模型中谷氨酸能神经递质功能不良。因此, 有人提出G lu 可能与HE 的发病有关[11]。
脑组织中G lu 有位于星形细胞代谢池和神经元神经递质池两种。星形细胞中的G lu 主要在谷氨酰胺合成酶作用下与
氨合成谷氨酰胺(G ln ) 解氨毒, 并与神经元形成G ln -G lu 代谢偶联。神经元内的G lu 是引起兴奋的主要神经递质。从神经未梢释放于胞外多余的G lu 没有使之灭活的水解酶, 其清除和失活的主要途径是通过星形细胞上Na +依赖性的兴奋性氨基酸转运体(EAA T ) G L T 21、G LAST 转运体的再摄取[12,13]。摄入星形细胞的G lu 通过合成G ln 弥散出脑进入脑脊液或经再循环进入突触前神经元末梢经谷氨酰胺酶作用转变回神经递质G lu , 形成G ln 2G lu 循环。G lu 有两类受体[11], 一类为亲离子型, 即配体门控离子通道, 包括NMDA 、
AMPK 、K A (后两种又称非NMDA 受体) 三种受体。除NMDA 受体仅位于突触后神经元外, 其余受体突触后神经元、
・附Ⅰ・
1 Butterworth RF. Pathophysiology of hepatic encephalopathy :a new
look at ammonia. Metab Brain Dis , 2002; 17(4) :221～2272 Butterworth RF. Hepatic encephalopathy :a neuropsychiatric disorder
involving multiple neurotransmitter systems. 2000; 13(6) :721～727
3 Jones EA. Pathogenesis of hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis ,
2000; 4(2) :467～85
4 Coben BI. The significance of ammonia/gamma -aminobutyric acid
(GABA ) ratio for normality and liver disorders. Med Hypotheses , 2002; 59(6) :757～578
5 Bender AS , Norenberg MD. Effect of ammonia on GABA uptake and
release in cultured astrocytes. Neurochem Int , 2000; 36(4～5) :389～395
) benzodiazepine 6 Butterworth RF. The astrocytic (“peripheral -type ”receptor :role in the pathogenesis of portal -systemic encephalopathy. Neurochem Int , 2000; 36(4～5) :411～416
7 Jones EA , Basile AS. Does ammonia to increased GABA -ergic neurotransmission in liver Brain Dis , 1998; 13) :351～360
8 L , , al . and endogenous
in the pathogenesis of hepatic en 2Scand J G astroenterol , 2001; 36(4) :423～4259 Jalan R , Turjanski N , Taylor -Robinson SD , et al. Increased avail 2ability of central benzodiazepine receptors in patients with chronic hepat 2ic encephalopathy and alcohol related cirrhosis. Gut , 2000, 46(4) :546～552
10 张宗明, 陈孝平, 裘法祖, 等. 肝性脑病大白鼠脑内中枢型苯二
Curr Opin Neurol ;
星形细胞皆有。另一类为代谢型, 偶联第二信使系统。肝功能衰竭时, 由于氨过多进入中枢神经系统, 影响G lu 功能及其代谢, 从而参与HE 的发生, 其机制主要为以下几方面:①合成过多G ln [14]。临床发现, HE 患者脑组织中G ln 水平增高, 可达正常值的2～5倍。G ln 不仅是一种抑制性神经介质, 可直接抑制神经元的电活性, 防止神经元兴奋中毒; 还是一种很强的细胞内渗透剂。在急性肝功能衰竭时, 其增加可使星形细胞肿胀, 乱。在慢性肝功能衰竭引起HE 时, G ln 胞线粒体渗透性转化(MPT ) , , 害大脑能量代谢; , , 引起HE 的发生。lu 转运体G L T 21和G LAST 蛋白和基因表达下降。在急性肝功能衰竭和高氨血症模型中发现, 星形细胞表达G L T 21的蛋白和基因显著下降[12]。用Northern blot 法分析2, 5, 10mM 氯化铵作用3天的大鼠原代星形细胞[13], 发现皮层、纹状体、小脑星形细胞G LASTmRNA 表达均下降, 且其下降程度随氨的浓度增加而增加。用逆转录聚合酶链式反应(RT 2PCR ) 法和免疫印迹法亦发现5mM 氯化铵作用7天的星形细胞表达G LAST 蛋白和基因表达下降
[15]
氮 受体研究. 中华实验外科杂志, 1993, 10(4) :160～161
11 Roger F , Butterworth. Hepatic Encephalopathy and brain ederma in
acute hepatic failure :Does glutamate play a role ? Hepatology. 1997; 25(4) :1032～1034
12 Chan H , Butterworth RF. Evidence for an astrocytic glutamate trans 2
porter deficit in hepatic encephalopathy. Neurochem Res , 1999; 24(11) :1397～1401
13 Zhou B G , Norenberg MD. Ammonia downregulates G LAST mRNA
glutamate transporter in rat astrocyte cultures. Neurosci lett , 1999; 276(3) :145～148
14 Albrecht J , Dolinska M. G lutamine as a pathogenic factor in hepatic
encephalopathy. J Neurosci Res , 2001; 65(1) :1～5
15 Chan H , Hazell As , Desjardins P , et al. Effects of ammonia on glu 2
tamate transporter (G LAST ) protein and mRNA in cultured rat cor 2tical astrocytes. Neurochem Int , 2000; 37(2～3) :243～24816 Fan P , Szerhb J C. Effects of ammonium ions on synaptic transmis 2
sion and on responses to quisqualate and N 2methyl 2D 2aspartate in hip 2pocampal CA1pyramidal neurons in vitro . Brain Res 1993; 632:225～231
17 Moroni F , Mannaioni G , Leonardi P , et al. Exitatory amino acid
neurotransmission and ammonia toxicity . In :Capoeaccia L , Merli M , Riggio O.
eds.
Advances in hepatic encephalopathy and
metabolic nitrogen exchange. Boca Raton , FL :CRC , 1995:130～139
。氨引起G L T 21和G LAST 蛋白表达的下降可导致脑组
织G lu 总量减少, 而细胞外G lu 增多, 这可解释HE 早期阵挛、抽搐等兴奋症状的发生。③AMPA 、K A 受体, 尤其是
AMPA 受体结合位点减少甚至缺失。实验发现[16,17], 氨可直
接作用于神经元, 使AMPA 受体缺失。海马CA1区锥体神经细胞置于3mmol/l 氨中, 可出现选择性AMPA 电流压低。2～
4mmol/l 氨可使AMPA 诱发的大脑皮层边缘去极化程度减低。3 小结
HE 的临床表现主要是神经和精神症状, 神经递质的异常
必然是其发病的基础。近年来, 有关氨引起G ABA 、G lu 功能失调与HE 关系的研究不断深入, 为临床降血氨, 促患者神经功能回复的治疗提供了依据, 也为HE 患者血氨水平与临床表现不完全一致的现象及降氨效果的不同提供了解释。进一步研究HE 模型和患者脑组织中G ABA 、G lu 水平及受体与氨、星形细胞的关系将有可能最终阐明HE 的发病机制。参考文献
(收稿日期:2004-01-16 编辑:姚昌绶)
・192・
23 Diao J , Khine AA , Sarangi F , et al. X protein of hepatitis B virus
inhibits Fas -mediated apoptosis and is associated with up -regulation of the SAPK/J N K pathway. J Biol Chem. 2001, 276(11) :8328～40
24 Marusawa H , Matsuzawa S , Welsh K , et al. HBXIP functions as a
cofactor of survivin in apoptosis suppression. EMBO J. 2003, 22(11) :2729～40
(收稿日期:2004-01-08 编辑:彭 萌)
氨、神经递质与肝性脑病
陈军梅1 张赤志1 陈军喜2
11湖北省中医院肝病研究所(湖北武汉, 430061) 21武钢第二职工医院
肝性脑病(hepatic encephalopathy , HE ) 是肝功能减退或门体侧支循环时肠源性氮质所引起的脑功能障碍, 是严重肝病常见死亡原因, 主要临床表现为意识、行为异常和昏迷等神经和精神症状。
HE 发病机制的假说很多, 其中, 氨中毒学说经历了一个
G ABA 浓度增高, 透过通透性异常增高的血脑屏障, 引起大
脑中G ABA 浓度增高。另外, HE 时, 脑组织摄取氨增加, 高浓度的脑氨可抑制星形细胞对G ABA 的摄取, 而增加对其的释放, 也可使突触间隙G ABA A 受体处G ABA 的利用率增加。星形细胞又名星形胶质细胞, , 。有实验研, 4天[5], 可抑%G, 而增加G ABA 的释放, 。②增强G ABA A 受体复合物与G A 2
、BZ 类物质的结合力。氨本身可增强突触处G ABA A 受体
多世纪的争议, 仍处于中心地位
[1]
。但该学说的内容在不断
被更新。以往认为氨主要通过干扰脑的能量代谢引起HE 的发生。近年来, 众多学者发现氨对神经递质的影响在HE 病中占有重要作用。2000年, Butterworth
[2]
[3确指出HE -,
G ABA ) (, G lutamate , G lu ) 功
复合物与G ABA 、BZ 类物质的亲和力; 还可刺激星形细胞线粒体外膜上外周型苯二氮卓受体(PTBR ) 基因表达上调[6],
PTBR 位点增加, 从而增加胆固醇的摄取, 后者可引起星形
能失衡, 。本文就氨对大脑中主要神经递质G ABA 、G lu 的作用与HE 的关系作一阐述。
1 氨、G ABA 与HE
G ABA 是哺乳动物中枢神经系统中主要的抑制性神经递
细胞合成、释放神经类固醇增加。其中, 一些神经类固醇如四氢孕酮(THP ) 、四氢脱氧皮质酮(THDOC ) 是G ABA A 受体复合物的强大激动剂, 与G ABA A 受体复合物上相应的结合位点结合, 加速G ABA 介导的神经抑制传导。③直接增加
G ABA 能神经递质的抑制神经元活性。研究发现[7], 血浆氨
质。1982年Schafer 和Jones 发现HE 患者血浆中G ABA 水平升高, 甚至与HE 的严重程度相关, 认为过量的G ABA 的神经传递造成了部分HE 的发生。后又对G ABA 假说作出修正, 指出内源性苯二氮 (BZ ) 复合物可提高HE 时G ABA 能神经传递的作用。
大脑中的G ABA 通常由突触前神经元内G lu 经谷氨酸脱氢酶(G AD ) 催化合成, 释放于突触间隙与突触后受体结合, 激发氯离子转运通道, 使氯离子内流, 导致突触后膜超极化, 兴奋性降低, 从而引起神经抑制作用。突触后G ABA 受体有
G ABA A 、G ABA B 受体两种。其中, 与HE 有关的受体为G ABA A 受体。G ABA A 受体与苯二氮 (BZ ) 受体、氯离子
达0115～0175mM 时(此浓度常见于肝昏迷前) , 就能引起培养的神经元G ABA 诱导的氯离子流增加, 引起神经抑制。另外, 在肝硬化患者中发现[8], 血氨和血、脑脊液中内源性苯二氮 类物质(BDZs ) 浓度均增加, 且与肝功能Child -Pugh 分级呈正相关, 但与HE 程度无相关性。经回归分析, 血氨与BDZs 在HE 发病中亦无明显相互关系。还有研究表明,
HE 时, 大鼠突触后G ABA A 受体数目及敏感性增加, 但也有
研究结果表明其无明显变化; 而酒精性肝硬化并发Ⅰ～Ⅱ级慢性HE 患者[9]及HE 动物模型中[10]均发现G ABA A 受体复合物中的中枢型BZ 受体结合位点增加, 亲和力升高, 但是否与氨有关, 尚待进一步研究。
2 氨、G lu 与HE
G lu 是中枢神经系统中含量最丰富、分布最广的兴奋性神
通道共同构成一对异型低聚蛋白复合物, 称为G ABA A 受体复合物, 又名G ABA/BZ 受体系统。该受体复合物能与G ABA 、
BZ 类物质及巴比妥类物质结合, 引起神经传导抑制。其中, BZ 受体与BZ 样物质结合, 能变构调节G ABA 控制的氯离子
通道开放程度, 增加G ABA 突触后膜抑制功能。HE 时, 氨可引起G ABA 能神经元紧张度增加, 主要通过以下机制:①增加脑内G ABA 浓度。肝功能衰竭时, 由于氨的来源、生成吸收增加/或清除不足, 引起血氨增高, 后者可引起肠源性G A 2
BA 代谢酶2G ABA 转氨酶(G ABA 2T ) 活性下降[4], 导致血浆
经递质。近年来, 越来越多资料发现HE 患者及动物模型中谷氨酸能神经递质功能不良。因此, 有人提出G lu 可能与HE 的发病有关[11]。
脑组织中G lu 有位于星形细胞代谢池和神经元神经递质池两种。星形细胞中的G lu 主要在谷氨酰胺合成酶作用下与
氨合成谷氨酰胺(G ln ) 解氨毒, 并与神经元形成G ln -G lu 代谢偶联。神经元内的G lu 是引起兴奋的主要神经递质。从神经未梢释放于胞外多余的G lu 没有使之灭活的水解酶, 其清除和失活的主要途径是通过星形细胞上Na +依赖性的兴奋性氨基酸转运体(EAA T ) G L T 21、G LAST 转运体的再摄取[12,13]。摄入星形细胞的G lu 通过合成G ln 弥散出脑进入脑脊液或经再循环进入突触前神经元末梢经谷氨酰胺酶作用转变回神经递质G lu , 形成G ln 2G lu 循环。G lu 有两类受体[11], 一类为亲离子型, 即配体门控离子通道, 包括NMDA 、
AMPK 、K A (后两种又称非NMDA 受体) 三种受体。除NMDA 受体仅位于突触后神经元外, 其余受体突触后神经元、
・附Ⅰ・
1 Butterworth RF. Pathophysiology of hepatic encephalopathy :a new
look at ammonia. Metab Brain Dis , 2002; 17(4) :221～2272 Butterworth RF. Hepatic encephalopathy :a neuropsychiatric disorder
involving multiple neurotransmitter systems. 2000; 13(6) :721～727
3 Jones EA. Pathogenesis of hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis ,
2000; 4(2) :467～85
4 Coben BI. The significance of ammonia/gamma -aminobutyric acid
(GABA ) ratio for normality and liver disorders. Med Hypotheses , 2002; 59(6) :757～578
5 Bender AS , Norenberg MD. Effect of ammonia on GABA uptake and
release in cultured astrocytes. Neurochem Int , 2000; 36(4～5) :389～395
) benzodiazepine 6 Butterworth RF. The astrocytic (“peripheral -type ”receptor :role in the pathogenesis of portal -systemic encephalopathy. Neurochem Int , 2000; 36(4～5) :411～416
7 Jones EA , Basile AS. Does ammonia to increased GABA -ergic neurotransmission in liver Brain Dis , 1998; 13) :351～360
8 L , , al . and endogenous
in the pathogenesis of hepatic en 2Scand J G astroenterol , 2001; 36(4) :423～4259 Jalan R , Turjanski N , Taylor -Robinson SD , et al. Increased avail 2ability of central benzodiazepine receptors in patients with chronic hepat 2ic encephalopathy and alcohol related cirrhosis. Gut , 2000, 46(4) :546～552
10 张宗明, 陈孝平, 裘法祖, 等. 肝性脑病大白鼠脑内中枢型苯二
Curr Opin Neurol ;
星形细胞皆有。另一类为代谢型, 偶联第二信使系统。肝功能衰竭时, 由于氨过多进入中枢神经系统, 影响G lu 功能及其代谢, 从而参与HE 的发生, 其机制主要为以下几方面:①合成过多G ln [14]。临床发现, HE 患者脑组织中G ln 水平增高, 可达正常值的2～5倍。G ln 不仅是一种抑制性神经介质, 可直接抑制神经元的电活性, 防止神经元兴奋中毒; 还是一种很强的细胞内渗透剂。在急性肝功能衰竭时, 其增加可使星形细胞肿胀, 乱。在慢性肝功能衰竭引起HE 时, G ln 胞线粒体渗透性转化(MPT ) , , 害大脑能量代谢; , , 引起HE 的发生。lu 转运体G L T 21和G LAST 蛋白和基因表达下降。在急性肝功能衰竭和高氨血症模型中发现, 星形细胞表达G L T 21的蛋白和基因显著下降[12]。用Northern blot 法分析2, 5, 10mM 氯化铵作用3天的大鼠原代星形细胞[13], 发现皮层、纹状体、小脑星形细胞G LASTmRNA 表达均下降, 且其下降程度随氨的浓度增加而增加。用逆转录聚合酶链式反应(RT 2PCR ) 法和免疫印迹法亦发现5mM 氯化铵作用7天的星形细胞表达G LAST 蛋白和基因表达下降
[15]
氮 受体研究. 中华实验外科杂志, 1993, 10(4) :160～161
11 Roger F , Butterworth. Hepatic Encephalopathy and brain ederma in
acute hepatic failure :Does glutamate play a role ? Hepatology. 1997; 25(4) :1032～1034
12 Chan H , Butterworth RF. Evidence for an astrocytic glutamate trans 2
porter deficit in hepatic encephalopathy. Neurochem Res , 1999; 24(11) :1397～1401
13 Zhou B G , Norenberg MD. Ammonia downregulates G LAST mRNA
glutamate transporter in rat astrocyte cultures. Neurosci lett , 1999; 276(3) :145～148
14 Albrecht J , Dolinska M. G lutamine as a pathogenic factor in hepatic
encephalopathy. J Neurosci Res , 2001; 65(1) :1～5
15 Chan H , Hazell As , Desjardins P , et al. Effects of ammonia on glu 2
tamate transporter (G LAST ) protein and mRNA in cultured rat cor 2tical astrocytes. Neurochem Int , 2000; 37(2～3) :243～24816 Fan P , Szerhb J C. Effects of ammonium ions on synaptic transmis 2
sion and on responses to quisqualate and N 2methyl 2D 2aspartate in hip 2pocampal CA1pyramidal neurons in vitro . Brain Res 1993; 632:225～231
17 Moroni F , Mannaioni G , Leonardi P , et al. Exitatory amino acid
neurotransmission and ammonia toxicity . In :Capoeaccia L , Merli M , Riggio O.
eds.
Advances in hepatic encephalopathy and
metabolic nitrogen exchange. Boca Raton , FL :CRC , 1995:130～139
。氨引起G L T 21和G LAST 蛋白表达的下降可导致脑组
织G lu 总量减少, 而细胞外G lu 增多, 这可解释HE 早期阵挛、抽搐等兴奋症状的发生。③AMPA 、K A 受体, 尤其是
AMPA 受体结合位点减少甚至缺失。实验发现[16,17], 氨可直
接作用于神经元, 使AMPA 受体缺失。海马CA1区锥体神经细胞置于3mmol/l 氨中, 可出现选择性AMPA 电流压低。2～
4mmol/l 氨可使AMPA 诱发的大脑皮层边缘去极化程度减低。3 小结
HE 的临床表现主要是神经和精神症状, 神经递质的异常
必然是其发病的基础。近年来, 有关氨引起G ABA 、G lu 功能失调与HE 关系的研究不断深入, 为临床降血氨, 促患者神经功能回复的治疗提供了依据, 也为HE 患者血氨水平与临床表现不完全一致的现象及降氨效果的不同提供了解释。进一步研究HE 模型和患者脑组织中G ABA 、G lu 水平及受体与氨、星形细胞的关系将有可能最终阐明HE 的发病机制。参考文献
(收稿日期:2004-01-16 编辑:姚昌绶)