中国生物工程杂志
第２４卷第３期
ＣＨＩＮＡ
ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
２００４年３月
Ｆｏｘｏ转录因子
崔
雯
赵
勇’
北京
１０００８０
中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室移植生物学研究组
摘要Ｆｏｘ０家族是转录调节因子，也是ＩＮｓ，ＩＧＦ—ｌ信号通路申的关键分子。Ｆｏｘ０基因在进化上
高度保守，其氨基酸序列中含有３个高度保守ＰＫＢ磷酸化基序。Ｆｏｘ０受Ｐ１３Ｋ，ＰＫＢ磷酸化级联通路的调节，其活性与磷酸化状态直接相关。Ｆｏｘ０对细胞增殖、细胞凋亡等生理过程有重要调节作用，并可能在免疫系统发育中对免疫细胞的凋亡及亚群间的平衡起一定调节作用。
关键词
Ｆ０ｘＯ转录因子
磷酸化
Ｐ１３Ｋ，ＰＫＢ免疫调节
Ｆｏｘ基因即Ｆｏｒｋｈｅａｄ，此名称源于果蝇的“叉头”突变，这种突变导致肠的前后部发育缺陷。自２０世纪９０年代首次发现Ｆｏｒｋｈｅａｄ基因以来，已先后发现９０多个Ｆ０ｘ基因．都具有Ｆｏｒｋｈｅａｄ保守区，
（ｈｅｌｉｘ－ｃｕＨ卜ｈｅｌｉｘ）结构，两侧各一个环状的“翼”，即
“ｆｏｒｋｈｅａｄ＂区或“ｗｉｎｇ—ｈｅｌｉｘ区”，该区域大部分氨基
酸序列高度保守。其ＤＮＡ结合区大约跨越１５～１７ｂｐ，呈非对称结构。几个主要Ｆｏｘ蛋白家族的第
广泛存在于从酵母到哺乳类的真核生物中，形成了
一个庞大的转录因子家族。
Ｆ０ｘＯ是Ｆｏｘ基因家族中的一个亚族，在线虫和
３个ａ一螺旋识别ＤＮＡ共有序列为５’一ＴｒＧｌＷＡｃ
３’．
其两侧的氨基酸残基与ＤＮＡ的结合也有一定的特异性”“。Ｆｏｘ０蛋白在第２和第３个ａ一螺旋之间有
５个氨基酸的插入（ｓＮｓｓＡ），这是Ｆｏｘ０与Ｆｏｘ其他
果蝇中各有一个Ｆｏｘ０同源基因，分别为Ｄａｆ—１６和ｄＤ廿１６（ｄＦ０ｘ０）；在人类中有４个ＦｏｘＯ同源基因．
分别为
ＦＫＨＲ（ｆｏｒｋｈｅａｄ
ｉｎ
家族的不同之处”Ｊ。
Ｆ０ｘＯ基因在进化上高度保守。Ｆｏｘ０的氨基酸
序列中具有３个高度保守区，包含ＰＫＢ磷酸化基
ｒｈａｂｄｏＩｎｖｏｓａｃｏｒ呻）、
ＡＦ６ｑ２ｌ、ＦＫＨＲ‘Ｌ１（ｆｏｒｋｈｅａｄｌｉｋｅ１）和ＡＦｘ（ａｃｕｔｅ—
ｌｙｍｐｈｏｏｙｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａ—ｌ
ｆｕｓｅｄ
ｇｅｎｅ
ｆｒｏｍｃｈｍｍｏｓｏｍｅ
序。第一个磷酸化基序位于起始密码子之后，第２个磷酸化基序位于Ｆｏｒｋｈｅａｄ区，第３个紧随Ｆｏｒｋｈｅａｄ区。但Ｆｏｘ０６的第３个保守区缺失——包括４个丝氨酸磷酸化位点：１个ＰＫＢ磷酸化位点．２个ｃＫＩ磷酸化位点，１个ＤＹＲＫｌＡ磷酸化位点。ＰＫＢ识别的氨基酸序列（ＲｘＲｘｘｓ，Ｔ）在ｄＦｏｘ０和Ｆ“０４中高度一致。ｄＦｏｘ０在ｃ末端多含ｓｅｒ
（１１．７％）和Ｇｌｎ（１３．４％），符合转录因子的结构特性…。
２
ｘ）。根据新的命名法，它们依次被命名为Ｆ０ｘＯｌ，Ｆ０ｘ０２，Ｆ０ｘ０３ａ和Ｆｏｘ０４¨“。斑马鱼中Ｆｏｘ０基因命为Ｆｏｘ０５，因而将小鼠体内发现一ＦｏｘＯ新成员命名
为Ｆ０ｘ０６”。。Ｆ０ｘＯ家族是转录调节因子，也是ｌＮｓ／ＩＧＦ－ｌ（胰岛素，胰岛素样生长因子．ｉｎｓｕｌｉｎ／ｉｎｓｕｌｉｎ—
ｌｊｋｅ胛ｗｔｈ
ｆａｃｌｏｒ
１）信号通路中的关键分子。其上
Ｂ）磷酸化
游受Ｐ１３Ｋ／ＰＫＢ（磷酸肌醇一３激酶，蛋白激酶Ｂ，ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ
３．ｋｉｎａｓｅ，ｐｍｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ
级联通路的调节．下游调节的靶基因多与细胞周
期、细胞凋亡、衰老及代谢有关。Ｆｏｘ０的磷酸化，非磷酸化状态与转录调节功能有密切关系。
ｌ
Ｆｏｘｏ磷酸化与调控
Ｆｏｘ０转录因子是ＩＮｓ，ＩｃＦ—ｌ通路中重要的信
Ｆｏｘ０的结构特点
Ｆｏｘ蛋白家族所有成员均具有ｌｌＯ个氨基酸的
号分子．对下游靶基因的表达有一定负调控作用。Ｆ“Ｏ有多个苏氨酸和丝氨酸磷酸化位点…。无刺激因子时，ＦｏｘＯ处于去磷酸化状态，位于核内；在生长因子或血清刺激下，ＦｏｘＯ被磷酸化而失活。如ＩＮｓ，ＩＧＦ—ｌ与受体结合后，激活Ｐ１３Ｋ，ＰＤＫ／ＰＫＢ磷酸化级联通路，活化的ＰＫＢ使Ｆ０ｘｏＮ端的１个苏氨酸和中部的２个丝氨酸发生磷酸化，这３个位点
ＤＮＡ结合区，３个ａ一螺旋形成螺旋一转角一螺旋
收稿日期：２０（）４．叭－０８修回日期：２００４．０２．１６
＊通讯作者．电子信箱：ｙ叨ｇｚ｝－ａｏ＠……ｄｕ
万方数据
第３期崔曼等：ＦｏｘＯ转录因子
４
在哺乳类动物Ｆｏｘ０家族中高度保守。在ＰＫＢ受抑制的情况下，ｓ６激酶和ＭＡＰＫＫｌ也可以使这３个位点磷酸化。这些激酶识别的共有序列为ＲｘＲｘｘｓ／Ｔ，、这３个位点被磷酸化后引起ＩＮｓ／ＩＧＦ一１
下游信号通路的阻断”“３。这是因为磷酸化促使ＦｏｘＯ发生核转位，由核内输出到胞浆中。ｎｒ一２４或
ｓｅｒ２５６（Ｆ０ｘ０１）相应位点的磷酸化可抑制Ｆｏｘ０与ＤＮＡ的结合”１１…。这种生长因子介导的核转位可
以被Ｐ１３激酶抑制剂阻断…“。Ｆ０ｘＯ其他磷酸化位
点的磷酸化状态对Ｆ０ｘ０活性也有一定调节作用。
ＦｏｘＯ在胞浆和核内的穿梭和１４—３—３蛋白密切相关。１４—３—３蛋白在核内大量存在，可以识别磷酸化的丝氨酸和苏氨酸残基，其ｃ一末端的ａ一螺旋是核输出信号。Ｆ０ｘ０磷酸化后，构象发生改变，与１４—３—３蛋白结合，这一结合直接介导了Ｆ０ｘ０的核输出。Ｆ０ｘ０与１４—３—３蛋白在胞浆中的结合状态阻止Ｆ０ｘＯ向核内转运。有人提出１４—３—３蛋白与Ｆ０ｘ０的结合区是核定位信号（ｎｕｃｌｅａｒ
ｌｏｃａｌｉｚａＩｉｏｎ
ｓｉｇｎａｌ．
ＮＬｓ）或核输出信号区（ｎｕｃｌｅａｒ
ｅｘｐｏｎ
ｓｉｇｎａｌ，
ＮＥｓ）”“。在胞浆中，Ｆｏｘ０可以与１４—３—３蛋白解离
重新回到核内，或被泛素化后，发生降解，长时间关
闭某些基因的表达。
哺乳类动物中３种Ｆ０ｘＯ（Ｆ０ｘｏｌ、Ｆｏｘ０３ａ和
Ｆ０ｘ０４）ＮＬｓ均位于ＤＮＡ结合区。人类Ｆ０ｘ０蛋白中有３个连续精氨酸（２５ｌ一２５３）位于ＮＬｓ区，与相邻的ｓｅｒ２５６共同构成ＰＫＢ磷酸化基序。用中性氨基酸替代这３个精氨酸，Ｆ０ｘ０一ＧＦＰ的核输出在未刺激
细胞中受到破坏。ｓｅｒ一２５６是ＮＬＳ中关键位点，它
的磷酸化与Ｆｏｘ０的核输出密切相关，ｓｅｒ一２５６突变同样使核输出受到破坏。ｓｅｒ一３１９对Ｆ０ｘＯ的核输出效率有一定的影响。将ｓｅｒ一３１９突变为丙氨酸，
可使生长因子刺激后细胞内Ｆ０ｘＯ的核输出效率明
显降低。将另两个磷酸化保守位点ｓｅｒ＿３２２和ｓｅｒ一３２５其一突变为丙氨酸，均会阻断Ｆ０ｘ０与小Ｇ蛋白Ｒａｎ之间相互作用所介导的核与胞浆之间的转位。因此，Ｓｅｒ２５６、ｓｅｒ一３１９、ｓｅｒ一３２２和ｓｅｒ．３２５磷酸化均可以促进Ｆ“Ｏ的核输出和，或抑制Ｆｏｘ０在核
内的定位”…。３
ＦｏｘＯ对靶基因的调节作用
ＰＫＢ／Ｆｏｘ０是许多基因转录的调控开关。伴随
Ｆｏｘ０的磷酸化去磷酸化、与ＤＮＡ的解离与结合，可以关闭或启动某些基因的表达．并且，在不同条件
万
方数据下，Ｆｏｘ０可以诱导产生不同的生理反应。
通过基因微阵列分析，在果蝇中有约２７７个基
因的表达受Ｆｏｘ０直接或间接的调节。主要有两种
作用方式：１）ＦｏｘＯ直接与基因启动子相作用；２）Ｆ０ｘＯ通过与其他转录因子相互作用调节靶基因。
例如在子宫内皮基质细胞分化中，Ｆ“Ｏｌ可以和ｃ，
ＥＢＰ口转录因子相互作用，调节靶基因的表达…“１。
Ｆｏｘ０既可以诱导细胞凋亡，也可以诱导细胞周期阻滞。在线虫中，Ｆ０ｘＯ作为ＩＮｓ，Ｉ（；Ｆ—ｌ信号通路中的关键分子，下游的靶基因多为“长寿基因”．对消除成虫期滞育和老化及线虫的寿命长短有重
要调节作用……；在果蝇中，ｄＦ０ｘ０是ｄｌｎＲ和ｄ４ＥＢＰ基因的转录因子，能增强这两种基因的表达；在哺
乳类动物中，Ｆｏｘ０可以诱导造血细胞和神经细胞的凋亡，如Ｆｏｘ０３ａ可以使进入细胞周期的淋巴细
胞数目减少；对其他的细胞类型，Ｆｏｘ０有阻断细胞
周期的作用，并伴随少量的细胞死亡“】。
Ｆｏｘ０对某些调节细胞周期的抗凋亡或促凋亡
基因有调节作用。Ｆｏｘ０可以通过Ｆａｓ和Ｂｃｌ２多途径活化ｃ“ｐａｓｅ，诱导细胞凋亡。伴随核内Ｆ０ｘＯ表达增加，促凋亡基因ＦａｓＬ表达增强”…。在几种造
血细胞系中，无外界细胞因子刺激的情况下，Ｆｏｘ０可直接与Ｂｉｍ基因的启动子结合，使Ｂｉｍ的表达迅速增加．诱导细胞凋亡。Ｆｏｘ０４还可以增强Ｂｃ卜６
表达，而Ｂｃｌ一６作为转录抑制因子直接与Ｂｃｌ一２家族
的抗凋亡基因Ｂｃ卜ｘ．启动子结合，抑制其基因表
达”Ｊ。Ｆ０ｘＯ可以上调细胞周期抑制蛋白Ｐ２７“…的
表达，诱导细胞周期阻滞。Ｆ０ｘ０还可以调节有丝分裂相关的细胞周期蛋白Ｂ（ｃｙｃｌｉｎＢ）和ｐｏｌｏ样激
酶（ｐｏｌｏ—ｌｊｋｅｋｉｎａｓｅ）的表达。最近研究发现，Ｆｏｘ０４
还可直接调节ｃａｄｄ４５（Ｇａｄｄ４５能够诱导ＤＮＡ损伤和细胞生长阻滞）和ＭｎｓＯＤ（锰超氧化物歧化酶．
ｍａ“ｇａｎｅｓｅｓ“ｐｅｒｏｘｉｄｅ
ｄｉｓｍｕｌａｓｅ）基因表达，保护静息
细胞不受氧化损伤，促使ＤＮＡ修复…】。
综合各种文献，哺乳动物中Ｆ“ｏ调节的主要
下游基因见表ｌ所示。
Ｆｏｘ０与免疫
Ｆ０ｘＯ家族转录因子调控的靶基因种类繁多，
这些基因大多与细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡及
应急反应等有关，这些生理过程与免疫系统的发育
４
４２
中国生物工程杂志
第２４卷
和免疫ｉ｜吉｜宵有下丝万缕的联系。Ｆｏｘ０是否在免疫系统的发育和免疫凋节中起作用呢？
表ｌ哺乳动物细胞中Ｆｏｘｏ的靶基因
靶甚Ⅲ
ｔ物’＃功能
污甘细胞呃Ｉ＇蹙悼介导的细咆捅亡抑制增殖，瞒导细胞稠亡ｉ秀肆内滁的渊ｒＩ通路转录抑制
促进细胞周ｌ｛ＩＩ完成促进细胞周期完成ＤＮ＾修复
保护细胞ｆ受过氧化损伤
茹黧≯＝蒜
保护细胞ｆ受过氧化损亿“”诱导细胞凋Ｉ。‘
在免疫系统发育过程中，只有不足５％的Ｔ淋巴细胞发育成熟，离开胸腺进入外周循环，大部分淋巴细胞在胸腺阳性选择和阴性选择过程中凋亡。Ｂｉｍ基因在此过程中起重要的调节作用。研究发现Ｂｉｍ７小鼠的淋巴结和骨髓中淋巴细胞数量增多，Ｔ淋巴细胞发育异常，最终死于自身免疫性肾
病，而且．Ｂｉｍ７小鼠淋巴细胞对凋亡刺激信号不产生应答，阴性选择过程出现异常。免疫系统各类免
疫细胞的数量处于动态的平衡之中，在正常状态及
免疫应答和应急反应中，每天都有大量的细胞产生
和凋亡。而Ｂｉｍ是Ｆ０ｘ０直接的靶分子，因而，研究人员推测ＰＫＢ，Ｆ０ｘ０，Ｂｉｍ通路在免疫系统发育中的细胞凋亡中有重要调节作用，并可能在维持免疫细
胞亚群间的平衡中发挥作用。目前，这一假设已得到初步证实””。在细胞更新较快的组织中，应激
反应诱导Ｆ０ｘＯ的活化．常启动细胞凋亡；相反在细胞更新较慢的组织中，应激反应诱导ＦｏｘＯ的活化，
常导致细胞周期阻滞，使细胞能够在不良条件下存
活。
同时研究发现，Ｆ“０在胸腺细胞中表达，在胸
腺基质细胞中不表达；Ｆ０ｘｏｌ和Ｆ０ｘ０３ａ在皮质和髓质的胸腺细胞中都表达，但Ｆｏｘｏｌ髓质中表达较
强，呈局域性表达，而Ｆｏｘ０３ａ在皮质部位表达较强；Ｆｏｘｏｌ在ＭＨｃ—ｌ，ＭＨｃ一Ⅱ双缺失小鼠的胸腺中
不表达，而在ＭＨｃ—Ｉ或ＭＨｃ一Ⅱ单缺失的小鼠胸腺
中表达；在ｃＤ４＋ｃＤ８＋ｃＤ３“”或ｃＤ４
ｃＤ８
ｃＤ３“…不
成熟的Ｔ细胞中，Ｆ０ｘｏ表达量极低；经历胸腺细胞
的阳性选择后，双阳性细胞中Ｆｏｘ０表达量大幅度增加：而在单阳性细胞中，Ｆｏｘ０随细胞成熟表达量
明显增加，在外周血淋巴细胞中．ｃＤ４＋、ｃＤ８＋Ｔ细
万
方数据胞中Ｆｏｘｏｌ的表达量相似；在淋巴结和脾脏中，Ｂ细胞和Ｔ细胞均表达Ｆｏｘｏｌ。这些实验数据提示。
Ｆ０ｘ０町能是胸腺细胞成熟的标志性分子…．在调控免疫细胞的细胞周期、细胞增殖及免疫应答过程
中起一定作用。ＦｏｘＯ在免疫系统不同细胞中广泛表达，暗示Ｆｏｘ０可能对机体的免疫功能有重要的调节作用。虽然目前没有资料报道Ｆｏｘ０的免疫调
节活性，但Ｆｏｘ０在免疫调节中究竟起怎样的作用是非常值得进一步探讨的。
参考文献
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Ｐ１３Ｋ／ＰＫＢ
Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ
万方数据
FoxO转录因子
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
崔旻， 赵勇
中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室移植生物学研究组,北京,100080中国生物工程杂志CHINA BIOTECHNOLOGY2004,24(3)4次
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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_swgcjz200403009.aspx
中国生物工程杂志
第２４卷第３期
ＣＨＩＮＡ
ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
２００４年３月
Ｆｏｘｏ转录因子
崔
雯
赵
勇’
北京
１０００８０
中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室移植生物学研究组
摘要Ｆｏｘ０家族是转录调节因子，也是ＩＮｓ，ＩＧＦ—ｌ信号通路申的关键分子。Ｆｏｘ０基因在进化上
高度保守，其氨基酸序列中含有３个高度保守ＰＫＢ磷酸化基序。Ｆｏｘ０受Ｐ１３Ｋ，ＰＫＢ磷酸化级联通路的调节，其活性与磷酸化状态直接相关。Ｆｏｘ０对细胞增殖、细胞凋亡等生理过程有重要调节作用，并可能在免疫系统发育中对免疫细胞的凋亡及亚群间的平衡起一定调节作用。
关键词
Ｆ０ｘＯ转录因子
磷酸化
Ｐ１３Ｋ，ＰＫＢ免疫调节
Ｆｏｘ基因即Ｆｏｒｋｈｅａｄ，此名称源于果蝇的“叉头”突变，这种突变导致肠的前后部发育缺陷。自２０世纪９０年代首次发现Ｆｏｒｋｈｅａｄ基因以来，已先后发现９０多个Ｆ０ｘ基因．都具有Ｆｏｒｋｈｅａｄ保守区，
（ｈｅｌｉｘ－ｃｕＨ卜ｈｅｌｉｘ）结构，两侧各一个环状的“翼”，即
“ｆｏｒｋｈｅａｄ＂区或“ｗｉｎｇ—ｈｅｌｉｘ区”，该区域大部分氨基
酸序列高度保守。其ＤＮＡ结合区大约跨越１５～１７ｂｐ，呈非对称结构。几个主要Ｆｏｘ蛋白家族的第
广泛存在于从酵母到哺乳类的真核生物中，形成了
一个庞大的转录因子家族。
Ｆ０ｘＯ是Ｆｏｘ基因家族中的一个亚族，在线虫和
３个ａ一螺旋识别ＤＮＡ共有序列为５’一ＴｒＧｌＷＡｃ
３’．
其两侧的氨基酸残基与ＤＮＡ的结合也有一定的特异性”“。Ｆｏｘ０蛋白在第２和第３个ａ一螺旋之间有
５个氨基酸的插入（ｓＮｓｓＡ），这是Ｆｏｘ０与Ｆｏｘ其他
果蝇中各有一个Ｆｏｘ０同源基因，分别为Ｄａｆ—１６和ｄＤ廿１６（ｄＦ０ｘ０）；在人类中有４个ＦｏｘＯ同源基因．
分别为
ＦＫＨＲ（ｆｏｒｋｈｅａｄ
ｉｎ
家族的不同之处”Ｊ。
Ｆ０ｘＯ基因在进化上高度保守。Ｆｏｘ０的氨基酸
序列中具有３个高度保守区，包含ＰＫＢ磷酸化基
ｒｈａｂｄｏＩｎｖｏｓａｃｏｒ呻）、
ＡＦ６ｑ２ｌ、ＦＫＨＲ‘Ｌ１（ｆｏｒｋｈｅａｄｌｉｋｅ１）和ＡＦｘ（ａｃｕｔｅ—
ｌｙｍｐｈｏｏｙｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａ—ｌ
ｆｕｓｅｄ
ｇｅｎｅ
ｆｒｏｍｃｈｍｍｏｓｏｍｅ
序。第一个磷酸化基序位于起始密码子之后，第２个磷酸化基序位于Ｆｏｒｋｈｅａｄ区，第３个紧随Ｆｏｒｋｈｅａｄ区。但Ｆｏｘ０６的第３个保守区缺失——包括４个丝氨酸磷酸化位点：１个ＰＫＢ磷酸化位点．２个ｃＫＩ磷酸化位点，１个ＤＹＲＫｌＡ磷酸化位点。ＰＫＢ识别的氨基酸序列（ＲｘＲｘｘｓ，Ｔ）在ｄＦｏｘ０和Ｆ“０４中高度一致。ｄＦｏｘ０在ｃ末端多含ｓｅｒ
（１１．７％）和Ｇｌｎ（１３．４％），符合转录因子的结构特性…。
２
ｘ）。根据新的命名法，它们依次被命名为Ｆ０ｘＯｌ，Ｆ０ｘ０２，Ｆ０ｘ０３ａ和Ｆｏｘ０４¨“。斑马鱼中Ｆｏｘ０基因命为Ｆｏｘ０５，因而将小鼠体内发现一ＦｏｘＯ新成员命名
为Ｆ０ｘ０６”。。Ｆ０ｘＯ家族是转录调节因子，也是ｌＮｓ／ＩＧＦ－ｌ（胰岛素，胰岛素样生长因子．ｉｎｓｕｌｉｎ／ｉｎｓｕｌｉｎ—
ｌｊｋｅ胛ｗｔｈ
ｆａｃｌｏｒ
１）信号通路中的关键分子。其上
Ｂ）磷酸化
游受Ｐ１３Ｋ／ＰＫＢ（磷酸肌醇一３激酶，蛋白激酶Ｂ，ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ
３．ｋｉｎａｓｅ，ｐｍｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ
级联通路的调节．下游调节的靶基因多与细胞周
期、细胞凋亡、衰老及代谢有关。Ｆｏｘ０的磷酸化，非磷酸化状态与转录调节功能有密切关系。
ｌ
Ｆｏｘｏ磷酸化与调控
Ｆｏｘ０转录因子是ＩＮｓ，ＩｃＦ—ｌ通路中重要的信
Ｆｏｘ０的结构特点
Ｆｏｘ蛋白家族所有成员均具有ｌｌＯ个氨基酸的
号分子．对下游靶基因的表达有一定负调控作用。Ｆ“Ｏ有多个苏氨酸和丝氨酸磷酸化位点…。无刺激因子时，ＦｏｘＯ处于去磷酸化状态，位于核内；在生长因子或血清刺激下，ＦｏｘＯ被磷酸化而失活。如ＩＮｓ，ＩＧＦ—ｌ与受体结合后，激活Ｐ１３Ｋ，ＰＤＫ／ＰＫＢ磷酸化级联通路，活化的ＰＫＢ使Ｆ０ｘｏＮ端的１个苏氨酸和中部的２个丝氨酸发生磷酸化，这３个位点
ＤＮＡ结合区，３个ａ一螺旋形成螺旋一转角一螺旋
收稿日期：２０（）４．叭－０８修回日期：２００４．０２．１６
＊通讯作者．电子信箱：ｙ叨ｇｚ｝－ａｏ＠……ｄｕ
万方数据
第３期崔曼等：ＦｏｘＯ转录因子
４
在哺乳类动物Ｆｏｘ０家族中高度保守。在ＰＫＢ受抑制的情况下，ｓ６激酶和ＭＡＰＫＫｌ也可以使这３个位点磷酸化。这些激酶识别的共有序列为ＲｘＲｘｘｓ／Ｔ，、这３个位点被磷酸化后引起ＩＮｓ／ＩＧＦ一１
下游信号通路的阻断”“３。这是因为磷酸化促使ＦｏｘＯ发生核转位，由核内输出到胞浆中。ｎｒ一２４或
ｓｅｒ２５６（Ｆ０ｘ０１）相应位点的磷酸化可抑制Ｆｏｘ０与ＤＮＡ的结合”１１…。这种生长因子介导的核转位可
以被Ｐ１３激酶抑制剂阻断…“。Ｆ０ｘＯ其他磷酸化位
点的磷酸化状态对Ｆ０ｘ０活性也有一定调节作用。
ＦｏｘＯ在胞浆和核内的穿梭和１４—３—３蛋白密切相关。１４—３—３蛋白在核内大量存在，可以识别磷酸化的丝氨酸和苏氨酸残基，其ｃ一末端的ａ一螺旋是核输出信号。Ｆ０ｘ０磷酸化后，构象发生改变，与１４—３—３蛋白结合，这一结合直接介导了Ｆ０ｘ０的核输出。Ｆ０ｘ０与１４—３—３蛋白在胞浆中的结合状态阻止Ｆ０ｘＯ向核内转运。有人提出１４—３—３蛋白与Ｆ０ｘ０的结合区是核定位信号（ｎｕｃｌｅａｒ
ｌｏｃａｌｉｚａＩｉｏｎ
ｓｉｇｎａｌ．
ＮＬｓ）或核输出信号区（ｎｕｃｌｅａｒ
ｅｘｐｏｎ
ｓｉｇｎａｌ，
ＮＥｓ）”“。在胞浆中，Ｆｏｘ０可以与１４—３—３蛋白解离
重新回到核内，或被泛素化后，发生降解，长时间关
闭某些基因的表达。
哺乳类动物中３种Ｆ０ｘＯ（Ｆ０ｘｏｌ、Ｆｏｘ０３ａ和
Ｆ０ｘ０４）ＮＬｓ均位于ＤＮＡ结合区。人类Ｆ０ｘ０蛋白中有３个连续精氨酸（２５ｌ一２５３）位于ＮＬｓ区，与相邻的ｓｅｒ２５６共同构成ＰＫＢ磷酸化基序。用中性氨基酸替代这３个精氨酸，Ｆ０ｘ０一ＧＦＰ的核输出在未刺激
细胞中受到破坏。ｓｅｒ一２５６是ＮＬＳ中关键位点，它
的磷酸化与Ｆｏｘ０的核输出密切相关，ｓｅｒ一２５６突变同样使核输出受到破坏。ｓｅｒ一３１９对Ｆ０ｘＯ的核输出效率有一定的影响。将ｓｅｒ一３１９突变为丙氨酸，
可使生长因子刺激后细胞内Ｆ０ｘＯ的核输出效率明
显降低。将另两个磷酸化保守位点ｓｅｒ＿３２２和ｓｅｒ一３２５其一突变为丙氨酸，均会阻断Ｆ０ｘ０与小Ｇ蛋白Ｒａｎ之间相互作用所介导的核与胞浆之间的转位。因此，Ｓｅｒ２５６、ｓｅｒ一３１９、ｓｅｒ一３２２和ｓｅｒ．３２５磷酸化均可以促进Ｆ“Ｏ的核输出和，或抑制Ｆｏｘ０在核
内的定位”…。３
ＦｏｘＯ对靶基因的调节作用
ＰＫＢ／Ｆｏｘ０是许多基因转录的调控开关。伴随
Ｆｏｘ０的磷酸化去磷酸化、与ＤＮＡ的解离与结合，可以关闭或启动某些基因的表达．并且，在不同条件
万
方数据下，Ｆｏｘ０可以诱导产生不同的生理反应。
通过基因微阵列分析，在果蝇中有约２７７个基
因的表达受Ｆｏｘ０直接或间接的调节。主要有两种
作用方式：１）ＦｏｘＯ直接与基因启动子相作用；２）Ｆ０ｘＯ通过与其他转录因子相互作用调节靶基因。
例如在子宫内皮基质细胞分化中，Ｆ“Ｏｌ可以和ｃ，
ＥＢＰ口转录因子相互作用，调节靶基因的表达…“１。
Ｆｏｘ０既可以诱导细胞凋亡，也可以诱导细胞周期阻滞。在线虫中，Ｆ０ｘＯ作为ＩＮｓ，Ｉ（；Ｆ—ｌ信号通路中的关键分子，下游的靶基因多为“长寿基因”．对消除成虫期滞育和老化及线虫的寿命长短有重
要调节作用……；在果蝇中，ｄＦ０ｘ０是ｄｌｎＲ和ｄ４ＥＢＰ基因的转录因子，能增强这两种基因的表达；在哺
乳类动物中，Ｆｏｘ０可以诱导造血细胞和神经细胞的凋亡，如Ｆｏｘ０３ａ可以使进入细胞周期的淋巴细
胞数目减少；对其他的细胞类型，Ｆｏｘ０有阻断细胞
周期的作用，并伴随少量的细胞死亡“】。
Ｆｏｘ０对某些调节细胞周期的抗凋亡或促凋亡
基因有调节作用。Ｆｏｘ０可以通过Ｆａｓ和Ｂｃｌ２多途径活化ｃ“ｐａｓｅ，诱导细胞凋亡。伴随核内Ｆ０ｘＯ表达增加，促凋亡基因ＦａｓＬ表达增强”…。在几种造
血细胞系中，无外界细胞因子刺激的情况下，Ｆｏｘ０可直接与Ｂｉｍ基因的启动子结合，使Ｂｉｍ的表达迅速增加．诱导细胞凋亡。Ｆｏｘ０４还可以增强Ｂｃ卜６
表达，而Ｂｃｌ一６作为转录抑制因子直接与Ｂｃｌ一２家族
的抗凋亡基因Ｂｃ卜ｘ．启动子结合，抑制其基因表
达”Ｊ。Ｆ０ｘＯ可以上调细胞周期抑制蛋白Ｐ２７“…的
表达，诱导细胞周期阻滞。Ｆ０ｘ０还可以调节有丝分裂相关的细胞周期蛋白Ｂ（ｃｙｃｌｉｎＢ）和ｐｏｌｏ样激
酶（ｐｏｌｏ—ｌｊｋｅｋｉｎａｓｅ）的表达。最近研究发现，Ｆｏｘ０４
还可直接调节ｃａｄｄ４５（Ｇａｄｄ４５能够诱导ＤＮＡ损伤和细胞生长阻滞）和ＭｎｓＯＤ（锰超氧化物歧化酶．
ｍａ“ｇａｎｅｓｅｓ“ｐｅｒｏｘｉｄｅ
ｄｉｓｍｕｌａｓｅ）基因表达，保护静息
细胞不受氧化损伤，促使ＤＮＡ修复…】。
综合各种文献，哺乳动物中Ｆ“ｏ调节的主要
下游基因见表ｌ所示。
Ｆｏｘ０与免疫
Ｆ０ｘＯ家族转录因子调控的靶基因种类繁多，
这些基因大多与细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡及
应急反应等有关，这些生理过程与免疫系统的发育
４
４２
中国生物工程杂志
第２４卷
和免疫ｉ｜吉｜宵有下丝万缕的联系。Ｆｏｘ０是否在免疫系统的发育和免疫凋节中起作用呢？
表ｌ哺乳动物细胞中Ｆｏｘｏ的靶基因
靶甚Ⅲ
ｔ物’＃功能
污甘细胞呃Ｉ＇蹙悼介导的细咆捅亡抑制增殖，瞒导细胞稠亡ｉ秀肆内滁的渊ｒＩ通路转录抑制
促进细胞周ｌ｛ＩＩ完成促进细胞周期完成ＤＮ＾修复
保护细胞ｆ受过氧化损伤
茹黧≯＝蒜
保护细胞ｆ受过氧化损亿“”诱导细胞凋Ｉ。‘
在免疫系统发育过程中，只有不足５％的Ｔ淋巴细胞发育成熟，离开胸腺进入外周循环，大部分淋巴细胞在胸腺阳性选择和阴性选择过程中凋亡。Ｂｉｍ基因在此过程中起重要的调节作用。研究发现Ｂｉｍ７小鼠的淋巴结和骨髓中淋巴细胞数量增多，Ｔ淋巴细胞发育异常，最终死于自身免疫性肾
病，而且．Ｂｉｍ７小鼠淋巴细胞对凋亡刺激信号不产生应答，阴性选择过程出现异常。免疫系统各类免
疫细胞的数量处于动态的平衡之中，在正常状态及
免疫应答和应急反应中，每天都有大量的细胞产生
和凋亡。而Ｂｉｍ是Ｆ０ｘ０直接的靶分子，因而，研究人员推测ＰＫＢ，Ｆ０ｘ０，Ｂｉｍ通路在免疫系统发育中的细胞凋亡中有重要调节作用，并可能在维持免疫细
胞亚群间的平衡中发挥作用。目前，这一假设已得到初步证实””。在细胞更新较快的组织中，应激
反应诱导Ｆ０ｘＯ的活化．常启动细胞凋亡；相反在细胞更新较慢的组织中，应激反应诱导ＦｏｘＯ的活化，
常导致细胞周期阻滞，使细胞能够在不良条件下存
活。
同时研究发现，Ｆ“０在胸腺细胞中表达，在胸
腺基质细胞中不表达；Ｆ０ｘｏｌ和Ｆ０ｘ０３ａ在皮质和髓质的胸腺细胞中都表达，但Ｆｏｘｏｌ髓质中表达较
强，呈局域性表达，而Ｆｏｘ０３ａ在皮质部位表达较强；Ｆｏｘｏｌ在ＭＨｃ—ｌ，ＭＨｃ一Ⅱ双缺失小鼠的胸腺中
不表达，而在ＭＨｃ—Ｉ或ＭＨｃ一Ⅱ单缺失的小鼠胸腺
中表达；在ｃＤ４＋ｃＤ８＋ｃＤ３“”或ｃＤ４
ｃＤ８
ｃＤ３“…不
成熟的Ｔ细胞中，Ｆ０ｘｏ表达量极低；经历胸腺细胞
的阳性选择后，双阳性细胞中Ｆｏｘ０表达量大幅度增加：而在单阳性细胞中，Ｆｏｘ０随细胞成熟表达量
明显增加，在外周血淋巴细胞中．ｃＤ４＋、ｃＤ８＋Ｔ细
万
方数据胞中Ｆｏｘｏｌ的表达量相似；在淋巴结和脾脏中，Ｂ细胞和Ｔ细胞均表达Ｆｏｘｏｌ。这些实验数据提示。
Ｆ０ｘ０町能是胸腺细胞成熟的标志性分子…．在调控免疫细胞的细胞周期、细胞增殖及免疫应答过程
中起一定作用。ＦｏｘＯ在免疫系统不同细胞中广泛表达，暗示Ｆｏｘ０可能对机体的免疫功能有重要的调节作用。虽然目前没有资料报道Ｆｏｘ０的免疫调
节活性，但Ｆｏｘ０在免疫调节中究竟起怎样的作用是非常值得进一步探讨的。
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万方数据
FoxO转录因子
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
崔旻， 赵勇
中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室移植生物学研究组,北京,100080中国生物工程杂志CHINA BIOTECHNOLOGY2004,24(3)4次
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