HIFU治疗中的空化效应及其应用

中国医学影像技术2007年第23卷第7期 C hin J M ed Imagin g T echnol, 2007, Vol 23, No 7

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The cavitation and application during HIFU therapy

ZH A N G T ing , LI Fa -qi *

(D ep ar tment o f Biomed ical Engineering , I nstitute of Ul tr asonic in M ed icine, Chongqing Univer sity

of M edical Sciences , Chongq ing 400016, China)

[Abstract] T he cav itatio n is one of the impo rtant bio lo gical effect in the hig h -intensity focused ult rasound H IF U ther apy. It plays a signif icant r ole in producing coag ulative necosis and improv ing the treatment efficacy. So it is essent ial to under stand it cor rectly. T he pr oblems that investig ator co ncer ned abo ut are whether and under what conditio ns the cavit ation happened during H IFU therapy, what contributio ns it dose to the t her mal effect and ho w to ev aluate, contro l and utilize it. T hese as -pects will be discussed in this ar ticle.

[Key words] hig h -int ensity focused ultr aso und; Cavit ation; T hermal effect

HIFU 治疗中的空化效应及其应用

张婷综述, 李发琪

审校

(重庆医科大学生物医学工程系医学超声工程研究所, 省部共建超声医学工程国家重点实验室, 重庆 400016) [摘要] 超声空化效应是高强度聚焦超声(H IF U ) 治疗中的重要生物学效应之一, 在形成凝固性坏死与提高治疗效率等方面起着关键性作用。因而在H IFU 治疗中是否有空化效应参与, 什么条件下发生, 对热效应有怎样的影响, 如何评价它的利弊及怎样去控制和利用它是研究者关注的问题, 本文就这些问题进行综述。[关键词] 高强度聚焦超声; 空化效应; 热效应

[中图分类号] R454. 3 [文献标识码] A [文章编号] 1003-3289(2007) 07-1097-03

高强度聚焦超声(high -intensit y focused ultrasound, H I -FU ) 作为一种无创治疗肿瘤的新技术, 目前已在临床上应用于肝脏、肾脏、胰腺、直肠、前列腺、骨骼、子宫等部位的肿瘤治疗。H IFU 治疗的机制主要有热效应, 空化效应, 其中空化效应作为超声生物学的重要效应之一, 它的基础研究和应用日趋受到人们的重视。1 H IFU 中的空化效应

超声空化(ult rasonic cavit ation) 是超声作用于生物组织的一个特有的性质, 当声强足够大时, 声压幅值很大, 在声压正负交替出现的负压区间, 作用于物质微元间的拉力会把组织撕破, 造成空腔。而在正压区间由于空腔惯性回缩力和声波正压力使形成的空腔回缩紧压而使之崩溃。在气泡聚集的能量迅速释放, 致使在空化发生的微小空间内呈现出5000K

以上的高温、10Pa 以上的高压、冲击波和射流等极端的物理条件。在肿瘤治疗中空化作用使组织内的空化泡强烈膨胀、萎缩、破裂, 产生继发的冲击波、辐射流和自由基等, 与周围

[基金项目]本研究受国家教育部创新团队发展计划(科技函[2005]33号) , 国家自然科学基金(30471653) , 国家杰出青年基金(30325027) , 重庆市科委自然科学基金重点项目(CST C2006BA5020) 资助。

[作者简介]张婷(1982-) , 女, 四川人, 在读硕士。研究方向:超声医学。E -mail:Sainting@126. com

[通讯作者]李发琪, 重庆医科大学医学超声工程研究所, 400016。E -mail:lifaqi70@163. com

[[]组织相互作用, 增加了组织的机械性破坏, 同时附加的热作用

提升了原有凝固性坏死的效果。

空化效应的初始阶段是一个阈过程, 并明显地依赖体液中空化核的存在。体液中空化核数量越多, 空化初始阶段所需的能量越小[1]。自然状态下的人体组织中, 至今还没有充分证据证明空化核的存在, 其原因一是空化核的数量微不足道; 二是即便可能会发生空化效应, 但空化核非常罕见而不能被检测到。因此有学者认为, 在声强适中的H IFU 辐照下超声空化难以发生。

但亦有研究报道在H IFU 辐照过程中的确有空化发生。H ynynen [2]在对活体狗大腿肌肉进行H IFU 幅照时, 观察到强回声区域出现于第一次H IFU 脉冲后, 在这期间可以检测到瞬态空化。Colem an 等在一项活体研究中, 使用一个1M H z 的水听器在碎石机的焦点处监测, 在治疗后即刻发现有声发射且与超声监控下的强回声出现有关。BRIAN A 等[4]的研究进一步证明了空化参与了超声成像中强回声的出现, 提示也许可以通过超声成像中的强回声的出现来确定H IFU 治疗中是否有空化参与, 但实现这一方法的前提是要能够更深入的认识H IFU 治疗中强回声的出现与空化发生的关系。同时, 大量的组织病理学方面的研究也证明了空化的存在:Clarke 等[5]发现经H IFU 辐照后狗的肝和前列腺组织, 在大片坏死组织中包含着一些由空化作用产生的空泡; 有人用H IFU 辐照大鼠肝癌组织, 也发现靶区内肉眼可见直径2, [3]

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结果; Fry 等[6]也提供了活体空化的证据以及相关的生物学效应. 继而许多学者在不同的类型的组织中发现了同样的现象, 肯定了H IFU 治疗过程中空化效应的存在。

近年来随着新的空化检测技术的出现, 大量的研究更进一步证实了H IFU 治疗过程中空化的发生。高速摄影目前已用于研究H IFU 的空化泡活动, 日本东京大学Prof. M at -sum ot o 小组使用超高速摄影技术捕获到空化发生的过程[7]。H ong Chen 等也通过高速摄影连续的捕获到声发射后聚焦区600us 内空化泡的产生、增大、变形、膨胀、崩溃的全过程。

[9]

Rabk in 等使用主动空化检测(ACD ) 及被动空化检测(PCD) 技术来监测H IFU 辐照过程中的空化情况, 结果显示在超声强回声出现时有瞬态空化的参与, 且与强回声的出现有密切的关系。

2 H IFU 中的空化效应与热效应

目前, 关于H IFU 空化效应研究的另一个重要问题是:空化效应与热效应的先后顺序及其因果关系、相互作用和机制。H IFU 损伤组织的机制主要有热效应和空化效应。超声波是机械波, 因而热与空化效应则是通过超声波对人体组织作用而诱发的次级机制。而空化泡的机械与热聚能作用又会反过来加强热效应与机械效应。

针对空化效应与热效应发生的先后顺序。Crum 等[10]在用H IFU 治疗前列腺增生时发现H IFU 的热效应引发了空化效应的发生, 他们认为过高声强使焦域内靶组织的水分过

[11]

热汽化而形成空化泡, 继而产生空化效应。ter H aar 等也认为, H IFU 治疗肿瘤的原发机制是热效应, 在H IFU 的焦域中形成高热(烧蚀) 致靶组织凝固性坏死, 倘若声强过高, 焦域内组织过热而汽化形成微小气泡, 诱发超声空化发生, 导致空化型损伤。

也有人指出, 因为H IFU 的空化效应可在声波的一个周期内完成, 这种瞬态的空化效应先于热效应。在这段时间内, 温度还来不及升高到足以产生热损伤。同时, 还有研究表明, 当声压超过一定阈值的时候, 可以出现快速的温度升高, 且与空化的发生是重叠的。这不仅证实了空化发生在温升中的假设, 同时也证明了空化的存在[12]。

无论空化效应与热效应发生的先后顺序怎样, 一些重要的实验证据已经证实H IFU 治疗中空化效应对热效应及凝固性坏死的形成均有较大的影响。t er H aar 等对切除的猪肝进行超声辐照, 发现损伤大多形成于焦平面之前, 且这种

[14]

现象随着强度增加而更加明显。M adersbacher 等在使用经直肠换能器治疗人体前列腺时发现损伤在预期治疗点前8mm 处形成。还有研究表明在活体或离体的试验中, H IFU 辐照过程中的快速温升和导致H IFU 辐照过程中不可预测的损伤形状均与超声场的空化发生有关[15, 16]。研究者认为:导致这些结果的主要原因是在H IFU 损伤组织过程中, 由于空化和汽化(组织和细胞内液体沸腾) 都会导致微泡云团的形成。微泡云团一旦形成, 将增大聚焦超声的衰减, 封锁到达焦点后方区域的超声通道, 造成组织损伤向声源方向扩展。从而使得损伤形成于预期位置之前, 导致损伤扩散和位置的不, [13]

[8]

另外, 其他非热效应, 如声流、剪切力等也会对损伤产生影响。

Fry [17]认为, 一般来说, 所有聚焦超声治疗系统都在非线形声学范围内进行手术。

因此可见研究H IFU 治疗中的空化效应对提高H IFU 治疗的精确性、探讨H IFU 治疗的机制以及如何进一步控制和利用空化是非常重要的。

3 H IFU 空化效应的利弊及其控制与利用

随着H IFU 技术基础研究不断深入和临床应用, 认为避免空化效应所致的非预测、非可控性损伤和利用空化效应增强其治疗作用和扬长避短, 寻求某种声学造影剂和定量物理参数是目前亟待解决的问题。

由于空化的发生可能使焦斑扩散且扩散点位置难以预测, 特别当治疗的目标是局部的时候, 精确性显得特别重要, 因此避免空化被认为是控制H IFU 治疗过程中损伤的有效方法。M ichael R. Bailey 等[18]应用超压来评估气泡或蒸气在H IFU 损伤畸变中的作用, 结果显示在声强为1300W/cm 2时损伤都为/雪茄0形, 在有无超压时无区别; 当声强为1750W/cm 2时, 损伤在无超压下时呈/蝌蚪0形, 在有超压的情况下仍然是/雪茄0形的。证明了超压可以抑制微泡的形成, 抑制空化的发生, 从而降低了在相同声压下空化造成的损伤。Coussios 等还发现可以用脉冲波来控制空化的发生, 在占空比为20%时维持空化活动的水平最高, 而在10%和40%时偏低。这提示可以通过改变H IFU 脉冲声发射的占空比来维持和限制空化活动, 还有人采用双频发射来抑制空化。寻找避免空化发生的其他方法还在进一步探索之中。

虽然当空化泡不能得到控制时, 热损伤的形状和位置不能精确的预测[19,20]。然而, 随着对空化研究的不断深入, 认识到这些空化泡是非常有用的。其中一个重要的好处是空化作用使组织及细胞结构产生机械性破坏, 可以导致在焦域处的热集聚[21], 提升了原有热凝固的效果, 这可以使得通过有目的性的生成空化泡产生更大的损伤, 从而提高治疗效率, 并可降低对于形成损伤的超声强度的要求。

外源性物质的引入, 如细胞外卟啉或其衍生物的激活、提高红细胞压积比以及经静脉注射微泡超声造影剂均证实可以提高H IFU 的治疗效率, 其核心就是空化效应的诱导及其生物学效应的有效利用[22-25], 这也给H IFU 的增效研究提供了依据。微泡超声造影剂被确认为提高H IFU 疗效的增效剂, 作为超声空化效应的空化核, 它的存在增加了组织对超声波的吸收从而快速升高组织温度, 同时加强了超声的热效应和空化效应, 从而在相同的声辐照参数下增加凝固性坏死的范围。同时, 空化过程促进了自由基的产生, 而自由基的细胞毒性能加快组织损伤速度与增加凝固性坏死体积, 从而降低组织损伤的阈值, 这在离体和活体试验中都已得到了证实[26]。如果能得到理想的空化, 将可以提高深部组织治疗的效率, 同时减小声波传播途径中的损伤。

国内外近年的研究表明, 超声造影剂微泡还可以作为一种新型的基因载体, 将黏附或包裹有治疗基因的造影剂微泡经静脉注入人体后, 再从体外对准靶组织进行适量的超声辐

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新的安全高效的基因转移技术。Law rie 等的研究表明, 超声辐照可使裸露DNA 对血管内皮细胞的转染率提高10倍, 倘若再联合使用微泡造影剂, 又可再提高300倍。这表明, 联合使用超声和微泡造影剂可以使血管内皮细胞对裸露DNA 的转染率提高3000倍!

当H IFU 用于止血治疗时, 空化的机械作用使血液和组织乳化成糊状物并在H IFU 作用下烧灼这些糊状物, 达到止血目的。Pro. C. A. Cain 小组发现利用空化的机械效应能够直接切除组织, 提出了可控制的超声组织腐蚀切除法(con -t rolled ultrasound tissue erosion ) 。4 存在的问题及展望

随着对H IFU 技术空化效应及其生物学效应的进一步研究, 许多问题还有待解决, 一方面要避免空化效应所致的不可预测、不可控性损伤, 另一方面要利用空化效应增强治疗作用和产生空化治疗, 因而, 有关H IFU 治疗中空化效应的检测、控制、和热效应的相互作用、安全性问题等都有待更进一步深入的研究。相信随着对H IFU 治疗中空化效应认识的不断深入, 将在H IFU 治疗的机制、治疗的方式以及提高肿瘤治疗的效率上取得突破的进展, 促进H IFU 技术的发展和在临床的推广应用。

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