渗透泵药物释放速率的影响因素研究
[摘要]：缓控释制剂包括骨架型、膜控型、渗透泵性、植入型和注射型等类型制剂，其中渗透泵因具有零级释药的特征，并且释药速率受介质环境的pH 值、胃肠道蠕动和食物等因素影响小以及体内外释药相关性较好等特点，已成为缓控释制剂的典型代表。随着近年来国内外对渗透泵制剂的不断研究，已有多种渗透泵制剂上市。本文以渗透泵的作用机理为出发点，从分类、药物溶解度、渗透压、释药孔及包衣膜五个方面，综述渗透泵控释制剂药物释放速率的影响因素。
[关键词]：渗透泵；释药机理；分类；影响因素；
渗透泵控释制剂是以零级释药为基本特征、以膜内外的渗透差为释药动力的一种新型药物传递系统，其独特的释药方式和恒定的零级释药速率引起人们的普遍关注，渗透泵控释制剂是目前控释效果最为理想的控释技术之一，已经成为控释制剂的典型代表。与其他的缓控释制剂相比渗透泵控释制剂具有释药行为不受介质环境 pH 值、酶、胃肠蠕动、食物等因素影响，体内外相关性良好; 药物以零级速率释放; 明显减少服药次数，提高患者服药的顺应性和有效性; 开发周期较短，易于实现工业化生产的独特优势。
现就机理、分类、药物溶解度、渗透压、释药孔及包衣膜等方面的研究进行综述。
1. 渗透泵型控释制剂释药的机理
渗透泵片利用了渗透压原理，通过半透膜进入片芯内的水分, 使片芯中的药物和渗透压活性物质(双层片中是助推层物质) 溶解和溶胀, 产生具很高渗透压的药物饱和溶液。而因为包衣膜为相对刚性结构, 随着水分的继续进入, 在片芯中产生一个较高的静水压, 压迫药物的饱和溶液从释药小孔中以恒定速率持续释出。其释出量与进入膜内的水量相当, 直到药物溶尽, 溶液不再饱和时, 释药速率才逐渐减小[1]。其释药速率可从下面的公式中计算得到：
dm/dt=A·Lp （σΔπ-ΔP ）·Cs/h
（1）
dm/dt 为药物的释放速率 ，A 为膜面积 ，h 为包衣膜的厚度，σ 为包衣膜对药物的反射系数， Lp 是包衣膜对水分的渗透系数，Δπ 为包衣膜内外的渗透压差， ΔP 是包衣膜内外的静压差，Cs 是药物在片芯中形成的药物溶液的浓度[2]。当流体静压差与渗相比，Δπ》ΔP 时，且衣膜内渗透压又远大于膜外渗透压时，上式可简化为:dm/dt=A·K·Δπ·Cs/h
（2）公式中 K，Δπ 为常数， 故只要片芯内药物浓度 C 不变，即可获得恒定的零级释药速率。 2渗透泵型控释制剂释药的特点
2.1零级速度释放
零级释放即药物在释放周期内释放速率不随时间变化而变化。如在陈存香[3]等进行的法莫替丁单室单层渗透泵片的制备中可保证药物24h 零级释放 ，积累释药率93%。因此使血药浓度稳定地保持在治疗浓度范围内，降低了峰谷现象，使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小，非常适合于治疗指数小的药物。
2.2释放时间延长
相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长(通常为12～24小时) ，因此可减少服药次数，方便患者，对于半衰期短需频繁服用的药物相当适用。如周苏等
[4]设计的甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片处方在12h 内可稳定释药且完全吸收，较样品释放时间有较大的延长。
2.3影响释放的因素少
相对于其它缓控释制剂其释药速率受外界环境因素(如PH 值、胃肠道蠕动等) 影响小，因此个体差异小。以陈存香[3]等进行的法莫替丁单室单层渗透泵片的制备为例，在试验中分别采用0.1mol/L的盐酸和pH4.5，pH6.8，pH7.4的磷酸缓冲液为释放介质，在24小时内的释放度测定结果表明pH 对药物的释放无明显影响。
王艳明等[5]的自制益智方渗透泵片，实验随机选择了0.6mm 孔径益智渗透泵片，用转篮法，以脱气去离子水为介质，分别以100、50、25r/min的转速测定栀子苷累积释放度。实验结果显示12h 内，不同转速之间释放曲线f 2因子均大于50，不同转速下片剂释放曲线基本相似。因此益智微孔渗透泵片释药基本不受胃肠道动力变化的影响。
3 渗透泵型控释制剂释药的分类
3.1双室渗透泵控释制剂
渗透泵片主要有单室和双室两大类，其中, 双室渗透泵片具有双层片芯结构，以一柔性聚合物膜隔成两个室，上室内含有药物，遇水后形成混合液或溶液，下室含有盐类或膨胀剂，包半透膜后用激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下室后药物溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔。此技术适用于难溶于水或有配伍禁忌的药物，但因其制备工艺较为复杂, 目前暂无产品上市。
3.2单室渗透泵控释制剂
单室渗透泵控释制剂的片芯包含药物和渗透活性物质，外包一层半透膜，然后用激光在包衣膜上开一释药小孔。口服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，渗透活性物使膜内产生较大的渗透压，从而将药液以恒定的速率压出释药孔，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。单室渗透片又可分为单层和双层渗透泵片, 国内外均已有产品上市。
3.2.1单层渗透泵控释片
单层渗透泵控释片是用特定的高分子材料代替小分子渗透活性物质，当水分通过半透膜进入片芯后，片芯中的高分子材料迅速水解与药物形成具有一定粘度的混悬液并产生较高的溶胀压和渗透压，使所形成的混悬液从释药孔中释放出来。
以王文苹[6]等制备的秋水仙碱渗透泵片为例，秋水仙碱渗透泵片在药物递释过程中，水分经半透膜渗入片芯，已溶解的内容物主要是在膜内外渗透压差的作用下经由释药小孔释放至膜外环境，而因浓度梯度所致的扩散释药仅占较小比例。其体外释药速率与介质渗透压呈反比、受释药孔径影响较小但在一定范围内呈正相关，药物主要由释药小孔释出膜外。
3.2.2双层渗透泵控释片
双层渗透泵控释片主要由含药层和助推层的双层片芯及半透性衣膜组成。双层渗透泵控释制剂在渗透压作用下，外界水分通过半透膜进入含药层，使含药层润湿并由外向内水化，形成含药混悬液。同时，水分也使助推层由外向内水化，助推层中高分子卷缩链逐渐伸展，形成膨胀状态，将含药层混悬液经释药孔推出。
双层渗透泵控释片具有释药平稳、完全、不受介质环境pH 、胃肠蠕动和食物等因素影响，体内外释药相关性良好等特点，是难溶性药物实现恒速、长效较为理想的一种新剂型，并适于工业化生产，但制备工艺的繁杂也在一定程度上限制了双层渗透泵片的应用。若将难溶性药物制成单层渗透泵片，则较难实现零级释放和完全释药 。
4影响因素
4.1．溶解度
溶解度是影响药物释放的一个重要因素。具有中等溶解度（50~300g.L-1）的药物适宜制成渗透泵片[7]。按药物的溶解性可分为水溶性药物和难溶药物，药物的溶解度不同其释药速率也有很大的区别。
4.1.1. 水溶性药物
极易溶性药物水溶性特别好，能够溶解于水而产生渗透压，从而将药物释放出来。由于其Cs 很大，服药后药物释放很快，达不到缓控释的效果。故需加入一些释放阻滞剂如亲水性聚合物等来减缓其释放。如薛立安[8]等在制备复方丹参渗透泵片时加入阻滞剂HPMC 可以阻止药物过快释放使药物释放完全。
4.1.2. 难溶性药物
难溶性药物在水中的溶解度很低，难以在渗透泵片芯的微环境中形成适宜浓度的溶液，因而无法获得稳定的释药效果。其难溶性成分虽然可以形成饱和溶液，但其Cs 值较小，由上述公式可以看出其释放速率小，难以达到有效血药浓度，而且药物在药片排出体外之前，很难释放完全。所以提高难溶性药物的溶解度是一个较好解决的方案，目前用来增加溶解度的方法常见的有加入增溶剂（表面活性剂）、环糊精包合技术[9]、转换成盐[10]等方法
4.1.2.1. 加入酸碱性物质
许多难溶性药物在水中难容，在特定的酸性或碱性条件下具有一定的溶解度，这些溶解度对pH 敏感的药物，可以加入一些酸碱性物质调节，以促进药物的溶解。如氟哌啶醇的渗透泵片，氟哌啶醇在水中的溶解度很小，渗透压几乎为零，加入羧酸型渗透促进剂，增加了药物的溶解度和膜内渗透压，可零级释药12h 。
[8]还可保证复方制剂中多组分同步释放及累计释放量提高。如薛立安等在制备复
方丹参渗透泵片时以碳酸氢钠作为pH 调节剂，可以保证复方中各种有效成分按照相同规律释放。任文东[8]等在制备香青兰总黄酮渗透泵片时，也发现NaHCO3对药物释放影响较大，随着NaHCO3用量增加，药物的累积释放度明显提高。
4.1.2.2. 环糊精包合技术
环糊精包合技术是常用的提高难溶性药物溶解度的方法之一，制得的包合物被广泛制成各类制剂。甘勇[11]采用β-CD 研磨法制备格列吡嗪包合物，制得的渗透泵控释片可达到14h 零级释药75%以上。
4.1.2.3. 转换成盐
难溶性药物成盐后，药物的溶解度会增加，适合制备渗透泵片。如美托洛尔，用富马酸盐代替酒石酸盐可以成功控制药物释放。
此外, 溶解性大的药物, 其饱和溶液本身就具有一定的渗透压, 故可采取少加甚至不加渗透压活性物质的方法来降低其释放速率。
4.2. 渗透压
渗透泵控释制剂是以渗透压为释药动力，因此渗透压的大小及是否恒定是影响渗透泵控释制剂释药的关键因素。常采用增加渗透压的物质包括促渗透剂和促渗透聚合物两部分。
4.2.1. 促渗透剂
促渗透剂是指能产生较高渗透压的物质，可以起到调节药室内、外渗透压差的作用，其种类和用量与释药速率密切相关。促渗透剂如葡萄糖、氯化钠、氯化钾、甘露醇、乳糖、氯化镁、硫酸镁、甘氨酸等[12]。其用量的多少，直接关系零级释放时间的长短且会影响累积释放度[13]。王超[14]等人在制备盐酸普罗奈尔药物树脂渗透泵控释制剂时发现使用不同促渗剂对药物的释放是存在影响的。在以NaCl 和KCl 为促渗剂时，其药物释放速度明显升高，以甘露醇和乳糖为促渗剂的药物释放速率相似，释放速度缓慢升高。但无论是从释药速率还是积累释放量上，作为促渗剂甘露醇和乳糖都明显小于NaCl 和KCl 。
4.2.2. 促渗透聚合物
促渗透聚合物具有吸水膨胀的性质，当与水或液体接触时可膨胀或溶胀，膨胀后的促渗透聚合物的体积可增长2倍~50倍，利用其在体内与体液接触后产生的推动力将含药层推出释药小孔，从而达到完全、恒速释药的目的，常用的有羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP 、羧甲基纤维素钠[15]。如杨亚鹏等【16】在盐酸地尔硫芯卓的研究采用羟丙甲基纤维素(HPMC)作为释放阻滞剂, 在主药盐酸地尔硫芯卓含量
固定的情况下, 研究了不同含量HPMC 对释放的影响, 并与不含HPMC 的处方进行了比较。结果发现, 不含HPMC 的处方药物发生突释,2h 内药物释放了90%以上, 其t80%=1.85h;而含HPMC 的处方释药速率明显减慢, 含HPMC(与CMC-Na 为1B1)25mg(主药为100mg) 的处方, 其t80%=14.8h,延长效果非常明显, 并且药物释放呈明显的零级特征。
4.3．包衣膜
包衣膜的选择是渗透泵制剂的关键因素，既要其具有一定的强度保证药物在包衣膜里有限的空间形成饱和水溶液，还能选择性透过水而将药物与胃肠液进行隔离，减小胃肠道等外界环境对药物释放的影响。
4.3.1. 增塑剂
在半透膜中加入增塑剂如PEG 、邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯等。可以增强膜的韧性，使之不易破裂，不同类型的增塑剂对半透膜透水性的影响是不同的，亲水性增塑剂的加入往往能增加药物的释放，疏水性增塑剂的加入则会减缓药物的释放，且增塑剂的用量不同对释放度影响程度也不同。如增塑剂的用量在一定的范围时，醋酸纤维素膜的通透性随着增塑剂用量的增大而降低，一旦超过这个范围，半透膜的通透性则随着增塑剂用量的增大而增大。 低用量的增塑剂能降低膜的通透性，这是由于它们具有反增塑作用，即增塑剂与醋酸纤维素之间的相互作用，降低了醋酸纤维素的流动性。
4.3.2. 包衣膜厚度
包衣膜的厚度常用衣膜质量（以片芯增重计算）表示，有多个试验表明包衣液增重比例越大释放越慢, 但膜过薄则强度不够，有可能会因为片内强大的渗透压导致包衣膜的破裂，膜一旦破裂，药物突释，会引起不良后果。膜过厚则降低了水分向膜内的渗透速率, 又降低了药物向膜外的释放速率，难以将释药速率维持在产生持续有效血药浓度的水平。为了保证包衣能承受系统内的渗透压，膜的厚度一般在 200 ～ 300μm 。
4.4．释药孔
当渗透泵置于含水环境时，水分通过渗透膜进入包衣内部，将药物形成溶液或混悬液，从释药孔中释放。 一般来说，释药孔有一个合适的孔径范围：释药孔不能太大，否则将有溶质从释药孔扩散，它又不能太小，以至孔两端的流体静压差阻滞水分子向半透膜内渗透。因此可以通过对孔径大小的优化来控制释药速率。
4.4.1钻孔技术
钻孔技术一般是在包衣以后用激光或微型钻孔钻一细孔，最常采用的是激光钻孔，激光钻孔具有准确可控的优点，但是设备昂贵难以推广，而微型钻空则多用于实验室中，不适于大规模生产。有学者针对此状况对机械进行了改进。如刘龙孝等［17］自行设计的带针冲头用于渗透泵片的制备，兔去了药物辨识和激光打孔过程，既简化了工艺，又降低了成，有利于工业化生产，对于渗透泵片新药的研发和生产具有重要意义。
4.4.2. 致孔剂
致孔剂是水溶性的，遇到水后从膜中沥出形成微孔。致孔剂主要是用于调节半透膜对水分的通透性，包括糖类、氨基酸、甘露醇、聚乙烯醇、尿素、二元醇和多元醇、以及其他水溶性聚合物。李红菊等［18］分别制备聚乙二醇 400 含量为 5%、10%、20% 、40% 的磷酸川芎嗪微孔渗透泵片，测定药物释放度。结果表明，致孔剂显著影响释放，随着包衣液中聚乙二醇 400 含量增高，释放速率显著增
高。但致孔剂的含量太高，会影响衣膜的机械强度。
5. 渗透泵发展前景
近年来，在市场上销售的制剂中，口服控释系统优势显著，如给药方便和良好的顺应性，占领着较大的市场份额。目前的渗透泵制剂主要用于心脑血管疾病、糖尿病、尿失禁、抑郁症、镇痛的治疗。国外发达国家的渗透泵技术已经趋于成熟，但是离大规模生产尚还有一段距离。国内的产品大多还只是一些仿制品或者还只是技术上的革新，在辅料技术、生产设备和制备工艺上仍有许多不足，很多产品只限于实验室研发，不能运用于生产中。渗透泵缓控释制剂还存在激光打孔有可能将膜灼烧或使孔径不一，并且释药孔道较少时，口服后孔道易在胃肠道被堵塞而导致无规则释药的问题。因此设计简单且易于工业化生产的渗透泵制剂是渗透泵的发展方向。辅料技术、生产设备和制备工艺的改进，渗透泵制剂的安全性大大提高。随着渗透泵制剂的研究的不断研究完善发展，越来越多的制剂可进入市场，并能够工业化生产，从而为患者提供安全、有效、经济、方便的制剂。
参考文献
[1] 陆彬. 药物新剂型与新技术[M].北京:人民卫生出版社.1998.282~283.
[2] 闫丽霞，陈建红．缓释、控释片剂的发展概况[J]． 天津药学，1998，10(4)：6-9．
[3]陈存香，李三鸣，李红菊，孙颜辉. 法莫替丁单室单层渗透泵片的制备[J]. 中国新药杂志，2007，16（13）：1035-1037.
[4].周苏，冯晶，郭斌. 甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片包衣处方的优化[J].中国药房，2011，22（21）：1970-1972.
[5]王艳明，杜手颖，翟永松，陆洋，王文峰. 自制益方渗透泵片的体外释放度考察[J].中华中医药杂志，2012，27（6）：1632-1635.
[6]王文苹, 谢秀琼, 杨大坚, et al. 秋水仙碱渗透泵片的药物递释机制. 中成药[J], 2010, 32(6):940-943.
[7]计方, 王柏. 口服中药渗透泵控释制剂的研究发展[J].海峡药学,2011,23(9):5-7.
[8]薛立安, 李元波, 郭丹丹, 等. 复方丹参泡腾性渗透泵片的制备及释药机制研究
[J].中国中药杂志,2009,34(7):848-851.
[9]李亚冰, 周本杰.“退热止痛散”解热镇痛活性部位β环糊精包合工艺研究
[J]. 中药材,2011,34(3):459-462.
[10]王英, 申嫣. 阿魏酸钠单层渗透泵控释片的研[J].当代医学,2009,11(15):6-8.
[11]甘勇. 难溶性药物格列吡嗪渗透泵型控释片及释药机理研究[D].沈阳:沈阳药科大学,2008,81.
[12]胡容峰, 马凤余, 张虹, 等. 黄杨宁渗透泵型控释片的设计及释放度的研究[J].中国实验方剂学杂志,2007,13(12):18-21.
[13]钟玲, 尹蓉莉, 李肖屹. 人参总皂苷渗透泵片的片芯处方研究[J].现代生物医学进展,2008,8(3):515-517.
[14]王超，张志宏，陈飞，洪丽娟，张悦，张悦，聂淑芳，潘卫三. 盐酸普罗奈尔药物树脂渗透泵控释制剂的设计［J ］. 中国新药杂志，2008，17(2)：143-156.
[15]魏书辉. 盐酸青藤碱渗透泵型控释片的研究[D].沈阳药科大学,2002,3.
[16]杨亚鹏，王梦园，郭旻彤. 羟丙基甲基纤维素对单层及双层缓释骨架制剂体外释放的影响[J] 北京大学学报（医学版）, 2013,V45(2): 291
[17]刘龙孝，刘科秋，徐靖. 阿替洛尔单层芯渗透泵片的制备[J].药学学报，2006，41
（5）：457-460.
[18] 李红菊，张向荣，刘洪卓，等. 丙烯酸树脂 RS100 和丙烯酸树脂 RL100 混合包衣制备法莫替丁渗透泵控释片［J ］. 沈阳药科大学学报，2007，24(7):398-401.
渗透泵药物释放速率的影响因素研究
[摘要]：缓控释制剂包括骨架型、膜控型、渗透泵性、植入型和注射型等类型制剂，其中渗透泵因具有零级释药的特征，并且释药速率受介质环境的pH 值、胃肠道蠕动和食物等因素影响小以及体内外释药相关性较好等特点，已成为缓控释制剂的典型代表。随着近年来国内外对渗透泵制剂的不断研究，已有多种渗透泵制剂上市。本文以渗透泵的作用机理为出发点，从分类、药物溶解度、渗透压、释药孔及包衣膜五个方面，综述渗透泵控释制剂药物释放速率的影响因素。
[关键词]：渗透泵；释药机理；分类；影响因素；
渗透泵控释制剂是以零级释药为基本特征、以膜内外的渗透差为释药动力的一种新型药物传递系统，其独特的释药方式和恒定的零级释药速率引起人们的普遍关注，渗透泵控释制剂是目前控释效果最为理想的控释技术之一，已经成为控释制剂的典型代表。与其他的缓控释制剂相比渗透泵控释制剂具有释药行为不受介质环境 pH 值、酶、胃肠蠕动、食物等因素影响，体内外相关性良好; 药物以零级速率释放; 明显减少服药次数，提高患者服药的顺应性和有效性; 开发周期较短，易于实现工业化生产的独特优势。
现就机理、分类、药物溶解度、渗透压、释药孔及包衣膜等方面的研究进行综述。
1. 渗透泵型控释制剂释药的机理
渗透泵片利用了渗透压原理，通过半透膜进入片芯内的水分, 使片芯中的药物和渗透压活性物质(双层片中是助推层物质) 溶解和溶胀, 产生具很高渗透压的药物饱和溶液。而因为包衣膜为相对刚性结构, 随着水分的继续进入, 在片芯中产生一个较高的静水压, 压迫药物的饱和溶液从释药小孔中以恒定速率持续释出。其释出量与进入膜内的水量相当, 直到药物溶尽, 溶液不再饱和时, 释药速率才逐渐减小[1]。其释药速率可从下面的公式中计算得到：
dm/dt=A·Lp （σΔπ-ΔP ）·Cs/h
（1）
dm/dt 为药物的释放速率 ，A 为膜面积 ，h 为包衣膜的厚度，σ 为包衣膜对药物的反射系数， Lp 是包衣膜对水分的渗透系数，Δπ 为包衣膜内外的渗透压差， ΔP 是包衣膜内外的静压差，Cs 是药物在片芯中形成的药物溶液的浓度[2]。当流体静压差与渗相比，Δπ》ΔP 时，且衣膜内渗透压又远大于膜外渗透压时，上式可简化为:dm/dt=A·K·Δπ·Cs/h
（2）公式中 K，Δπ 为常数， 故只要片芯内药物浓度 C 不变，即可获得恒定的零级释药速率。 2渗透泵型控释制剂释药的特点
2.1零级速度释放
零级释放即药物在释放周期内释放速率不随时间变化而变化。如在陈存香[3]等进行的法莫替丁单室单层渗透泵片的制备中可保证药物24h 零级释放 ，积累释药率93%。因此使血药浓度稳定地保持在治疗浓度范围内，降低了峰谷现象，使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小，非常适合于治疗指数小的药物。
2.2释放时间延长
相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长(通常为12～24小时) ，因此可减少服药次数，方便患者，对于半衰期短需频繁服用的药物相当适用。如周苏等
[4]设计的甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片处方在12h 内可稳定释药且完全吸收，较样品释放时间有较大的延长。
2.3影响释放的因素少
相对于其它缓控释制剂其释药速率受外界环境因素(如PH 值、胃肠道蠕动等) 影响小，因此个体差异小。以陈存香[3]等进行的法莫替丁单室单层渗透泵片的制备为例，在试验中分别采用0.1mol/L的盐酸和pH4.5，pH6.8，pH7.4的磷酸缓冲液为释放介质，在24小时内的释放度测定结果表明pH 对药物的释放无明显影响。
王艳明等[5]的自制益智方渗透泵片，实验随机选择了0.6mm 孔径益智渗透泵片，用转篮法，以脱气去离子水为介质，分别以100、50、25r/min的转速测定栀子苷累积释放度。实验结果显示12h 内，不同转速之间释放曲线f 2因子均大于50，不同转速下片剂释放曲线基本相似。因此益智微孔渗透泵片释药基本不受胃肠道动力变化的影响。
3 渗透泵型控释制剂释药的分类
3.1双室渗透泵控释制剂
渗透泵片主要有单室和双室两大类，其中, 双室渗透泵片具有双层片芯结构，以一柔性聚合物膜隔成两个室，上室内含有药物，遇水后形成混合液或溶液，下室含有盐类或膨胀剂，包半透膜后用激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下室后药物溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔。此技术适用于难溶于水或有配伍禁忌的药物，但因其制备工艺较为复杂, 目前暂无产品上市。
3.2单室渗透泵控释制剂
单室渗透泵控释制剂的片芯包含药物和渗透活性物质，外包一层半透膜，然后用激光在包衣膜上开一释药小孔。口服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，渗透活性物使膜内产生较大的渗透压，从而将药液以恒定的速率压出释药孔，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。单室渗透片又可分为单层和双层渗透泵片, 国内外均已有产品上市。
3.2.1单层渗透泵控释片
单层渗透泵控释片是用特定的高分子材料代替小分子渗透活性物质，当水分通过半透膜进入片芯后，片芯中的高分子材料迅速水解与药物形成具有一定粘度的混悬液并产生较高的溶胀压和渗透压，使所形成的混悬液从释药孔中释放出来。
以王文苹[6]等制备的秋水仙碱渗透泵片为例，秋水仙碱渗透泵片在药物递释过程中，水分经半透膜渗入片芯，已溶解的内容物主要是在膜内外渗透压差的作用下经由释药小孔释放至膜外环境，而因浓度梯度所致的扩散释药仅占较小比例。其体外释药速率与介质渗透压呈反比、受释药孔径影响较小但在一定范围内呈正相关，药物主要由释药小孔释出膜外。
3.2.2双层渗透泵控释片
双层渗透泵控释片主要由含药层和助推层的双层片芯及半透性衣膜组成。双层渗透泵控释制剂在渗透压作用下，外界水分通过半透膜进入含药层，使含药层润湿并由外向内水化，形成含药混悬液。同时，水分也使助推层由外向内水化，助推层中高分子卷缩链逐渐伸展，形成膨胀状态，将含药层混悬液经释药孔推出。
双层渗透泵控释片具有释药平稳、完全、不受介质环境pH 、胃肠蠕动和食物等因素影响，体内外释药相关性良好等特点，是难溶性药物实现恒速、长效较为理想的一种新剂型，并适于工业化生产，但制备工艺的繁杂也在一定程度上限制了双层渗透泵片的应用。若将难溶性药物制成单层渗透泵片，则较难实现零级释放和完全释药 。
4影响因素
4.1．溶解度
溶解度是影响药物释放的一个重要因素。具有中等溶解度（50~300g.L-1）的药物适宜制成渗透泵片[7]。按药物的溶解性可分为水溶性药物和难溶药物，药物的溶解度不同其释药速率也有很大的区别。
4.1.1. 水溶性药物
极易溶性药物水溶性特别好，能够溶解于水而产生渗透压，从而将药物释放出来。由于其Cs 很大，服药后药物释放很快，达不到缓控释的效果。故需加入一些释放阻滞剂如亲水性聚合物等来减缓其释放。如薛立安[8]等在制备复方丹参渗透泵片时加入阻滞剂HPMC 可以阻止药物过快释放使药物释放完全。
4.1.2. 难溶性药物
难溶性药物在水中的溶解度很低，难以在渗透泵片芯的微环境中形成适宜浓度的溶液，因而无法获得稳定的释药效果。其难溶性成分虽然可以形成饱和溶液，但其Cs 值较小，由上述公式可以看出其释放速率小，难以达到有效血药浓度，而且药物在药片排出体外之前，很难释放完全。所以提高难溶性药物的溶解度是一个较好解决的方案，目前用来增加溶解度的方法常见的有加入增溶剂（表面活性剂）、环糊精包合技术[9]、转换成盐[10]等方法
4.1.2.1. 加入酸碱性物质
许多难溶性药物在水中难容，在特定的酸性或碱性条件下具有一定的溶解度，这些溶解度对pH 敏感的药物，可以加入一些酸碱性物质调节，以促进药物的溶解。如氟哌啶醇的渗透泵片，氟哌啶醇在水中的溶解度很小，渗透压几乎为零，加入羧酸型渗透促进剂，增加了药物的溶解度和膜内渗透压，可零级释药12h 。
[8]还可保证复方制剂中多组分同步释放及累计释放量提高。如薛立安等在制备复
方丹参渗透泵片时以碳酸氢钠作为pH 调节剂，可以保证复方中各种有效成分按照相同规律释放。任文东[8]等在制备香青兰总黄酮渗透泵片时，也发现NaHCO3对药物释放影响较大，随着NaHCO3用量增加，药物的累积释放度明显提高。
4.1.2.2. 环糊精包合技术
环糊精包合技术是常用的提高难溶性药物溶解度的方法之一，制得的包合物被广泛制成各类制剂。甘勇[11]采用β-CD 研磨法制备格列吡嗪包合物，制得的渗透泵控释片可达到14h 零级释药75%以上。
4.1.2.3. 转换成盐
难溶性药物成盐后，药物的溶解度会增加，适合制备渗透泵片。如美托洛尔，用富马酸盐代替酒石酸盐可以成功控制药物释放。
此外, 溶解性大的药物, 其饱和溶液本身就具有一定的渗透压, 故可采取少加甚至不加渗透压活性物质的方法来降低其释放速率。
4.2. 渗透压
渗透泵控释制剂是以渗透压为释药动力，因此渗透压的大小及是否恒定是影响渗透泵控释制剂释药的关键因素。常采用增加渗透压的物质包括促渗透剂和促渗透聚合物两部分。
4.2.1. 促渗透剂
促渗透剂是指能产生较高渗透压的物质，可以起到调节药室内、外渗透压差的作用，其种类和用量与释药速率密切相关。促渗透剂如葡萄糖、氯化钠、氯化钾、甘露醇、乳糖、氯化镁、硫酸镁、甘氨酸等[12]。其用量的多少，直接关系零级释放时间的长短且会影响累积释放度[13]。王超[14]等人在制备盐酸普罗奈尔药物树脂渗透泵控释制剂时发现使用不同促渗剂对药物的释放是存在影响的。在以NaCl 和KCl 为促渗剂时，其药物释放速度明显升高，以甘露醇和乳糖为促渗剂的药物释放速率相似，释放速度缓慢升高。但无论是从释药速率还是积累释放量上，作为促渗剂甘露醇和乳糖都明显小于NaCl 和KCl 。
4.2.2. 促渗透聚合物
促渗透聚合物具有吸水膨胀的性质，当与水或液体接触时可膨胀或溶胀，膨胀后的促渗透聚合物的体积可增长2倍~50倍，利用其在体内与体液接触后产生的推动力将含药层推出释药小孔，从而达到完全、恒速释药的目的，常用的有羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP 、羧甲基纤维素钠[15]。如杨亚鹏等【16】在盐酸地尔硫芯卓的研究采用羟丙甲基纤维素(HPMC)作为释放阻滞剂, 在主药盐酸地尔硫芯卓含量
固定的情况下, 研究了不同含量HPMC 对释放的影响, 并与不含HPMC 的处方进行了比较。结果发现, 不含HPMC 的处方药物发生突释,2h 内药物释放了90%以上, 其t80%=1.85h;而含HPMC 的处方释药速率明显减慢, 含HPMC(与CMC-Na 为1B1)25mg(主药为100mg) 的处方, 其t80%=14.8h,延长效果非常明显, 并且药物释放呈明显的零级特征。
4.3．包衣膜
包衣膜的选择是渗透泵制剂的关键因素，既要其具有一定的强度保证药物在包衣膜里有限的空间形成饱和水溶液，还能选择性透过水而将药物与胃肠液进行隔离，减小胃肠道等外界环境对药物释放的影响。
4.3.1. 增塑剂
在半透膜中加入增塑剂如PEG 、邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯等。可以增强膜的韧性，使之不易破裂，不同类型的增塑剂对半透膜透水性的影响是不同的，亲水性增塑剂的加入往往能增加药物的释放，疏水性增塑剂的加入则会减缓药物的释放，且增塑剂的用量不同对释放度影响程度也不同。如增塑剂的用量在一定的范围时，醋酸纤维素膜的通透性随着增塑剂用量的增大而降低，一旦超过这个范围，半透膜的通透性则随着增塑剂用量的增大而增大。 低用量的增塑剂能降低膜的通透性，这是由于它们具有反增塑作用，即增塑剂与醋酸纤维素之间的相互作用，降低了醋酸纤维素的流动性。
4.3.2. 包衣膜厚度
包衣膜的厚度常用衣膜质量（以片芯增重计算）表示，有多个试验表明包衣液增重比例越大释放越慢, 但膜过薄则强度不够，有可能会因为片内强大的渗透压导致包衣膜的破裂，膜一旦破裂，药物突释，会引起不良后果。膜过厚则降低了水分向膜内的渗透速率, 又降低了药物向膜外的释放速率，难以将释药速率维持在产生持续有效血药浓度的水平。为了保证包衣能承受系统内的渗透压，膜的厚度一般在 200 ～ 300μm 。
4.4．释药孔
当渗透泵置于含水环境时，水分通过渗透膜进入包衣内部，将药物形成溶液或混悬液，从释药孔中释放。 一般来说，释药孔有一个合适的孔径范围：释药孔不能太大，否则将有溶质从释药孔扩散，它又不能太小，以至孔两端的流体静压差阻滞水分子向半透膜内渗透。因此可以通过对孔径大小的优化来控制释药速率。
4.4.1钻孔技术
钻孔技术一般是在包衣以后用激光或微型钻孔钻一细孔，最常采用的是激光钻孔，激光钻孔具有准确可控的优点，但是设备昂贵难以推广，而微型钻空则多用于实验室中，不适于大规模生产。有学者针对此状况对机械进行了改进。如刘龙孝等［17］自行设计的带针冲头用于渗透泵片的制备，兔去了药物辨识和激光打孔过程，既简化了工艺，又降低了成，有利于工业化生产，对于渗透泵片新药的研发和生产具有重要意义。
4.4.2. 致孔剂
致孔剂是水溶性的，遇到水后从膜中沥出形成微孔。致孔剂主要是用于调节半透膜对水分的通透性，包括糖类、氨基酸、甘露醇、聚乙烯醇、尿素、二元醇和多元醇、以及其他水溶性聚合物。李红菊等［18］分别制备聚乙二醇 400 含量为 5%、10%、20% 、40% 的磷酸川芎嗪微孔渗透泵片，测定药物释放度。结果表明，致孔剂显著影响释放，随着包衣液中聚乙二醇 400 含量增高，释放速率显著增
高。但致孔剂的含量太高，会影响衣膜的机械强度。
5. 渗透泵发展前景
近年来，在市场上销售的制剂中，口服控释系统优势显著，如给药方便和良好的顺应性，占领着较大的市场份额。目前的渗透泵制剂主要用于心脑血管疾病、糖尿病、尿失禁、抑郁症、镇痛的治疗。国外发达国家的渗透泵技术已经趋于成熟，但是离大规模生产尚还有一段距离。国内的产品大多还只是一些仿制品或者还只是技术上的革新，在辅料技术、生产设备和制备工艺上仍有许多不足，很多产品只限于实验室研发，不能运用于生产中。渗透泵缓控释制剂还存在激光打孔有可能将膜灼烧或使孔径不一，并且释药孔道较少时，口服后孔道易在胃肠道被堵塞而导致无规则释药的问题。因此设计简单且易于工业化生产的渗透泵制剂是渗透泵的发展方向。辅料技术、生产设备和制备工艺的改进，渗透泵制剂的安全性大大提高。随着渗透泵制剂的研究的不断研究完善发展，越来越多的制剂可进入市场，并能够工业化生产，从而为患者提供安全、有效、经济、方便的制剂。
参考文献
[1] 陆彬. 药物新剂型与新技术[M].北京:人民卫生出版社.1998.282~283.
[2] 闫丽霞，陈建红．缓释、控释片剂的发展概况[J]． 天津药学，1998，10(4)：6-9．
[3]陈存香，李三鸣，李红菊，孙颜辉. 法莫替丁单室单层渗透泵片的制备[J]. 中国新药杂志，2007，16（13）：1035-1037.
[4].周苏，冯晶，郭斌. 甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片包衣处方的优化[J].中国药房，2011，22（21）：1970-1972.
[5]王艳明，杜手颖，翟永松，陆洋，王文峰. 自制益方渗透泵片的体外释放度考察[J].中华中医药杂志，2012，27（6）：1632-1635.
[6]王文苹, 谢秀琼, 杨大坚, et al. 秋水仙碱渗透泵片的药物递释机制. 中成药[J], 2010, 32(6):940-943.
[7]计方, 王柏. 口服中药渗透泵控释制剂的研究发展[J].海峡药学,2011,23(9):5-7.
[8]薛立安, 李元波, 郭丹丹, 等. 复方丹参泡腾性渗透泵片的制备及释药机制研究
[J].中国中药杂志,2009,34(7):848-851.
[9]李亚冰, 周本杰.“退热止痛散”解热镇痛活性部位β环糊精包合工艺研究
[J]. 中药材,2011,34(3):459-462.
[10]王英, 申嫣. 阿魏酸钠单层渗透泵控释片的研[J].当代医学,2009,11(15):6-8.
[11]甘勇. 难溶性药物格列吡嗪渗透泵型控释片及释药机理研究[D].沈阳:沈阳药科大学,2008,81.
[12]胡容峰, 马凤余, 张虹, 等. 黄杨宁渗透泵型控释片的设计及释放度的研究[J].中国实验方剂学杂志,2007,13(12):18-21.
[13]钟玲, 尹蓉莉, 李肖屹. 人参总皂苷渗透泵片的片芯处方研究[J].现代生物医学进展,2008,8(3):515-517.
[14]王超，张志宏，陈飞，洪丽娟，张悦，张悦，聂淑芳，潘卫三. 盐酸普罗奈尔药物树脂渗透泵控释制剂的设计［J ］. 中国新药杂志，2008，17(2)：143-156.
[15]魏书辉. 盐酸青藤碱渗透泵型控释片的研究[D].沈阳药科大学,2002,3.
[16]杨亚鹏，王梦园，郭旻彤. 羟丙基甲基纤维素对单层及双层缓释骨架制剂体外释放的影响[J] 北京大学学报（医学版）, 2013,V45(2): 291
[17]刘龙孝，刘科秋，徐靖. 阿替洛尔单层芯渗透泵片的制备[J].药学学报，2006，41
（5）：457-460.
[18] 李红菊，张向荣，刘洪卓，等. 丙烯酸树脂 RS100 和丙烯酸树脂 RL100 混合包衣制备法莫替丁渗透泵控释片［J ］. 沈阳药科大学学报，2007，24(7):398-401.