江苏药学与临床研究 2004年第12卷第1期
艾滋病的研究及治疗进展
马爱华 苏 华 陆晓和3
南京军区南京总医院 (南京 210002)
摘 要:艾滋病自1981年被认识以来,全球感染艾滋病病毒人数增长非常迅猛,人类免疫缺陷病毒(HIV)侵蚀人体后果之严重,受到人们的深切关注。作者从艾滋病的临床表现、诊断、预防、治疗等方面对艾滋病的研究和治疗做一综述。
关键词:艾滋病;人类免疫缺陷病毒
中图分类号 R97817 文献标识码 A 文章编号 10072306(2004)01210204
ProgressinResearchandTherapyofMaAi2hua,SuHua2he
DepartmentofPharmacy,NanjingGeneralf (Nanjing 210002)
Abstract:TherehasbeenarapidincreaseinthewereinfectedbyvirusofAIDSsinceitwasknownin1981.Re2
cently,peopleareveryconcerningoverThisarticlereviewedthecurrentknowledgeabouttheresearchandtherapeuticprogressofAI,diagnose,preventionandtherapy.
KeyWords:AIDs 艾滋病是获得性免疫缺陷综合征(AcquiredIm2
munodeficiencySyndrome,AIDS),1981年才被认识,是一种新的性传播疾病,1982年被正式定名,1983年发现其病原体———人类免疫缺陷病毒(HumanIm2munodeficiencyVirus,HIV)。最新报道,全球感染艾滋病病毒的总人数已高达6000多万(其中2000多万已死亡)。特别是非洲地区,AIDS已成为头号杀手[1]。据报道目前我国实际有100多万艾滋病患者及其感染者。艾滋病在全世界猖獗流行,给人类带来巨大灾难,为防止艾滋病在世界范围内继续肆虐,各国不得不掀起抗“艾”狂潮。1 艾滋病的临床表现
HIV是一种逆转录病毒,属RNA病毒,是一种
而导致一系列临床表现。
HIV感染者皮肤表现高达90%。皮损可分为三
大类:感染、炎症性皮肤病和肿瘤。主要有急性HIV皮疹、口腔毛状粘膜白斑、脂溢性皮炎、银屑病、毛细血管扩张症、卡波西肉瘤及各种感染。肺部常见卡氏肺囊虫肺炎及淋巴细胞间质性肺炎;消化道可见
口腔、食管、肛周念珠菌病、肠道细胞感染(沙门氏菌、志贺菌等)、病毒(巨细胞病毒)、原虫(隐孢子虫属)等感染;20%～40%出现神经系统病变;内分泌紊乱;艾滋相关肾病及弥漫性肾小球膜增生;CD4+T淋巴细胞数量和功能的降低,出现贫血,网织红细胞普遍下降,但红细胞形态正常;视网膜的棉絮样点状渗出,显示视网膜灶状出血。
嗜T细胞和嗜神经细胞病毒,侵入人体后选择性地攻击CD4+细胞(T辅助细胞)、脑组织细胞、脊髓细胞和周围神经细胞。人体感染HIV后经窗口期、潜伏期,经历一个发生发展、最后死亡的过程,称为HIV感染的自然史,临床上分为急性期、无症状期、艾滋病前期、艾滋病期四个阶段。当HIV在CD4+细胞内大量生长繁殖,使CD4细胞大量坏死时,则发生细胞免疫缺陷,自身稳定和免疫监视功能丧失,从
3
2 我国艾滋病病例诊断
HIV感染者:受检血清初筛试验,如酶联免疫吸
附试验(ELISA)、免疫酶法或间接免疫荧光试验(IF)等方法检查阳性,再经确证试验,如蛋白印迹法
(Westemblottest)复核确证者。
AIDS确诊标准:
+
艾滋病病毒抗体阳性,又具有下述任何一项者,可确诊为艾滋病:①近期内(3～6个月)体重减轻10%以上,且持续发热达38℃或持续腹泻(每日达3
本文经陆晓和教授审校
～5次)一个月以上;②卡氏肺囊虫肺炎(PCP);③
・10・
Kaposi肉瘤(KS);④明显的霉菌或其它条件致病菌
感染。
若HIV抗体阳性者体重减轻、发热、腹泻症状接近上述标准且具以下任何一项时,也可确诊为艾滋病:①CD4/CD8淋巴细胞计数比值
的慢性、致死性传染病。人体免疫缺陷病毒HIV21
是引起全球AIDS流行的病原,其具有高效复制和快速变异的特性,因此有最大的适应能力,来逃脱机体的免疫监护,使预防和治疗更加困难[3]。411 常规治疗药物
HIV复制所需3种酶分别是:整合酶、逆转录
酶、蛋白酶。
目前已有15个化合物被美国FDA批准为抗艾滋病毒(HIV)感染的治疗药物,这些药物主要是针对HIV复制过程的关键酶———逆转录酶及蛋白酶。逆转录酶抑制剂 HIV2RNA进入靶细胞后,首DNA。逆转录酶,以及通过阻断,(NRTI)(NNRTI)。尽管它们的HIV逆转录酶,但是实际上这是两类完全不同的药物。NRTI有6个:Zidovudine(AZT),Didanosine(ddI),Zalcitabine(ddC),Stavudine(d4T),Lamivudine(3TC),Abacavir(ABC);NNRTI有3个:Nevirapine(NVP),Delavirdine(DLV),Efavirenz(EFV)。
蛋白酶抑制剂(PI) cDNA在整合酶的作用下,与宿主细胞的染色体整合,经一系列的复杂过程,制造出病毒前体蛋白,再由蛋白酶的切割,然后进一步完善病毒结构,使之形成有功能的完全病毒。PI通过对蛋白酶的抑制作用,从而抑制了病毒的复制。蛋白酶抑制剂则作用于HIV复制的后一阶段。PI有6个:Saquinavir、Indinavir,Ritonavir、Nelfinavir、Am2prenavir[428]、Lopinavir[13]。
此外,Adefovir[9210]及耐酸且不易产生HIV抗药性的氟双脱氧腺苷(F2ddA)[11]也具有较强的抗HIV作用,可望获准上市并用于临床。412 联合疗法
1987年,有人开始使用核苷类药物AZT(叠氮胸苷)治疗艾滋病,但单用效果不佳;1994年推出了蛋白酶抑制剂类药;1995年美籍华裔科学家何大一教授首先提出了联合疗法———高效抗逆转录病毒治疗(HAART),亦称鸡尾酒疗法,开创了艾滋病药物治疗的里程碑。HAART能同时抑制HIV21复制过程的多个环节,具有最大限度的降低HIV抗药性,高效抑制HIV复制,提高患者生活质量或存活率,显著降低母婴垂直传播的危险性等优点[11]。其给药方案包括:2NRTIs+1PI;2PIs+1NRTI;2NRTIs+1NNRTI及3NRTIs。
・11・
目前全球绝大部分青少年对艾滋病危害性的认识严重不足,非常缺乏有关艾滋病病毒传播以及如何预防艾滋病等方面的知识,亟待加强宣传教育。在西班牙举行的第14届世界艾滋病大会将主题定为“知识与行动承诺”,其目的之一就是普及艾滋病预防知识,增强人们的预防意识。
艾滋病传播途径主要有3种:和母婴传播。
性传播 、婚前和婚外性行为是艾滋病、。卖淫、嫖娼等活动是艾滋病、性病传播的重要危险行为。正确使用质量合格的安全套可以有效减少感染艾滋病、性病的危险。另外,树立健康积极的恋爱、婚姻、家庭及性观念也是预防和控制艾滋病传播的治本之路。
血液传播 应尽量避免不必要的输血和注射,使用血浆代用品和自身血液是安全用血的措施之一。必须输血也应是经过检查合格的。不共用注射器、使用清洁注射器或消毒过的注射器,可以有效地减少吸毒传播艾滋病的危害。截止2001年12月31日,广东省累计报告艾滋病病毒感染者2711例,其中8113%,是因静脉吸毒(共用针具)而感染。
母婴传播 目前,在西方阻断母婴传播的有效方法是在分娩前或分娩期间准确地使用药物,采用剖腹产、停止母乳喂养。因为有研究表明,婴儿在母亲子宫内被感染的机率只有5%,但85%会在出生过程中由于母亲阴道内存在的病毒而被感染。另一个被感染的途径是母乳,母乳喂养可增加25%～35%的危险性。
另外,避免与别人共用牙刷、剃须刀、毛巾、浴巾等也是必要的。4 艾滋病的治疗
艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒感染引起
1995年以前艾滋病在中国的治疗仅仅是针对
并发症的治疗。
中国疾病预防与控制中心将除价格以外的所有
因素都考虑在内,根据我国目前可以得到和即将得到的药物和临床实验数据,对未经抗逆转录病毒治疗和经过有限治疗的成人和青少年HIV/AIDS患者提供了用药指导。将其分为强力推荐、可替换的推荐和不推荐并且应避免的三类方案[12]。见表1。
表1 HIV感染者开始抗逆转录病毒治疗的方案
(抗病毒用药可以从A和B列各选一种,
地降低药价,使尽量多的病人能够接受正规的治疗。
最为典型的是泰国、巴西、南非等国家,它们的尝试使得近3年的艾滋病传染率和发病率明显下降。
我国东北制药厂成功开发了齐多拉定,上海迪赛诺生物医药有限公司已将抗艾滋病仿制新药去羟肌苷及其制剂投产,另外3种———司他夫定、齐多夫定及奈伟拉平,也已进入国家药监局的受理审批阶段。41313 艾滋病药物的耐药性 抗HIV药物能有效地抑制HIV敏感株的复制,使血浆中的病毒RNA拷贝数迅速下降,改善患者体征。但使用每种抗HIV药物后,在长短不一的时间内,一般都会产生HIV耐药株。有些HIV,即。药物作用靶点发生点。
药物排列按字母顺序,非用药主次)
A列
B列d4T+ddId4T+3TCAZT+ddIAZT+3TC
强力推荐 Efavirenz
IndinavirNelfinavir
Ritonavir+IndinavirRitonavir+Lopinavir
Ritonavir+Saquinavir()
可替换的推荐方案Abacavir
AmNelfinavir+Saquinavir(软胶囊)Nevirapine
RitonavirSaquinavir(软胶囊)
ddI+3ICAZT+ddC
70%,而非核苷类逆转录酶抑制药物的耐药性为31%,蛋白酶抑制剂的耐药性为41%,这仅仅是HAART临床应用4～5年后的调查数据。
虽然目前HIV药物的开发是热点,有超过100种以上的药物在处于Ⅱ～Ⅲ期临床研究中,但真正上市使用的只有10余种。一旦发生耐药,且有可能是交叉耐药的出现,就会使得可供选择的药物大大减少。对单一病人来说,是对其个体治疗的不利;对整个社会来说,耐药菌株在人群中的广泛流行,对人类健康的破坏是不可估量的。414 抗艾滋病药物的研究发展方向41411 治疗性艾滋病疫苗 目前的药物对身体内已释放出的病毒有效,但不能根治,原因在于这些药物不能触及细胞内、淋巴瘤和脑脊液内的病毒和处于静止期的病毒,而疫苗能激发细胞活化,释放出抗病毒因子,最终杀死病毒。许多国家为此投入大量人力、物力、财力,来研制抗艾滋病疫苗。HIV21GP120蛋白疫苗的临床Ⅲ期试验正在泰国进行;以减活的金丝雀豆病毒为载体的HIV21疫苗在非洲乌干达进行首次试验[15];日本国立感染研究所研究的疫苗在猴子身上的实验已获成功;根据流行的艾滋病病毒株,我国正在研究的艾滋病疫苗有5种类型,分别为VLP、DNA疫苗、活载体疫苗(疫苗病毒及腺病毒载体)、P24蛋白、EIAV。已经分别完成了小动物免疫学试验、分子克隆、基因改组和病毒重组、毒株的序列分析和专利申请及比较研究阶段。41412 新的抗艾滋病药物 其一为HIV与CD4+细胞融合抑制剂 如T220,是由36个氨基酸组成的线
不推荐 羟基尿和其它抗病毒药物的组合
数据不足 Ritonavir+Amprenavir
Ritonavir+Nelfinavir
不推荐并且应避免单一用药,不管A或B列
Saquinavir(硬胶囊)
d4T+AZTddC+ddIddC+d4TddC+3TC
413 艾滋病治疗药物的社会因素
41311 治疗费用 联合用药可有效的减少外周淋
巴细胞及组织中的病毒量。单用HAART完全从体内消除HIV需要10～60年的时间[14],这种治疗的费用是昂贵的,每年需12000美元左右。
专家预计中国需要治疗的艾滋病人为20万人,他们现在和不久的将来都会面临治疗用药的问题,也不得不面对艾滋病昂贵的治疗费用。虽经政府努力谈判使药费降价,我国目前病人每年仍需支付4～5万元左右,这对需要长期、甚至是终身用药的艾滋病人来说,是难以承受的。
41312 仿制药的开发 艾滋病药物的“天价”和急
剧增加、经济能力低下,但又急需治疗的病人群,迫使一些国家采取非常规的方法,出台一系列有利于艾滋病药物开发与生产的政策,仿制、甚至是违规生产这些药物,加快自主生产药物的能力,以最大限度・12・
性肽,抑制HIV与宿主细胞的融合。临床试验结果
显示该药具有强大的抗病毒功效,特别是对逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂耐药病人。另外,该类药物还有甘露糖特异的植物凝集素、三萜类衍生物、杆菌肽、二硫化合物异构酶[16]。其二为HIV进入胞内,脱壳后,RNA逆转录形成的双链DNA转运到核内。在整合酶作用下,整合到宿主细胞DNA基因组中。整合酶是极具潜力的抗HIV药物作用靶点。核糖体失活蛋白(RIPs)的MAP30、GAP31具有抑制整合酶活性作用。另外,氯奎、阿霉素、阿的平及L2菊苣酸能显著地抑制HIV21的复制,它们的作用靶点就是整合酶[16]。
整合酶抑制剂的产生将为抗艾滋病毒治疗开创一种新的方法。41413 中药及天然药物方面研究 当前临床用抗AIDS药物均为化学合成药,毒副作用大,参考文献
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MA,1999,282(24):2305223121
药性。导化合物的研究,HIV新药研制中的重要研究方向。
对万余种植物进行筛选,发现70余种化合物在体外具有抗HIV活性,包括萜类、黄酮类化合物、多糖、香豆素类化合物、鞣酸、植物凝集素、肽类和生物碱。它们通过竞争性和非竞争性抑制逆转录酶、蛋白酶活性以及干扰病毒进入细胞来抑制病毒的复制。其中最成功的有两个系列:一是将从台湾棒花赤楠Syzyigiumclaviflorum所分得的betulinicacid,加以结构改造成三萜类衍生物DSB和DSD;另一类是由北美前胡Lomatiumsuksdorfii或山独活Angelicamorii中分出的suksdorfin,加以改造的coumarin衍生物DCK及42methylDCK。它们均具有极强抑制HIV复制的活性,其程度远超过抗AIDS的首选药物AZT[17,18]。
这些种植物中,60余种为我国的中药,如:野菊花、槟榔、白头翁、牛蒡子、紫花地丁、夏枯草、一见喜、黄连、穿心莲、紫草、马钱子、雷公藤等[16]。另外,许多复方制剂如柴胡汤、“公明抗2HIV”注射液、高欣908口服液、乾坤宁胶囊、双黄连粉针剂[19,20]等,在临床上治疗艾滋病人,均取得了可喜的成绩。还有,许多中药在增强机体免疫功能、解毒方面,有强大优势,如人参汤、克艾可、康滋胶囊、生麦饮、六君子汤、归脾汤、补中益气汤、爱滋宁、秘灵王、生命泉等[19,20]均能使病人免疫功能得到改善,研制与抗AIDS药物协同的中药免疫增强剂也是一大研究方向。
11BuckheitRWJr,RussellJD,PallanschLA,etal1Anti2humanimmunod2eficiencyvirustype1(HIV21)activityof2′2fluoro22′,3′2dideoxyarabi2nosyladenine(F2ddA)usedincombinationwithothermechanisticallydi2verseinhibitorsofHIV21replication[J].AntivirChemChemother,1999,10(3):11521191
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江苏药学与临床研究 2004年第12卷第1期
艾滋病的研究及治疗进展
马爱华 苏 华 陆晓和3
南京军区南京总医院 (南京 210002)
摘 要:艾滋病自1981年被认识以来,全球感染艾滋病病毒人数增长非常迅猛,人类免疫缺陷病毒(HIV)侵蚀人体后果之严重,受到人们的深切关注。作者从艾滋病的临床表现、诊断、预防、治疗等方面对艾滋病的研究和治疗做一综述。
关键词:艾滋病;人类免疫缺陷病毒
中图分类号 R97817 文献标识码 A 文章编号 10072306(2004)01210204
ProgressinResearchandTherapyofMaAi2hua,SuHua2he
DepartmentofPharmacy,NanjingGeneralf (Nanjing 210002)
Abstract:TherehasbeenarapidincreaseinthewereinfectedbyvirusofAIDSsinceitwasknownin1981.Re2
cently,peopleareveryconcerningoverThisarticlereviewedthecurrentknowledgeabouttheresearchandtherapeuticprogressofAI,diagnose,preventionandtherapy.
KeyWords:AIDs 艾滋病是获得性免疫缺陷综合征(AcquiredIm2
munodeficiencySyndrome,AIDS),1981年才被认识,是一种新的性传播疾病,1982年被正式定名,1983年发现其病原体———人类免疫缺陷病毒(HumanIm2munodeficiencyVirus,HIV)。最新报道,全球感染艾滋病病毒的总人数已高达6000多万(其中2000多万已死亡)。特别是非洲地区,AIDS已成为头号杀手[1]。据报道目前我国实际有100多万艾滋病患者及其感染者。艾滋病在全世界猖獗流行,给人类带来巨大灾难,为防止艾滋病在世界范围内继续肆虐,各国不得不掀起抗“艾”狂潮。1 艾滋病的临床表现
HIV是一种逆转录病毒,属RNA病毒,是一种
而导致一系列临床表现。
HIV感染者皮肤表现高达90%。皮损可分为三
大类:感染、炎症性皮肤病和肿瘤。主要有急性HIV皮疹、口腔毛状粘膜白斑、脂溢性皮炎、银屑病、毛细血管扩张症、卡波西肉瘤及各种感染。肺部常见卡氏肺囊虫肺炎及淋巴细胞间质性肺炎;消化道可见
口腔、食管、肛周念珠菌病、肠道细胞感染(沙门氏菌、志贺菌等)、病毒(巨细胞病毒)、原虫(隐孢子虫属)等感染;20%～40%出现神经系统病变;内分泌紊乱;艾滋相关肾病及弥漫性肾小球膜增生;CD4+T淋巴细胞数量和功能的降低,出现贫血,网织红细胞普遍下降,但红细胞形态正常;视网膜的棉絮样点状渗出,显示视网膜灶状出血。
嗜T细胞和嗜神经细胞病毒,侵入人体后选择性地攻击CD4+细胞(T辅助细胞)、脑组织细胞、脊髓细胞和周围神经细胞。人体感染HIV后经窗口期、潜伏期,经历一个发生发展、最后死亡的过程,称为HIV感染的自然史,临床上分为急性期、无症状期、艾滋病前期、艾滋病期四个阶段。当HIV在CD4+细胞内大量生长繁殖,使CD4细胞大量坏死时,则发生细胞免疫缺陷,自身稳定和免疫监视功能丧失,从
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2 我国艾滋病病例诊断
HIV感染者:受检血清初筛试验,如酶联免疫吸
附试验(ELISA)、免疫酶法或间接免疫荧光试验(IF)等方法检查阳性,再经确证试验,如蛋白印迹法
(Westemblottest)复核确证者。
AIDS确诊标准:
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艾滋病病毒抗体阳性,又具有下述任何一项者,可确诊为艾滋病:①近期内(3～6个月)体重减轻10%以上,且持续发热达38℃或持续腹泻(每日达3
本文经陆晓和教授审校
～5次)一个月以上;②卡氏肺囊虫肺炎(PCP);③
・10・
Kaposi肉瘤(KS);④明显的霉菌或其它条件致病菌
感染。
若HIV抗体阳性者体重减轻、发热、腹泻症状接近上述标准且具以下任何一项时,也可确诊为艾滋病:①CD4/CD8淋巴细胞计数比值
的慢性、致死性传染病。人体免疫缺陷病毒HIV21
是引起全球AIDS流行的病原,其具有高效复制和快速变异的特性,因此有最大的适应能力,来逃脱机体的免疫监护,使预防和治疗更加困难[3]。411 常规治疗药物
HIV复制所需3种酶分别是:整合酶、逆转录
酶、蛋白酶。
目前已有15个化合物被美国FDA批准为抗艾滋病毒(HIV)感染的治疗药物,这些药物主要是针对HIV复制过程的关键酶———逆转录酶及蛋白酶。逆转录酶抑制剂 HIV2RNA进入靶细胞后,首DNA。逆转录酶,以及通过阻断,(NRTI)(NNRTI)。尽管它们的HIV逆转录酶,但是实际上这是两类完全不同的药物。NRTI有6个:Zidovudine(AZT),Didanosine(ddI),Zalcitabine(ddC),Stavudine(d4T),Lamivudine(3TC),Abacavir(ABC);NNRTI有3个:Nevirapine(NVP),Delavirdine(DLV),Efavirenz(EFV)。
蛋白酶抑制剂(PI) cDNA在整合酶的作用下,与宿主细胞的染色体整合,经一系列的复杂过程,制造出病毒前体蛋白,再由蛋白酶的切割,然后进一步完善病毒结构,使之形成有功能的完全病毒。PI通过对蛋白酶的抑制作用,从而抑制了病毒的复制。蛋白酶抑制剂则作用于HIV复制的后一阶段。PI有6个:Saquinavir、Indinavir,Ritonavir、Nelfinavir、Am2prenavir[428]、Lopinavir[13]。
此外,Adefovir[9210]及耐酸且不易产生HIV抗药性的氟双脱氧腺苷(F2ddA)[11]也具有较强的抗HIV作用,可望获准上市并用于临床。412 联合疗法
1987年,有人开始使用核苷类药物AZT(叠氮胸苷)治疗艾滋病,但单用效果不佳;1994年推出了蛋白酶抑制剂类药;1995年美籍华裔科学家何大一教授首先提出了联合疗法———高效抗逆转录病毒治疗(HAART),亦称鸡尾酒疗法,开创了艾滋病药物治疗的里程碑。HAART能同时抑制HIV21复制过程的多个环节,具有最大限度的降低HIV抗药性,高效抑制HIV复制,提高患者生活质量或存活率,显著降低母婴垂直传播的危险性等优点[11]。其给药方案包括:2NRTIs+1PI;2PIs+1NRTI;2NRTIs+1NNRTI及3NRTIs。
・11・
目前全球绝大部分青少年对艾滋病危害性的认识严重不足,非常缺乏有关艾滋病病毒传播以及如何预防艾滋病等方面的知识,亟待加强宣传教育。在西班牙举行的第14届世界艾滋病大会将主题定为“知识与行动承诺”,其目的之一就是普及艾滋病预防知识,增强人们的预防意识。
艾滋病传播途径主要有3种:和母婴传播。
性传播 、婚前和婚外性行为是艾滋病、。卖淫、嫖娼等活动是艾滋病、性病传播的重要危险行为。正确使用质量合格的安全套可以有效减少感染艾滋病、性病的危险。另外,树立健康积极的恋爱、婚姻、家庭及性观念也是预防和控制艾滋病传播的治本之路。
血液传播 应尽量避免不必要的输血和注射,使用血浆代用品和自身血液是安全用血的措施之一。必须输血也应是经过检查合格的。不共用注射器、使用清洁注射器或消毒过的注射器,可以有效地减少吸毒传播艾滋病的危害。截止2001年12月31日,广东省累计报告艾滋病病毒感染者2711例,其中8113%,是因静脉吸毒(共用针具)而感染。
母婴传播 目前,在西方阻断母婴传播的有效方法是在分娩前或分娩期间准确地使用药物,采用剖腹产、停止母乳喂养。因为有研究表明,婴儿在母亲子宫内被感染的机率只有5%,但85%会在出生过程中由于母亲阴道内存在的病毒而被感染。另一个被感染的途径是母乳,母乳喂养可增加25%～35%的危险性。
另外,避免与别人共用牙刷、剃须刀、毛巾、浴巾等也是必要的。4 艾滋病的治疗
艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒感染引起
1995年以前艾滋病在中国的治疗仅仅是针对
并发症的治疗。
中国疾病预防与控制中心将除价格以外的所有
因素都考虑在内,根据我国目前可以得到和即将得到的药物和临床实验数据,对未经抗逆转录病毒治疗和经过有限治疗的成人和青少年HIV/AIDS患者提供了用药指导。将其分为强力推荐、可替换的推荐和不推荐并且应避免的三类方案[12]。见表1。
表1 HIV感染者开始抗逆转录病毒治疗的方案
(抗病毒用药可以从A和B列各选一种,
地降低药价,使尽量多的病人能够接受正规的治疗。
最为典型的是泰国、巴西、南非等国家,它们的尝试使得近3年的艾滋病传染率和发病率明显下降。
我国东北制药厂成功开发了齐多拉定,上海迪赛诺生物医药有限公司已将抗艾滋病仿制新药去羟肌苷及其制剂投产,另外3种———司他夫定、齐多夫定及奈伟拉平,也已进入国家药监局的受理审批阶段。41313 艾滋病药物的耐药性 抗HIV药物能有效地抑制HIV敏感株的复制,使血浆中的病毒RNA拷贝数迅速下降,改善患者体征。但使用每种抗HIV药物后,在长短不一的时间内,一般都会产生HIV耐药株。有些HIV,即。药物作用靶点发生点。
药物排列按字母顺序,非用药主次)
A列
B列d4T+ddId4T+3TCAZT+ddIAZT+3TC
强力推荐 Efavirenz
IndinavirNelfinavir
Ritonavir+IndinavirRitonavir+Lopinavir
Ritonavir+Saquinavir()
可替换的推荐方案Abacavir
AmNelfinavir+Saquinavir(软胶囊)Nevirapine
RitonavirSaquinavir(软胶囊)
ddI+3ICAZT+ddC
70%,而非核苷类逆转录酶抑制药物的耐药性为31%,蛋白酶抑制剂的耐药性为41%,这仅仅是HAART临床应用4～5年后的调查数据。
虽然目前HIV药物的开发是热点,有超过100种以上的药物在处于Ⅱ～Ⅲ期临床研究中,但真正上市使用的只有10余种。一旦发生耐药,且有可能是交叉耐药的出现,就会使得可供选择的药物大大减少。对单一病人来说,是对其个体治疗的不利;对整个社会来说,耐药菌株在人群中的广泛流行,对人类健康的破坏是不可估量的。414 抗艾滋病药物的研究发展方向41411 治疗性艾滋病疫苗 目前的药物对身体内已释放出的病毒有效,但不能根治,原因在于这些药物不能触及细胞内、淋巴瘤和脑脊液内的病毒和处于静止期的病毒,而疫苗能激发细胞活化,释放出抗病毒因子,最终杀死病毒。许多国家为此投入大量人力、物力、财力,来研制抗艾滋病疫苗。HIV21GP120蛋白疫苗的临床Ⅲ期试验正在泰国进行;以减活的金丝雀豆病毒为载体的HIV21疫苗在非洲乌干达进行首次试验[15];日本国立感染研究所研究的疫苗在猴子身上的实验已获成功;根据流行的艾滋病病毒株,我国正在研究的艾滋病疫苗有5种类型,分别为VLP、DNA疫苗、活载体疫苗(疫苗病毒及腺病毒载体)、P24蛋白、EIAV。已经分别完成了小动物免疫学试验、分子克隆、基因改组和病毒重组、毒株的序列分析和专利申请及比较研究阶段。41412 新的抗艾滋病药物 其一为HIV与CD4+细胞融合抑制剂 如T220,是由36个氨基酸组成的线
不推荐 羟基尿和其它抗病毒药物的组合
数据不足 Ritonavir+Amprenavir
Ritonavir+Nelfinavir
不推荐并且应避免单一用药,不管A或B列
Saquinavir(硬胶囊)
d4T+AZTddC+ddIddC+d4TddC+3TC
413 艾滋病治疗药物的社会因素
41311 治疗费用 联合用药可有效的减少外周淋
巴细胞及组织中的病毒量。单用HAART完全从体内消除HIV需要10～60年的时间[14],这种治疗的费用是昂贵的,每年需12000美元左右。
专家预计中国需要治疗的艾滋病人为20万人,他们现在和不久的将来都会面临治疗用药的问题,也不得不面对艾滋病昂贵的治疗费用。虽经政府努力谈判使药费降价,我国目前病人每年仍需支付4～5万元左右,这对需要长期、甚至是终身用药的艾滋病人来说,是难以承受的。
41312 仿制药的开发 艾滋病药物的“天价”和急
剧增加、经济能力低下,但又急需治疗的病人群,迫使一些国家采取非常规的方法,出台一系列有利于艾滋病药物开发与生产的政策,仿制、甚至是违规生产这些药物,加快自主生产药物的能力,以最大限度・12・
性肽,抑制HIV与宿主细胞的融合。临床试验结果
显示该药具有强大的抗病毒功效,特别是对逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂耐药病人。另外,该类药物还有甘露糖特异的植物凝集素、三萜类衍生物、杆菌肽、二硫化合物异构酶[16]。其二为HIV进入胞内,脱壳后,RNA逆转录形成的双链DNA转运到核内。在整合酶作用下,整合到宿主细胞DNA基因组中。整合酶是极具潜力的抗HIV药物作用靶点。核糖体失活蛋白(RIPs)的MAP30、GAP31具有抑制整合酶活性作用。另外,氯奎、阿霉素、阿的平及L2菊苣酸能显著地抑制HIV21的复制,它们的作用靶点就是整合酶[16]。
整合酶抑制剂的产生将为抗艾滋病毒治疗开创一种新的方法。41413 中药及天然药物方面研究 当前临床用抗AIDS药物均为化学合成药,毒副作用大,参考文献
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药性。导化合物的研究,HIV新药研制中的重要研究方向。
对万余种植物进行筛选,发现70余种化合物在体外具有抗HIV活性,包括萜类、黄酮类化合物、多糖、香豆素类化合物、鞣酸、植物凝集素、肽类和生物碱。它们通过竞争性和非竞争性抑制逆转录酶、蛋白酶活性以及干扰病毒进入细胞来抑制病毒的复制。其中最成功的有两个系列:一是将从台湾棒花赤楠Syzyigiumclaviflorum所分得的betulinicacid,加以结构改造成三萜类衍生物DSB和DSD;另一类是由北美前胡Lomatiumsuksdorfii或山独活Angelicamorii中分出的suksdorfin,加以改造的coumarin衍生物DCK及42methylDCK。它们均具有极强抑制HIV复制的活性,其程度远超过抗AIDS的首选药物AZT[17,18]。
这些种植物中,60余种为我国的中药,如:野菊花、槟榔、白头翁、牛蒡子、紫花地丁、夏枯草、一见喜、黄连、穿心莲、紫草、马钱子、雷公藤等[16]。另外,许多复方制剂如柴胡汤、“公明抗2HIV”注射液、高欣908口服液、乾坤宁胶囊、双黄连粉针剂[19,20]等,在临床上治疗艾滋病人,均取得了可喜的成绩。还有,许多中药在增强机体免疫功能、解毒方面,有强大优势,如人参汤、克艾可、康滋胶囊、生麦饮、六君子汤、归脾汤、补中益气汤、爱滋宁、秘灵王、生命泉等[19,20]均能使病人免疫功能得到改善,研制与抗AIDS药物协同的中药免疫增强剂也是一大研究方向。
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