黄芩苷的药动学研究进展

中南药学２０１１年３月第９卷第３期ＣｅｎｔｒａｌｓｏｕｔｈＰｈｎｌｌａｃｙ．Ｍａｒｃｈ２０１１，ＶｏＬ９Ｎ０．３

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２００８，３６２（１—２）：２—９．ｃｅｕｔｉｃｓ。２００８，３６２（１＿２）：１０一１５．

［勰］ＲａｏｓⅥｔ。ＹａｊｕｒｖｅｄｉＫ。ｓｈａｏＪ．Ｓｅｌｆ＿Ｉｌａｎｏ锄ｕｌｓｉｆｙｉｎｇｄｒｕｇ

（收稿日期：２０１ｌ－０１—１０；修回日期：２０１１－０２—１０）

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黄芩苷的药动学研究进展

张琪，陈忻。（首都医科大学中医药学院，北京１０００６９）

关键词：黄芩苷；药动学；生物利用度中图分类号：Ｒ９６９．１

文献标识码：Ｂ

文章编号：１６７２—２９８１（２０１１）０３一０２０９一０４

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黄芩为唇形科多年生草本植物黄芩（Ｓｆｗｚ缸砌幻一

缸口ｚ删５毋Ｃ韧ｒｇｉ）的根，主要含黄芩苷（ｂａｉｃａｌｉｎ）、黄芩

素（ｂａｉｃａｌｅｉｎ）等多种黄酮类化合物。黄芩有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎的功效，用于肺热咳嗽，高热烦渴、血热吐血、衄血，泻痢、黄疸、胎动不安、痈肿疮毒、高血压头痛。其主要有效成分黄芩苷有抑菌、清热、降压、镇静、利尿、利胆、抗炎、抗变态反应等活性，在肝炎、艾滋病、癌症等方面的应用前景非常广阔Ｌｌｊ。中国药典２００５年版一部有４０余种制剂均含有黄芩或黄芩苷。黄芩苷是黄芩及其制剂的主要质量控制指标，也是服药后体内浓度的控制指标。文献报道，因黄芩苷脂溶性、水溶性差等原因造成其在体内吸收差，生物利用度低，药效不稳定，从而限制了临床的应用『２］。为提高黄芩苷的生物利用度，开发新的黄芩制剂，黄芩苷的药动学研究一直是受到较多关注的课题。本文综合分析了近１０年黄芩苷药物动力学的研究进展并综述如下。ｌ黄芩苷单一成分给药的药动学研究

李新中等［３一研究比较ｒ家兔脑水肿前后，黄芩苷药动学参数的变化。结果表明，静脉注射黄芩苷后。其在家兔体内快速分布，代谢过程符合二室开放模型，其分布相半衰期为数十分钟，而消除相半衰期达２ｈ。经百日咳菌液感染致脑水肿的家兔，其对照组与脑水肿模型组黄芩苷的￡・／ｚ口分别为ｏ．１２和ｏ．２２ｈ；￡ｌ／２Ｂ分别为２．３８和２．５６ｈ；砜分别为

１．０１和１．４１Ｌ・ｋｇ～；ＣＬ分别为１．８４和１．８７Ｌ・ｈ～。

芩苷在脑水肿模型中能较易透过血脑屏障，通过测定脑脊液中黄芩苷含昔证明，其在脑脊液中代谢速率较血浆慢，半衰期平均要长１４％，达峰时间明显滞后于血浆达峰时间，何心等【５一也得到非常相似的结果。这些结果表明静脉给予黄芩苷，其代谢消除较快，维持有效血药浓度的时间短。

黄芩苷口服给药表现出的药物动力学特点与静脉给药差距非常明显，口服给药代谢速率较静脉途径慢，生物半衰期也较长。

龚明涛等【６］研究了大鼠灌胃黄芩苷及其苷元黄芩素后的体内药动学特征，发现灌胃黄芩苷后大鼠体内的黄芩苷血药浓度一经时曲线具有典型的双峰现象，推测是因为黄芩苷在胃及十二指肠上部为分子状态，在这些部位易于吸收，故在

１０

Ｔｎｊｎ左右快速出现第１个峰；而黄芩苷在小肠消化液中呈

离子状态，难于透过生物膜，故血药浓度逐渐下降；当其到达回盲部和结肠部位后，在肠道菌群水解作用下生成黄芩素被吸收。然后在肠黏膜细胞内复原为黄芩苷，于是在３ｈ左右出现第２个峰。若采取结肠给药［７］，血药浓度一时间曲线未出现双峰现象。且生物利用度较高。由此推断第２个峰是由药物在结肠吸收所致。黄芩苷结肠给药后相对生物利用度为灌胃的１０８．４％，为十二指肠给药的８１．２％，表明结肠是黄芩苷在大鼠肠道的主要吸收部位。另有研究也证明Ｌ鲫ｊ：黄芩苷口服后在胃肠道的吸收主要是在胃肠道菌群ｐ葡萄糖醛酸苷酶作用下转化为其苷元黄芩素被吸收，黄芩素被吸收

后在肠黏膜中的Ｉ肼（｝葡萄糖醛酸转移酶作用下又转化为

黄芩苷后吸收入血。刘太明等“叩采用大鼠在体胃、肠吸收模型，以高效液相色谱法测定胃、肠循环液中药物的含量，

脑水肿家兔的分布相半衰期延长，认为这些差异可能与家兔脑水肿时血脑屏障的通透性增加有关。另有研究也报道Ｌ４。黄

作者简介：张琪，女。在读硕士研究生。主要从事中药防治脑血管疾病的研究。１’ｅｌ：１５９０１１１９０８６，Ｅ－ｎ诅ｉｌ：ｃａｓｔｌｅｑｉｚ＠１６３．ｃｏｆｎ

＊通讯作者；陈忻，女，教授，硕士研究生导师，主要从事中药防治帕金森病的研究。Ｔｅｌ：（０１０）８３９１１６３５，Ｅ．ｒ陋ｉｌ：ｃｈｅｎｘｉｎ４２８３＠

１２６．００ｒ１１

ＣｅｎｔｒａｌＳ０ｕｔｈ

Ｐｈａｍｌａｃｙ．Ｍａｒｃｈ２０１１，Ｖ０１．９Ｎｏ．３中南药学２０１１年３月第９卷第３期

研究发现，黄芩苷在胃、小肠及结肠中的每小时吸收率分别为８．０５％、一Ｏ．９４％、２．３２％，表明黄芩苷在胃和结肠中有一定程度的吸收，在小肠基本不吸收。进一步研究发现ｆｌｑ：①以黄芩苷供试液循环时，其在结扎胆管时的吸收速率常数大于不结扎朋管时的吸收速率常数，提示胆汁可能分泌黄芩苷；②结扎胆管以黄芩苷供试液循环时，黄芩苷减少，同时黄芩素增加，说明黄芩苷转化为黄芩素，此结果再次证明了黄芩苷存在肠内菌群代谢【ｌ引。由于参与代谢的菌群为厌氧菌群，多分布于盲肠和结肠，预测在盲肠和结肠段黄芩苷向黄芩素的转化可能会更为彻底和迅速。

王弘等Ｌ１３］用高效液相色谱法测定黄芩苷人血浆蛋白结合率，结果表明为高度结合（＞８０％）。黄芩苷在小鼠肺匀浆、小鼠肝匀浆、小鼠血浆和小牛血清中不稳定［１“，在大鼠胃、离体小肠上的吸收情况［坫］：①ｐＨ越小，黄芩苷的油／水分配系数值越高，绝大部分呈分子型存在，其胃吸收率，小肠吸收率与油／水分配系数之间有良好的半对数关系，由此证实黄芩苷主要以非离子型吸收。②离体胃吸收实验中，在酸性下吸收百分率最大。大鼠离体小肠吸收实验中，黄芩苷吸收速率常数随ｐＨ增大而减少；吸收半衰期亦随之延长，１ｈ吸收率降低。显然上述结果是由其弱酸性决定的。

毛风斐等［１６１对黄芩苷原料及注射剂、口服剂等用聚酰胺柱层析分离及紫外分光光度法测定给药后人体尿药含量。药动学数据显示：肌内注射与口服给药比较，前者吸收快

（０．４

ｈ即达尿药速度高峰），生物利用度也较大（８９．２７％），

而口服给药吸收缓慢（７～１６ｈ才达高峰），生物利用度也低（２２％～３６％）。黄芩苷肌内注射给药平均ｆｌ／２为ｏ．６２ｈ，在体内消除甚快。龚明涛等［６１的研究显示黄芩苷经肝门静脉、灌胃、十二指肠和结肠给药后的绝对生物利用度分别为（１２３．２土２５．３）％、（２３．６７±２．７０）％、（３１．５８±２．４２）％和（２５．６４±３．０１）％，表明黄芩苷无肝脏首过效应，推断肝脏首过效应不是黄芩苷口服生物利用度低的原因，而胃肠道则是黄芩苷口服牛物利用度的屏障所在。２复方给药对黄芩苷体内药动学的影响

阴健等［１７－对黄芩苷及其在清开灵注射液中的药物动力学进行了研究，结果表明：①复方配伍对黄芩苷的体内排泄未产生明显影响。单独静脉注射黄芩苷，其体内过程符合三室模型，当给予清开灵注射液后，黄芩苷的体内过程变成二室模型，认为是由于清开灵注射液中桅子、胆酸影响了黄芩苷的体内过程，但在两种情况下的统计矩参数无明显变化。②口服黄芩苷的血药浓度曲线呈多峰现象。且血药浓度很低，其生物利用度仅为８．３４％，说明黄芩苷吸收较差，建

议采用非口服给药，提高疗效。

张志荣等呻１９１研究了银黄冲剂中黄芩苷代谢动力学规律，结果表明在家兔体内或大鼠体内，黄芩苷的代谢均符合二室药动学模型，与单独用黄芩苷基本相符，说明黄芩苷在体内的代谢基本不受银黄复方中其他成分的影响。

王雪峰等［２们研究了小柴胡汤中黄芩苷在大鼠体内的药物动力学参数，发现灌胃给药后，黄芩苷在大鼠体内的代谢符合二室动物模型，说明小柴胡汤中其他成分基本不影响黄

芩苷在体内的代谢。黄芩苷在心、肾脏器中于３０ｍｉｎ出现高峰，且心肌中黄芩苷的含量较高；黄芩苷在肝脏中的药一时曲线显示有次峰，提示可能有肝肠循环。肝脏中黄芩苷含量远远高于心和肾脏，提示黄芩苷在肝脏分布较高，肝脏是黄芩苷的主要代谢器官。

张岩等Ⅲｊ研究清热合剂中黄芩苷在大鼠体内的药物动力学，发现黄芩苷在大鼠体内的药一时曲线出现三峰现象。郭慧娟等Ⅲ３给大鼠口服给药功劳去火片后，黄芩苷的药一时曲线亦出现三峰现象，此多峰现象推测可能与复方中君药功劳木和臣药黄柏的主要活性成分小檗碱有关。为进一步了解小檗碱对黄芩苷的影响，有研究［２即将黄芩苷、小聚碱进行了单用及合用的药物动力学比较实验。结果表明，黄芩苷在单用及合用小聚碱后ｍＪＣ分别为１８

４９８．９８、９１８０．５２ｎｇ・

ｈ・ｎｌＩ■１，小聚碱在单用及合用黄芩苷后ＡＵｃ分别为

９７．４ｌ、７０．９５

ｎｇ・ｈ・“。～，合用黄芩苷一小檗碱后，这２

种成分的生物利用度均不同程度降低。吴艳萍１２。２５ｊ的研究亦表明小檗碱可显著降低口服黄芩苷的ＡＵＣ，证实了小檗碱对黄芩苷药物动力学行为有一定影响，推测小檗碱可能通过与黄芩苷生成共沉淀和抑制ｐ葡萄糖醛酸酶活性进而减少黄芩苷转化成黄芩素，从而影响黄芩苷的吸收。３黄芩苷不同剂型的体内药物动力学特点

吴建梅【ｚ６０等研究了黄芩苷磷脂复合物在大鼠体内的药物吸收动力学。结果显示：黄芩苷磷脂复合物的吸收特性与黄芩苷相比发生了较大的变化，其血浆浓度明显增高，复合物的ＡＵＣ是黄芩苷的３．１３倍，具有显著性差异。认为黄芩苷磷脂复合物通过改善黄芩苷的吸收而提高其生物利用度。徐力昆等［２７１选用家兔和小鼠作为动物模型，对黄芩苷溶液和黄芩苷脂质体进行药物动力学观察。发现黄芩苷溶液和黄芩苷脂质体静脉给药后，均符合双室模型特征。与黄芩苷相比，脂质体在家兔体内的消除半衰期显著延长，￡Ｉ／２从１．５７ｈ延长至２．５７ｈ，ＡＵＣ显著增高，由４．４０旭・ｈ・ｎ１Ｌ叫增至１０．０９肛ｇ・ｈ・ｍＬ～，说明药物制成脂质体后，起到了一定的缓释作用，清除减慢。提高了生物利用度。小鼠体内分布实验表明：与黄芩苷溶液比，黄芩苷脂质体在肝和肺中的药物浓度显著增高。ｏ．５ｈ肝脏中药物相对分布百分率由１２．２３％增加至２３．２６％，肺中相对分布百分率由９．７８％增加至３１．７７％，而肾脏中的药物分布明显减少，相对分布百分率为５．０４％。相对摄取率的数据也证明黄芩苷脂质体较黄芩苷溶液对肝脏和肺脏靶向性显著提高。４提高黄芩苷吸收和生物利用度的研究

黄芩苷及其制剂虽应用广泛。但存在口服吸收差，生物利用度不高，水溶液不稳定，药物体内半衰期短等缺点。有人认为应用黄芩索替代黄芩苷以解决黄芩苷吸收难的问题。大鼠在体胃吸收试验结果表明：黄芩苷及黄芩素在胃中均有吸收，其中黄芩素呈现较好的吸收特性，吸收程度远远优于黄芩苷；黄芩苷和黄芩素的大鼠在体肠吸收试验显示：苷元黄芩素在整个胃肠道均有较好的吸收，而黄芩苷在大鼠小肠段基本不被吸收，在结肠段有一定的吸收Ｌ１０矗引。口服给予黄芩苷混悬液后，在１２～２４ｈ内黄芩苷出现二次吸收峰，最终半衰期为１２．１ｈ，分别以黄芩苷原形和黄芩苷代谢物计

中南药学２０１１年３月第９卷第３期ｃｅｎｔｒａｌ

算各自绝对生物利用度分别为２．２％和２７．８％［２９］。口服给予黄芩索混悬液，其在肠细胞和血中迅速转化为黄芩苷，在血浆中几乎检测不到黄芩素原形。口服黄芩素后黄芩苷血药浓度经时曲线无双峰现象，血药浓度平稳曲ｊ。大鼠灌胃给予等摩尔剂埴的黄芩素与黄芩苷，其药动学行为具有显著差异，口服黄芩素比黄芩苷的达峰浓度高，生物利用度也高Ｌ３引。因此以黄芩素作为ｕ服药物相对更易吸收，但黄芩中黄芩素含量极低３１｜，从黄芩中提取分离黄芩素是不足取的。若采用酶法水解ｍ－ｓ３３和强酸水解：“３５ｊ将黄芩苷转变成黄芩素，则成本较高且污染环境严重。并有文献报道【３６一黄芩苷和黄芩素在血浆中不稳定。３ｈ后浓度分别降为初始浓度的８７％和９％；且黄芩素降解非常明显，降解曲线在

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ｍｉｎ内迅速下降，之后再缓慢降低。这些缺点都限制了

黄芩素制剂的应用。

近年来国内外学者通过改变其制剂的特性提高生物利用度。刘俊¨７ｊ等通过制备黄芩素一羟丙基一８．环糊精共冻干物，使结晶性难溶性的黄芩素转变为无定形物。获得了极佳的溶出性能。大鼠牛物利用度研究也表明，通过制备共冻干物，黄芩素的口服生物利用度得到了很大的提高。吴建梅［２６２７］的研究也证实将黄芩苷制成磷脂复合物或者脂质体后，能够提高黄芩苷的口服生物利用度。吴品江¨８一等采用体外离体动物鼻黏膜渗透性扩散实验法。比较了黄芩苷脂质体、环糊精包合物和磷脂复合物等３种载药体系通过猪鼻黏膜透过的情况，结果发现黄芩苷３种载药体系鼻黏膜透过性明显优于黄芩苷，且黄芩苷磷脂复合物在鼻黏膜中的渗透性明显优于另外２种载药体系。陈忻等－”－通过小鼠皮肤毛细血管通透性亢进实验和二甲苯致小鼠耳廓肿胀炎症实验，证明黄芩苷磷脂复合物的抗炎活性明显强于黄芩苷，且作用出现更迅速、维持时间更久。可见将黄芩苷制成磷脂复合物或脂质体以提高其生物利用度可能也是一种有效且经济的方法。５结语

综上所述，黄芩苷是黄芩素的复原犁前体药物，即黄芩苷在肠内经过菌群作用转化为黄芩素而吸收，然后在于体内还原为黄芩苷。黄芩苷在抗氧化、抗肿瘤、抗ＨＩＶ以及治疗心血管疾病等方面均具有潜在的开发应用价值一…，但口服黄芩苷吸收较差，生物利用度较低。综合分析现有资料，笔者认为不论黄芩苷还是黄芩素．药效学证明都有生物活性，药动学角度可能互为前体物质。制备一定程度提高吸收的缓释制剂、保持体内黄芩苷与黄芩素之间相互转化的肝肠循环，从而提高黄芩苷的生物利用度、提高临床疗效，可能是一个较好的构思，但还需更深入的工作。

［１２］

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［∞］

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的

药动学相互作用研究进展

彭珍珍１“，．萎松Ⅲ，方平飞１，赵绪元１。（１．中南大学湘雅二医院药剂科，长沙４１００１１；２．中南大学药学院，长沙

４１００１３）

关键词：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；药动学；药物相互作用中图分类号：Ｒ９６９．２

文献标识码：Ｂ

文章编号：１６７２—２９８１（２０１１）０３一０２１２一０６

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—２９８１．２０１１．０３．０１７

中国的癌症形势十分严峻，目前已经严重威胁我国人民的生命健康。有资料表明，大约５０％原癌基因具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊

（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、厄洛替尼（ｅ“ｏｔｉｎｉｂ）、索拉非尼（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、舒尼替尼（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、达沙替尼（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、拉帕替尼（１ａｐａｔｉｎｉｂ）、尼洛替尼（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）。Ｉｌ缶床实践发现，大多数患者对以伊马替尼和吉非替尼为代表的第１代ＴＫＩ敏感性较低，存在天然耐药性。相对第１代ＴＫＩ，以达沙替尼和尼洛替尼为代表的第２代ＴＫＩ能与靶标不可逆的共价结合，杀死那些对第１代ＴＫｌ耐药的肿瘤细胞，此外，第２代ＴＫｌ还具有多靶性雎］。本文将以这些ＴＫＩ与其他药物相互作用的机制、实例及其临床意义作～综述。ｌ药动学相互作用的机制

ＴＫＩ可通过药动学和药效学中的不同机制来影响其他药物的吸收、分布或消除。在药动学方面，由细胞色素Ｐ４５０酶系（ＣＹＰ４５０）介导的代谢性相互作用发生频率最高。其

乱，进而导致肿瘤发生。表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅ硼ａｌｇｒｏ叭ｈ

ｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）是一种受体酪氨酸激酶，它

对正常细胞和肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡均发挥重要的调节作用［“。因此选择性的以ＥＧＦＲ为作用靶点的抗肿瘤药物已成为近年来抗肿瘤药物的研究的热点。

目前，以ＥＧＦＲ为靶点的抗肿瘤药物主要有２类：一类是阻断ＥＧＦＲ结合位点的单克隆抗体类药物；另一类是以抑制ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶活性为途径的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｍｓｉｎｅｋｉｍｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＫＩ）。目前，临床上常用的ＴＫＩ有伊马替尼（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、吉非替尼

作者简介：彭珍珍，女，硕士研究生，主要从事临床药学研究．ＴｅＪ．１５６１６１８５９６２，Ｅ一玎扭ｉＪ＝ｐ朗ｇｚｈｅ北ｈ鲫０５２５＠ｙａｈ００．ｃ咖Ｌ

ｃｎ

＊通讯作者：赵绪元，男，教授，主任药师，主要从事临床药学研究，Ｔｅｌ：（０７３１）８５２９２１２９，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚＩｌａｏｘｕ”ａｎｈｎ＠ｓｉｒ仇ｃｏｒｎ

黄芩苷的药动学研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

张琪， 陈忻

首都医科大学中医药学院,北京,100069中南药学

CENTRAL SOUTH PHARMACY2011,09(3)

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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_znyx201103016.aspx

中南药学２０１１年３月第９卷第３期ＣｅｎｔｒａｌｓｏｕｔｈＰｈｎｌｌａｃｙ．Ｍａｒｃｈ２０１１，ＶｏＬ９Ｎ０．３

ｄｅＩｉｖｅｒｙｉｎ

ａ

ｗａｔｅ—Ｉ｝ｄｌｎⅡｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ［Ｊ］．

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ王ｈ“ｖｏｏｒａｌ

ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ

ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ

Ｊｏｕ咖ｌ

ｏｆ

ＪｏｕｎｌａｌｏｆＰｈａｍｍｃｅｕｔｉｃｓ，２０００，１９９（１）：１７—２８．Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃｓ。２００８。３６２（１—２）：１６—１９．

［２７］ＲａｏｓⅥ之，ｓｈａｏＪ．Ｓｅｌｆ－ｎａｎｏ锄ｕｌｓｉｆｙｉｎｇ

［Ｊ］．

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ

ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ

ｓｙｓｔｅｍ［２９］ＲａｏｓＶＲ，ＡｇａｒＷａｌＰ，ｓ１１ａｏ

Ｊ．Ｓｅｌｆ－删１０棚ｕｌｓｉｆｙｉｌｌｇｄｒｕｇ把

Ｊｏｕｎ协ｌｏｆ

（ＳＮＥＤＩ）Ｓ）ｆｏｒｏｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎｄｒｕｇｓＬｄｅｖｅｌｏｐｒｒｌｅｎｔ

Ｆｂｎｎｕｌａｔｉｏｎ

ｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ（ＳＮＥＤＩ）ｓ）ｆｏｒｏｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎｄｒｕｇｓＩＩ．Ｉｎ“ｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ

Ｊｏｕｍａｌ

ｏｆ

Ｐｈａ册ｃｅｕｔｉｃｓ，

ｄｅ＿

ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ

Ｐｈｎｍ—

２００８，３６２（１—２）：２—９．ｃｅｕｔｉｃｓ。２００８，３６２（１＿２）：１０一１５．

［勰］ＲａｏｓⅥｔ。ＹａｊｕｒｖｅｄｉＫ。ｓｈａｏＪ．Ｓｅｌｆ＿Ｉｌａｎｏ锄ｕｌｓｉｆｙｉｎｇｄｒｕｇ

（收稿日期：２０１ｌ－０１—１０；修回日期：２０１１－０２—１０）

ｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ（ＳＮＥＤＤＳ）ｆｏｒｏｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎｄｒｕｇｓＩＩＬ

黄芩苷的药动学研究进展

张琪，陈忻。（首都医科大学中医药学院，北京１０００６９）

关键词：黄芩苷；药动学；生物利用度中图分类号：Ｒ９６９．１

文献标识码：Ｂ

文章编号：１６７２—２９８１（２０１１）０３一０２０９一０４

ｄｏｉ：ｌｏ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｍ１６７２—２９８１．２０¨．０３．０１６

黄芩为唇形科多年生草本植物黄芩（Ｓｆｗｚ缸砌幻一

缸口ｚ删５毋Ｃ韧ｒｇｉ）的根，主要含黄芩苷（ｂａｉｃａｌｉｎ）、黄芩

素（ｂａｉｃａｌｅｉｎ）等多种黄酮类化合物。黄芩有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎的功效，用于肺热咳嗽，高热烦渴、血热吐血、衄血，泻痢、黄疸、胎动不安、痈肿疮毒、高血压头痛。其主要有效成分黄芩苷有抑菌、清热、降压、镇静、利尿、利胆、抗炎、抗变态反应等活性，在肝炎、艾滋病、癌症等方面的应用前景非常广阔Ｌｌｊ。中国药典２００５年版一部有４０余种制剂均含有黄芩或黄芩苷。黄芩苷是黄芩及其制剂的主要质量控制指标，也是服药后体内浓度的控制指标。文献报道，因黄芩苷脂溶性、水溶性差等原因造成其在体内吸收差，生物利用度低，药效不稳定，从而限制了临床的应用『２］。为提高黄芩苷的生物利用度，开发新的黄芩制剂，黄芩苷的药动学研究一直是受到较多关注的课题。本文综合分析了近１０年黄芩苷药物动力学的研究进展并综述如下。ｌ黄芩苷单一成分给药的药动学研究

李新中等［３一研究比较ｒ家兔脑水肿前后，黄芩苷药动学参数的变化。结果表明，静脉注射黄芩苷后。其在家兔体内快速分布，代谢过程符合二室开放模型，其分布相半衰期为数十分钟，而消除相半衰期达２ｈ。经百日咳菌液感染致脑水肿的家兔，其对照组与脑水肿模型组黄芩苷的￡・／ｚ口分别为ｏ．１２和ｏ．２２ｈ；￡ｌ／２Ｂ分别为２．３８和２．５６ｈ；砜分别为

１．０１和１．４１Ｌ・ｋｇ～；ＣＬ分别为１．８４和１．８７Ｌ・ｈ～。

芩苷在脑水肿模型中能较易透过血脑屏障，通过测定脑脊液中黄芩苷含昔证明，其在脑脊液中代谢速率较血浆慢，半衰期平均要长１４％，达峰时间明显滞后于血浆达峰时间，何心等【５一也得到非常相似的结果。这些结果表明静脉给予黄芩苷，其代谢消除较快，维持有效血药浓度的时间短。

黄芩苷口服给药表现出的药物动力学特点与静脉给药差距非常明显，口服给药代谢速率较静脉途径慢，生物半衰期也较长。

龚明涛等【６］研究了大鼠灌胃黄芩苷及其苷元黄芩素后的体内药动学特征，发现灌胃黄芩苷后大鼠体内的黄芩苷血药浓度一经时曲线具有典型的双峰现象，推测是因为黄芩苷在胃及十二指肠上部为分子状态，在这些部位易于吸收，故在

１０

Ｔｎｊｎ左右快速出现第１个峰；而黄芩苷在小肠消化液中呈

离子状态，难于透过生物膜，故血药浓度逐渐下降；当其到达回盲部和结肠部位后，在肠道菌群水解作用下生成黄芩素被吸收。然后在肠黏膜细胞内复原为黄芩苷，于是在３ｈ左右出现第２个峰。若采取结肠给药［７］，血药浓度一时间曲线未出现双峰现象。且生物利用度较高。由此推断第２个峰是由药物在结肠吸收所致。黄芩苷结肠给药后相对生物利用度为灌胃的１０８．４％，为十二指肠给药的８１．２％，表明结肠是黄芩苷在大鼠肠道的主要吸收部位。另有研究也证明Ｌ鲫ｊ：黄芩苷口服后在胃肠道的吸收主要是在胃肠道菌群ｐ葡萄糖醛酸苷酶作用下转化为其苷元黄芩素被吸收，黄芩素被吸收

后在肠黏膜中的Ｉ肼（｝葡萄糖醛酸转移酶作用下又转化为

黄芩苷后吸收入血。刘太明等“叩采用大鼠在体胃、肠吸收模型，以高效液相色谱法测定胃、肠循环液中药物的含量，

脑水肿家兔的分布相半衰期延长，认为这些差异可能与家兔脑水肿时血脑屏障的通透性增加有关。另有研究也报道Ｌ４。黄

作者简介：张琪，女。在读硕士研究生。主要从事中药防治脑血管疾病的研究。１’ｅｌ：１５９０１１１９０８６，Ｅ－ｎ诅ｉｌ：ｃａｓｔｌｅｑｉｚ＠１６３．ｃｏｆｎ

＊通讯作者；陈忻，女，教授，硕士研究生导师，主要从事中药防治帕金森病的研究。Ｔｅｌ：（０１０）８３９１１６３５，Ｅ．ｒ陋ｉｌ：ｃｈｅｎｘｉｎ４２８３＠

１２６．００ｒ１１

ＣｅｎｔｒａｌＳ０ｕｔｈ

Ｐｈａｍｌａｃｙ．Ｍａｒｃｈ２０１１，Ｖ０１．９Ｎｏ．３中南药学２０１１年３月第９卷第３期

研究发现，黄芩苷在胃、小肠及结肠中的每小时吸收率分别为８．０５％、一Ｏ．９４％、２．３２％，表明黄芩苷在胃和结肠中有一定程度的吸收，在小肠基本不吸收。进一步研究发现ｆｌｑ：①以黄芩苷供试液循环时，其在结扎胆管时的吸收速率常数大于不结扎朋管时的吸收速率常数，提示胆汁可能分泌黄芩苷；②结扎胆管以黄芩苷供试液循环时，黄芩苷减少，同时黄芩素增加，说明黄芩苷转化为黄芩素，此结果再次证明了黄芩苷存在肠内菌群代谢【ｌ引。由于参与代谢的菌群为厌氧菌群，多分布于盲肠和结肠，预测在盲肠和结肠段黄芩苷向黄芩素的转化可能会更为彻底和迅速。

王弘等Ｌ１３］用高效液相色谱法测定黄芩苷人血浆蛋白结合率，结果表明为高度结合（＞８０％）。黄芩苷在小鼠肺匀浆、小鼠肝匀浆、小鼠血浆和小牛血清中不稳定［１“，在大鼠胃、离体小肠上的吸收情况［坫］：①ｐＨ越小，黄芩苷的油／水分配系数值越高，绝大部分呈分子型存在，其胃吸收率，小肠吸收率与油／水分配系数之间有良好的半对数关系，由此证实黄芩苷主要以非离子型吸收。②离体胃吸收实验中，在酸性下吸收百分率最大。大鼠离体小肠吸收实验中，黄芩苷吸收速率常数随ｐＨ增大而减少；吸收半衰期亦随之延长，１ｈ吸收率降低。显然上述结果是由其弱酸性决定的。

毛风斐等［１６１对黄芩苷原料及注射剂、口服剂等用聚酰胺柱层析分离及紫外分光光度法测定给药后人体尿药含量。药动学数据显示：肌内注射与口服给药比较，前者吸收快

（０．４

ｈ即达尿药速度高峰），生物利用度也较大（８９．２７％），

而口服给药吸收缓慢（７～１６ｈ才达高峰），生物利用度也低（２２％～３６％）。黄芩苷肌内注射给药平均ｆｌ／２为ｏ．６２ｈ，在体内消除甚快。龚明涛等［６１的研究显示黄芩苷经肝门静脉、灌胃、十二指肠和结肠给药后的绝对生物利用度分别为（１２３．２土２５．３）％、（２３．６７±２．７０）％、（３１．５８±２．４２）％和（２５．６４±３．０１）％，表明黄芩苷无肝脏首过效应，推断肝脏首过效应不是黄芩苷口服生物利用度低的原因，而胃肠道则是黄芩苷口服牛物利用度的屏障所在。２复方给药对黄芩苷体内药动学的影响

阴健等［１７－对黄芩苷及其在清开灵注射液中的药物动力学进行了研究，结果表明：①复方配伍对黄芩苷的体内排泄未产生明显影响。单独静脉注射黄芩苷，其体内过程符合三室模型，当给予清开灵注射液后，黄芩苷的体内过程变成二室模型，认为是由于清开灵注射液中桅子、胆酸影响了黄芩苷的体内过程，但在两种情况下的统计矩参数无明显变化。②口服黄芩苷的血药浓度曲线呈多峰现象。且血药浓度很低，其生物利用度仅为８．３４％，说明黄芩苷吸收较差，建

议采用非口服给药，提高疗效。

张志荣等呻１９１研究了银黄冲剂中黄芩苷代谢动力学规律，结果表明在家兔体内或大鼠体内，黄芩苷的代谢均符合二室药动学模型，与单独用黄芩苷基本相符，说明黄芩苷在体内的代谢基本不受银黄复方中其他成分的影响。

王雪峰等［２们研究了小柴胡汤中黄芩苷在大鼠体内的药物动力学参数，发现灌胃给药后，黄芩苷在大鼠体内的代谢符合二室动物模型，说明小柴胡汤中其他成分基本不影响黄

芩苷在体内的代谢。黄芩苷在心、肾脏器中于３０ｍｉｎ出现高峰，且心肌中黄芩苷的含量较高；黄芩苷在肝脏中的药一时曲线显示有次峰，提示可能有肝肠循环。肝脏中黄芩苷含量远远高于心和肾脏，提示黄芩苷在肝脏分布较高，肝脏是黄芩苷的主要代谢器官。

张岩等Ⅲｊ研究清热合剂中黄芩苷在大鼠体内的药物动力学，发现黄芩苷在大鼠体内的药一时曲线出现三峰现象。郭慧娟等Ⅲ３给大鼠口服给药功劳去火片后，黄芩苷的药一时曲线亦出现三峰现象，此多峰现象推测可能与复方中君药功劳木和臣药黄柏的主要活性成分小檗碱有关。为进一步了解小檗碱对黄芩苷的影响，有研究［２即将黄芩苷、小聚碱进行了单用及合用的药物动力学比较实验。结果表明，黄芩苷在单用及合用小聚碱后ｍＪＣ分别为１８

４９８．９８、９１８０．５２ｎｇ・

ｈ・ｎｌＩ■１，小聚碱在单用及合用黄芩苷后ＡＵｃ分别为

９７．４ｌ、７０．９５

ｎｇ・ｈ・“。～，合用黄芩苷一小檗碱后，这２

种成分的生物利用度均不同程度降低。吴艳萍１２。２５ｊ的研究亦表明小檗碱可显著降低口服黄芩苷的ＡＵＣ，证实了小檗碱对黄芩苷药物动力学行为有一定影响，推测小檗碱可能通过与黄芩苷生成共沉淀和抑制ｐ葡萄糖醛酸酶活性进而减少黄芩苷转化成黄芩素，从而影响黄芩苷的吸收。３黄芩苷不同剂型的体内药物动力学特点

吴建梅【ｚ６０等研究了黄芩苷磷脂复合物在大鼠体内的药物吸收动力学。结果显示：黄芩苷磷脂复合物的吸收特性与黄芩苷相比发生了较大的变化，其血浆浓度明显增高，复合物的ＡＵＣ是黄芩苷的３．１３倍，具有显著性差异。认为黄芩苷磷脂复合物通过改善黄芩苷的吸收而提高其生物利用度。徐力昆等［２７１选用家兔和小鼠作为动物模型，对黄芩苷溶液和黄芩苷脂质体进行药物动力学观察。发现黄芩苷溶液和黄芩苷脂质体静脉给药后，均符合双室模型特征。与黄芩苷相比，脂质体在家兔体内的消除半衰期显著延长，￡Ｉ／２从１．５７ｈ延长至２．５７ｈ，ＡＵＣ显著增高，由４．４０旭・ｈ・ｎ１Ｌ叫增至１０．０９肛ｇ・ｈ・ｍＬ～，说明药物制成脂质体后，起到了一定的缓释作用，清除减慢。提高了生物利用度。小鼠体内分布实验表明：与黄芩苷溶液比，黄芩苷脂质体在肝和肺中的药物浓度显著增高。ｏ．５ｈ肝脏中药物相对分布百分率由１２．２３％增加至２３．２６％，肺中相对分布百分率由９．７８％增加至３１．７７％，而肾脏中的药物分布明显减少，相对分布百分率为５．０４％。相对摄取率的数据也证明黄芩苷脂质体较黄芩苷溶液对肝脏和肺脏靶向性显著提高。４提高黄芩苷吸收和生物利用度的研究

黄芩苷及其制剂虽应用广泛。但存在口服吸收差，生物利用度不高，水溶液不稳定，药物体内半衰期短等缺点。有人认为应用黄芩索替代黄芩苷以解决黄芩苷吸收难的问题。大鼠在体胃吸收试验结果表明：黄芩苷及黄芩素在胃中均有吸收，其中黄芩素呈现较好的吸收特性，吸收程度远远优于黄芩苷；黄芩苷和黄芩素的大鼠在体肠吸收试验显示：苷元黄芩素在整个胃肠道均有较好的吸收，而黄芩苷在大鼠小肠段基本不被吸收，在结肠段有一定的吸收Ｌ１０矗引。口服给予黄芩苷混悬液后，在１２～２４ｈ内黄芩苷出现二次吸收峰，最终半衰期为１２．１ｈ，分别以黄芩苷原形和黄芩苷代谢物计

中南药学２０１１年３月第９卷第３期ｃｅｎｔｒａｌ

算各自绝对生物利用度分别为２．２％和２７．８％［２９］。口服给予黄芩索混悬液，其在肠细胞和血中迅速转化为黄芩苷，在血浆中几乎检测不到黄芩素原形。口服黄芩素后黄芩苷血药浓度经时曲线无双峰现象，血药浓度平稳曲ｊ。大鼠灌胃给予等摩尔剂埴的黄芩素与黄芩苷，其药动学行为具有显著差异，口服黄芩素比黄芩苷的达峰浓度高，生物利用度也高Ｌ３引。因此以黄芩素作为ｕ服药物相对更易吸收，但黄芩中黄芩素含量极低３１｜，从黄芩中提取分离黄芩素是不足取的。若采用酶法水解ｍ－ｓ３３和强酸水解：“３５ｊ将黄芩苷转变成黄芩素，则成本较高且污染环境严重。并有文献报道【３６一黄芩苷和黄芩素在血浆中不稳定。３ｈ后浓度分别降为初始浓度的８７％和９％；且黄芩素降解非常明显，降解曲线在

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ｍｉｎ内迅速下降，之后再缓慢降低。这些缺点都限制了

黄芩素制剂的应用。

近年来国内外学者通过改变其制剂的特性提高生物利用度。刘俊¨７ｊ等通过制备黄芩素一羟丙基一８．环糊精共冻干物，使结晶性难溶性的黄芩素转变为无定形物。获得了极佳的溶出性能。大鼠牛物利用度研究也表明，通过制备共冻干物，黄芩素的口服生物利用度得到了很大的提高。吴建梅［２６２７］的研究也证实将黄芩苷制成磷脂复合物或者脂质体后，能够提高黄芩苷的口服生物利用度。吴品江¨８一等采用体外离体动物鼻黏膜渗透性扩散实验法。比较了黄芩苷脂质体、环糊精包合物和磷脂复合物等３种载药体系通过猪鼻黏膜透过的情况，结果发现黄芩苷３种载药体系鼻黏膜透过性明显优于黄芩苷，且黄芩苷磷脂复合物在鼻黏膜中的渗透性明显优于另外２种载药体系。陈忻等－”－通过小鼠皮肤毛细血管通透性亢进实验和二甲苯致小鼠耳廓肿胀炎症实验，证明黄芩苷磷脂复合物的抗炎活性明显强于黄芩苷，且作用出现更迅速、维持时间更久。可见将黄芩苷制成磷脂复合物或脂质体以提高其生物利用度可能也是一种有效且经济的方法。５结语

综上所述，黄芩苷是黄芩素的复原犁前体药物，即黄芩苷在肠内经过菌群作用转化为黄芩素而吸收，然后在于体内还原为黄芩苷。黄芩苷在抗氧化、抗肿瘤、抗ＨＩＶ以及治疗心血管疾病等方面均具有潜在的开发应用价值一…，但口服黄芩苷吸收较差，生物利用度较低。综合分析现有资料，笔者认为不论黄芩苷还是黄芩素．药效学证明都有生物活性，药动学角度可能互为前体物质。制备一定程度提高吸收的缓释制剂、保持体内黄芩苷与黄芩素之间相互转化的肝肠循环，从而提高黄芩苷的生物利用度、提高临床疗效，可能是一个较好的构思，但还需更深入的工作。

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４１００１３）

关键词：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；药动学；药物相互作用中图分类号：Ｒ９６９．２

文献标识码：Ｂ

文章编号：１６７２—２９８１（２０１１）０３一０２１２一０６

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—２９８１．２０１１．０３．０１７

中国的癌症形势十分严峻，目前已经严重威胁我国人民的生命健康。有资料表明，大约５０％原癌基因具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊

（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、厄洛替尼（ｅ“ｏｔｉｎｉｂ）、索拉非尼（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、舒尼替尼（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、达沙替尼（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、拉帕替尼（１ａｐａｔｉｎｉｂ）、尼洛替尼（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）。Ｉｌ缶床实践发现，大多数患者对以伊马替尼和吉非替尼为代表的第１代ＴＫＩ敏感性较低，存在天然耐药性。相对第１代ＴＫＩ，以达沙替尼和尼洛替尼为代表的第２代ＴＫＩ能与靶标不可逆的共价结合，杀死那些对第１代ＴＫｌ耐药的肿瘤细胞，此外，第２代ＴＫｌ还具有多靶性雎］。本文将以这些ＴＫＩ与其他药物相互作用的机制、实例及其临床意义作～综述。ｌ药动学相互作用的机制

ＴＫＩ可通过药动学和药效学中的不同机制来影响其他药物的吸收、分布或消除。在药动学方面，由细胞色素Ｐ４５０酶系（ＣＹＰ４５０）介导的代谢性相互作用发生频率最高。其

乱，进而导致肿瘤发生。表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅ硼ａｌｇｒｏ叭ｈ

ｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）是一种受体酪氨酸激酶，它

对正常细胞和肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡均发挥重要的调节作用［“。因此选择性的以ＥＧＦＲ为作用靶点的抗肿瘤药物已成为近年来抗肿瘤药物的研究的热点。

目前，以ＥＧＦＲ为靶点的抗肿瘤药物主要有２类：一类是阻断ＥＧＦＲ结合位点的单克隆抗体类药物；另一类是以抑制ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶活性为途径的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｍｓｉｎｅｋｉｍｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＫＩ）。目前，临床上常用的ＴＫＩ有伊马替尼（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、吉非替尼

作者简介：彭珍珍，女，硕士研究生，主要从事临床药学研究．ＴｅＪ．１５６１６１８５９６２，Ｅ一玎扭ｉＪ＝ｐ朗ｇｚｈｅ北ｈ鲫０５２５＠ｙａｈ００．ｃ咖Ｌ

ｃｎ

＊通讯作者：赵绪元，男，教授，主任药师，主要从事临床药学研究，Ｔｅｌ：（０７３１）８５２９２１２９，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚＩｌａｏｘｕ”ａｎｈｎ＠ｓｉｒ仇ｃｏｒｎ

黄芩苷的药动学研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

张琪， 陈忻

首都医科大学中医药学院,北京,100069中南药学

CENTRAL SOUTH PHARMACY2011,09(3)

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7. 谷振勇.凌亦凌 内毒素诱导肺动脉内皮细胞生成过氧亚硝基阴离子的意义[期刊论文]-中国应用生理学杂志2001,17(4)

8. 谷振勇 过氧亚硝基阴离子介导内毒素致肺血管损伤及胆囊收缩素的保护作用[学位论文]1999

9. 谷振勇.凌亦凌.徐小虎.朱铁年.丛斌 内源性过氧亚硝基阴离子介导脂多糖导致肺动脉内皮细胞损伤[期刊论文]-生理学报2003,55(4)

10. 孙桂凤.项硕.孙钊 中国药典2005年版收载毒性常用中药简介[期刊论文]-海峡药学2011,23(4)

引证文献(2条)

1.苗光新.李忠思.吴宁宁.常金花.刘沛.刘翠哲 市售黄芩饮片的炮制质量[期刊论文]-中国实验方剂学杂志2012(22)

2.赵辉.刘茜.华会明.辛明慧.刘丹.纪庆月 Beagle犬血浆中羟乙基黄芩苷的LC-MS/MS测定法及其在药动学研究中的应用[期刊论文]-沈阳药科大学学报 2012(9)

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