题目：
暨 南 大 学 研究生课程论文 学 院： 生命科学技术学院 学 系： 细胞生物学系 专 业： 生物工程 课程名称： 信息检索 学生姓名： 陈文波 学 号： 1234304011 电子邮箱： [email protected] 指导教师： 黎景光 2012年 11 月 2 日
题目： 请根据你的硕士学位论文研究方向或个人研究兴趣进行文献检索并完成一份文献检索报告。具体要求如下：
1) 请列出你所检索的数据库，并写出检索式和检索结果，填入“检索记录”表中。
2) 通过阅读分析，找出与自己课题相关的文献，进行文献概括、对比和评论，找出与自己课题的相关点和差异点，完成文献调查报告。
3) 文中必须标注参考文献，文后必须列出参考文献。
4) 请连同封面页打印，按时提交纸质版。
检索记录
评 分
硫氧还蛋白系统对癌症作用的研究现状
硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）系统包括Trx、硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase，TrxR或TR）、烟酰腺嘌呤二核苷磷酸（nicotinamide adeninedinucleotide phosphate，NADPH），是一个广泛分布的NADPH 依赖性二硫化物还原酶系统[1]。Trx可在多种肿瘤细胞中表达，由肿瘤细胞分泌并刺激肿瘤细胞生长，同时阻止其程序性细胞死亡。用药物抑制TrxR的活性，可为癌症、获得性免疫缺陷综合征和患者自身免疫性疾病的治疗开辟新的途径。
1 硫氧还蛋白系统的结构特点的研究现状
Trx主要分为Trx-1和Trx-2两型，Trx-1位于细胞质和细胞核中，而Trx-2仅位于线粒体中。Trx为104个氨基酸组成的相对分子质量（Mr）为1.2×104的多肽，其活性位点组成为-半胱氨酸-甘氨酸-脯氨酸-（-Cys-Gly-Pro-Cys-）保守的形式[2]。氧化型Trx（Trx-S2）含有二硫键，还原型Trx[Trx-（SH） 2]含有巯基。Trx的还原机制在于其与底物X-S2结合后，在复合物的疏水环境中，Cys32的巯基作为亲核物质与蛋白底物结合形成共价键的二硫化物，最后去质子的Cys35作用于此二硫化物的二硫键，释放出被还原的蛋白底物。Trx-2蛋白由166个氨基酸组成，其Mr为1.8×104，有一个保守的Trx催化位点和由60个氨基酸组成的N端延伸，该N端延伸可能是线粒体的引导序列。
TrxR是一种NADPH依赖的包含黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，FAD）结构域的二聚体硒酶，属于吡啶核苷酸-二硫化物氧化还原酶家族成员，分为TrxR-1～3[3]。其主要功能是催化NADPH 将Trx上的-S2 还原成（-SH）2的反应，即维持Trx的还原型。TrxR-1 主要存在于细胞质中，有一个保守的氧化还原活性位点-半胱氨酸-缬氨酸-天冬酰胺-缬氨酸-甘氨酸-半胱氨酸-（-Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys-）位于FAD 结构域中。虽然在人的谷胱甘肽还原酶中也有类似的催化位点，但是TrxR-1的C端氨基酸序列为-Gly-Cys-Secys-Gly-，其中，Secys为硒半胱氨酸，即TrxR-1为硒蛋白。TrxR-1～3都具有C端的Secys，因此都能依赖NADPH提供电子还原氧化型Trx。TrxR-2主要存在于线粒体中，它通过位于N端的线粒体目标序列直接进入线粒体，而后被剪切生成成熟的蛋白。TrxR-2蛋白的Mr为5.62×104，其二级结构有一个α-螺旋和β-片层。TrxR的N端有一个由33个氨基酸组成的延伸部分，其中富含碱性残基。与绿色荧光蛋白融合的TrxR全长表达后，在线粒体中显示出绿色不规则荧光，但去除其N端延伸区域后，则绿色荧光在线粒体中消失。这就说明，该延伸区域是线粒体的引导序列。TrxR-3蛋白的Mr为5.7×104 左右，其N端延伸部分短且富含精氨酸，形成α-螺旋。TrxR-3与TrxR-1和2有52%～53%同源性。
2 硫氧还蛋白系统的功能的研究现状
作为一种生长因子，Trx可以被许多细胞产生，也能被淋巴细胞、肝细胞和成纤维细胞以及许多癌细胞分泌。Trx的抗氧化作用是清除过氧化氢，还能将氧化的Trx过氧化物酶还原成单体[2]；所以，Trx的巯基氧化还原活性在维持细胞生理活性过程中有普遍而且重要的作用。Trx系统可作为核糖核苷酸还原酶的电子运载体参与核酸代谢，调节多种核转录因子（NF）的活性并能促进其表达，如NF-κB和启动蛋白等。还原型TRX通过抑制程序性细胞死亡信号调节酶活性抑制肿瘤的程序性细胞死亡，为肿瘤提供生长优势[4]。 TrxR是一种二聚体酶，其每个单体都含有一个调节氧化还原活性的二硫化物和一个FAD。TrxR在NADPH 的参与下调节多种底物的还原反应，因此TrxR在氧化还原调节和抗氧化防御中起重要的作用。TrxR依靠NADPH提供电子可还原各种来源的Trx-S2，TrxR 和还原型Trx 形成了一个有效的蛋白还原系统，具有重要的抗氧化损伤作用。TrxR 不仅催化Trx 的还原反应，而且还催化其他一些内源性和外源性成分的还原反应。Trx是TrxR的生理底物之一，在调节细胞生长、抑制程序性细胞死亡方面起重要的作用；但Trx必须处于还
原状态，才能发挥这些作用，而且Trx的还原只能通过TrxR来完成。TrxR通过对Trx的还原作用促进肿瘤细胞生长，因而是一个很有希望的抗癌靶点[5]。
3 硫氧还蛋白系统与肿瘤的研究现状
3.1 硫氧还蛋白与肿瘤
大量的研究表明，Trx在肿瘤细胞中过度表达。譬如在体外低氧条件下，Trx和过氧化氧化还原蛋白（peroxiredoxin，PRDX）-1在肺癌细胞中较其邻近的正常肺细胞表达高，而活体组织实验显示，Trx在肿瘤微环境中调节氧化还原以促进肿瘤的增殖和转移；因此，Trx和PRDX-1可作为诊断及治疗肺癌的潜在分子标志物[6]。Kakolyris等[7]在研究102例非小细胞肺癌的过程中发现，Trx在非小细胞肺癌中的高表达预示着肿瘤的侵袭性较高和不良的预后，而且Trx还与淋巴结转移有关。该研究表明，Trx可作为一些肿瘤的促进因子。
Trx在细胞质和细胞核中的功能各不相同。在细胞质中，Trx 抑制促氧化剂介导的NF-κB的活性；在细胞核中，Trx可能与DNA结合。Trx以及PRDX-1和PRDX-3在肺癌细胞中过度表达，即它们可能在肿瘤细胞的发生和增殖中调节其微环境进而促进肿瘤的发展。Trx在肿瘤细胞中的高表达，需要PRDX-1作为过氧化物酶及其催化活性的提高。此外，在活性氧体积分数较高的肺癌细胞中，PRDX需要Trx的协助才能完成作为分子伴侣的功能[8]。
Trx可以诱导低氧诱导因子-1α（HIF-1α）使血管内皮生长因子的表达量增加，从而导致肿瘤血管发生和耐药[9]。Trx通过抑制程序性细胞死亡信号调节激酶-1或者磷酸酶张力蛋白基因（phosphatase andtensin homology deleted on chromosome ten，pten）来激活蛋白激酶-B通路，或清除活性氧簇来起到抗肿瘤程序性细胞死亡的作用。Trx可能成为抗癌治疗的药物靶标，一些Trx抑制剂正在临床试验当中。然而有实验证实，重组人Trx（recombinanthuman thioredoxin，rhTrx）在裸鼠中并没有表现出促进肿瘤生长和抗药的活性。原因可能在于rhTrx在血浆中被氧化了，而被氧化了的rhTrx不具有促肿瘤效应[10]。
3.2 硫氧还蛋白还原酶与肿瘤
Haapasalo等[11]研究了TrxR在433例星形胶质瘤患者中的表达，TrxR的表达率为66%。其中，TrxR在弥漫型胶质瘤中染色增强，TrxR与胶质瘤恶性程度呈等级相关，坏死的胶质瘤中TrxR呈强阳性，有丝分裂活动期肿瘤TrxR表达较高。TrxR在口腔鳞状细胞癌组织中也呈高表达，原因可能与口腔鳞状细胞癌的发生有关[12]。有研究用三氧化二砷不可逆性地抑制TrxR 达半抑制质量浓度，TrxR的C端和N端都与三氧化二砷发生反应，因此乳腺癌细胞系MCF-7细胞被三氧化二砷抑制和TrxR的活性不可逆有关。该研究表明，三氧化二砷抗癌是通过Trx系统来介导其程序性细胞死亡的。通过抑制Trx和谷胱甘肽系统以阻断癌细胞的DNA 复制和修复以及诱导氧化应激可作为肿瘤的化疗方法[2]。Trx在一些肿瘤中高表达，成为肿瘤发展的促进因子，预示着淋巴结阳性和较差的预后。
有关Trx和肿瘤的具体作用机制目前还不清楚。Trx的催化活性对肿瘤细胞的生长有利，故肿瘤细胞可能不一定需要增加Trx的表达来实现增殖。Trx系统作为DNA修复的辅助因子，抑制肿瘤细胞的程序性死亡、刺激细胞增殖和血管发生、增加转录因子的活性，Trx在肿瘤中的高表达和肿瘤的恶化及其较低的生存率有关。在一些肿瘤细胞中，Trx的高表达抑制其化疗，即预示可通过抑制Trx系统来治疗肿瘤。目前的临床前和临床数据显示，Trx系统是一种新的介入治疗肿瘤的靶标[13]。
3.3 硫氧还蛋白与硫氧还蛋白还原酶的关系
在皮肤病中，Trx和PRDX-1相对于Trx和PRDX-2有着更密切的功能关系。即PRDX的亚型在皮肤中广泛表达，它们和Trx一起在抗氧化过程中扮演着不同的角色。在氧胁迫的情况下，淋巴细胞和肿瘤细胞以及一些正常细胞当中的Trx、TrxR能够快速地调节和减缓氧胁迫的压力。在正常情况下，TrxR还原氧化态的Trx。在NADPH存在时，还原态的Trx作为PRDX的电子供体将过氧化氢还原成水。紫外线等产生的过氧化氢诱导TrxR的产生，然而，持久的过氧化氢高水平地诱导肿瘤抑制因子p53则反过来负调节TrxR，所以，TrxR活力在过氧化氢较好的控制下。Trx可直接刺激肿瘤细胞生长。将Trx的cDNA导入肿瘤组织中，能使肿瘤生长加速，其程序性细胞死亡降低，肿瘤细胞对体内外致程序性细胞死亡因素的敏感性降低[14]。
据悉，Trx和TrxR与乳腺癌患者的存活率没有关系。在伴有P53表达较高的乳腺癌细胞核中，Trx的阳性
率较高，而TrxR的阳性率较低，Trx在细胞核和细胞质中均为阳性的乳腺癌癌细胞较均为阴性的乳腺癌癌细胞有较短的存活期。Trx在肿瘤细胞中可能由雌激素、孕激素受体调节来促进乳腺癌细胞的增殖[15]。Lincoln等[16]在采用免疫细胞化学法测定Trx和TrxR在人原发乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤中的定位与表达时发现，侵袭力强的肿瘤过度表达Trx和TrxR，其增殖力强、程序性细胞死亡率低和转移率高。由此可见，Trx系统在肿瘤浸润和转移中起着重要的作用，可作为各种肿瘤治疗的抗癌靶点。
4 药物研究和展望
目前，已有关于Trx或TrxR靶向治疗的报导。Lincoln等[16]认为，莫特沙芬钆（Motexafin gadolinium， MGd）可以通过间接抑制Trx的活性而延缓肿瘤的生长。在Trx-1转染的人乳腺癌细胞系MCF-7中，Trx-1可能通过上调抑癌基因p53的表达，从而有效地抑制顺铂诱导的人乳腺癌细胞程序性死亡[17]。在有关肝细胞癌的研究中，Trx被证实可抑制顺铂诱导的程序性细胞死亡，表明在肝细胞癌的治疗中Trx可作为重要的药物治疗靶标[18]。Lu等[2]在人乳腺癌细胞系MCF-7中利用三氧化二砷来抑制TrxR的活性时发现，癌细胞的生长活性降低。即三氧化二砷可通过硫氧还蛋白系统途径来治疗癌症。
5 参考文献
[1] 丛 艺，蒋圣娟硫氧还蛋白及其相关蛋白的研究进展,海洋科学，2008,32（6）:80-84.
[2] 李晓刚，硫氧还蛋白与肿瘤相关性的研究进展，中华临床医学实践杂志:2006,12（5）：539-544.
[3] 王应，狄春辉．人硫氧还蛋白及其变异体对TF一1和NFS60细胞的凋亡抑制和促增殖效应．北京医科大学学报，2000，32(4)：328-331.
[4] 滕宗艳,于维汉，硫氧还蛋白系统研究进展 2002 19(2):66-71.
[5] 蔡成，常立文等. 高氧对人肺腺癌 A549 细胞中硫氧还蛋白-2表达的影响[J]. 华中科技大学学报：医学版，2008，52（2）：222-224.
[6] 陈孝平,陈正望，硫氧还蛋白促使乳腺癌MCF-7细胞进入S期〔J〕1华中科技大学学报, 2008; 37(2): 154-71.
[7] 尹钧, 李志岗, 2006, 反义 TRXs 基因对转基因小麦籽粒硫氧还蛋白还原活性的影响, 作物学报, 32(9): 1344-1348) .
[8] 滕宗艳,马兰等，低硒心肌损伤与硫氧还蛋白还原酶的关系研究.哈尔滨医科大学学报,2003,37(4):305-307.
[9] 卜于骏 丁树哲，硫氧还蛋白系统研究进展 中国运动医学杂志.2003,22（5）：487-489.
[10] 王蕊, 刘忠等，热休克蛋白90 抑制剂17-AAG 对K562/ADR 耐药细胞株生长和凋亡的影响.中国药理学通
报.2010,26(10):1316-1322.
[11] Haapasalo H, Kyliemi M, Paunul N, et al. Expression of antioxidant enzymes in astrocytic brain tumors[J]. Brain Pathol, 2003, 13（2）：155-164.
[12] Lo WY, Tsai MH, Tsai Y, et al. Identification of overexpressed proteins in oral squamous cell carcinoma（OSCC） patients by clinical proteomic analysis[J]. Clin Chim Acta, 2007, 376（1/2）：101-107.
[13] Biaglow JE, Miller RA. The thioredoxin reductase/thioredoxin system：Novel redox targets for cancer therapy[J]. Cancer Biol Ther, 2005, 4（1）：6-13.
[14] Lee JB, Yun SJ, Chae HZ, et al. Expression of peroxiredoxin and thioredoxin in dermatological disorders [J].Br J Dermatol, 2002, 146（4）：710-712.
[15] Turunen N, Karihtala P, Mantyniemi A, et al. Thioredoxin is associated with proliferation, p53 expression and
negative estrogen and progesterone receptor status in breast carcinoma[J]. APMIS, 2004, 112（2）：123-132.
[16] Lincoln DT, Ali Emadi EM, Tonissen KF, et al. The thioredoxin-thioredoxin reductase system: Over-expression in human cancer[J]. Anticancer Res, 2003, 23（3B）：2425-2433.
[17] Chen XP, Liu S, Tang WX, et al. Nuclear thioredoxin-1 is required to suppress cisplatin-mediated apoptosis of MCF- 7 cells [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2007, 361（2）：362-366.
[18] Naoyuki K, Toshiya T, Akira Y, et al. Enhanced coexpression of thioredoxin and high mobility group protein1 genes in
human hepatocellular carcinoma and the possibleassociation with decreased sensitivity to cisplatin[J].Cancer Res, 1996, 56（23）：5330-5333.
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硫氧还蛋白系统对癌症作用的研究现状
硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）系统包括Trx、硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase，TrxR或TR）、烟酰腺嘌呤二核苷磷酸（nicotinamide adeninedinucleotide phosphate，NADPH），是一个广泛分布的NADPH 依赖性二硫化物还原酶系统[1]。Trx可在多种肿瘤细胞中表达，由肿瘤细胞分泌并刺激肿瘤细胞生长，同时阻止其程序性细胞死亡。用药物抑制TrxR的活性，可为癌症、获得性免疫缺陷综合征和患者自身免疫性疾病的治疗开辟新的途径。
1 硫氧还蛋白系统的结构特点的研究现状
Trx主要分为Trx-1和Trx-2两型，Trx-1位于细胞质和细胞核中，而Trx-2仅位于线粒体中。Trx为104个氨基酸组成的相对分子质量（Mr）为1.2×104的多肽，其活性位点组成为-半胱氨酸-甘氨酸-脯氨酸-（-Cys-Gly-Pro-Cys-）保守的形式[2]。氧化型Trx（Trx-S2）含有二硫键，还原型Trx[Trx-（SH） 2]含有巯基。Trx的还原机制在于其与底物X-S2结合后，在复合物的疏水环境中，Cys32的巯基作为亲核物质与蛋白底物结合形成共价键的二硫化物，最后去质子的Cys35作用于此二硫化物的二硫键，释放出被还原的蛋白底物。Trx-2蛋白由166个氨基酸组成，其Mr为1.8×104，有一个保守的Trx催化位点和由60个氨基酸组成的N端延伸，该N端延伸可能是线粒体的引导序列。
TrxR是一种NADPH依赖的包含黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，FAD）结构域的二聚体硒酶，属于吡啶核苷酸-二硫化物氧化还原酶家族成员，分为TrxR-1～3[3]。其主要功能是催化NADPH 将Trx上的-S2 还原成（-SH）2的反应，即维持Trx的还原型。TrxR-1 主要存在于细胞质中，有一个保守的氧化还原活性位点-半胱氨酸-缬氨酸-天冬酰胺-缬氨酸-甘氨酸-半胱氨酸-（-Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys-）位于FAD 结构域中。虽然在人的谷胱甘肽还原酶中也有类似的催化位点，但是TrxR-1的C端氨基酸序列为-Gly-Cys-Secys-Gly-，其中，Secys为硒半胱氨酸，即TrxR-1为硒蛋白。TrxR-1～3都具有C端的Secys，因此都能依赖NADPH提供电子还原氧化型Trx。TrxR-2主要存在于线粒体中，它通过位于N端的线粒体目标序列直接进入线粒体，而后被剪切生成成熟的蛋白。TrxR-2蛋白的Mr为5.62×104，其二级结构有一个α-螺旋和β-片层。TrxR的N端有一个由33个氨基酸组成的延伸部分，其中富含碱性残基。与绿色荧光蛋白融合的TrxR全长表达后，在线粒体中显示出绿色不规则荧光，但去除其N端延伸区域后，则绿色荧光在线粒体中消失。这就说明，该延伸区域是线粒体的引导序列。TrxR-3蛋白的Mr为5.7×104 左右，其N端延伸部分短且富含精氨酸，形成α-螺旋。TrxR-3与TrxR-1和2有52%～53%同源性。
2 硫氧还蛋白系统的功能的研究现状
作为一种生长因子，Trx可以被许多细胞产生，也能被淋巴细胞、肝细胞和成纤维细胞以及许多癌细胞分泌。Trx的抗氧化作用是清除过氧化氢，还能将氧化的Trx过氧化物酶还原成单体[2]；所以，Trx的巯基氧化还原活性在维持细胞生理活性过程中有普遍而且重要的作用。Trx系统可作为核糖核苷酸还原酶的电子运载体参与核酸代谢，调节多种核转录因子（NF）的活性并能促进其表达，如NF-κB和启动蛋白等。还原型TRX通过抑制程序性细胞死亡信号调节酶活性抑制肿瘤的程序性细胞死亡，为肿瘤提供生长优势[4]。 TrxR是一种二聚体酶，其每个单体都含有一个调节氧化还原活性的二硫化物和一个FAD。TrxR在NADPH 的参与下调节多种底物的还原反应，因此TrxR在氧化还原调节和抗氧化防御中起重要的作用。TrxR依靠NADPH提供电子可还原各种来源的Trx-S2，TrxR 和还原型Trx 形成了一个有效的蛋白还原系统，具有重要的抗氧化损伤作用。TrxR 不仅催化Trx 的还原反应，而且还催化其他一些内源性和外源性成分的还原反应。Trx是TrxR的生理底物之一，在调节细胞生长、抑制程序性细胞死亡方面起重要的作用；但Trx必须处于还
原状态，才能发挥这些作用，而且Trx的还原只能通过TrxR来完成。TrxR通过对Trx的还原作用促进肿瘤细胞生长，因而是一个很有希望的抗癌靶点[5]。
3 硫氧还蛋白系统与肿瘤的研究现状
3.1 硫氧还蛋白与肿瘤
大量的研究表明，Trx在肿瘤细胞中过度表达。譬如在体外低氧条件下，Trx和过氧化氧化还原蛋白（peroxiredoxin，PRDX）-1在肺癌细胞中较其邻近的正常肺细胞表达高，而活体组织实验显示，Trx在肿瘤微环境中调节氧化还原以促进肿瘤的增殖和转移；因此，Trx和PRDX-1可作为诊断及治疗肺癌的潜在分子标志物[6]。Kakolyris等[7]在研究102例非小细胞肺癌的过程中发现，Trx在非小细胞肺癌中的高表达预示着肿瘤的侵袭性较高和不良的预后，而且Trx还与淋巴结转移有关。该研究表明，Trx可作为一些肿瘤的促进因子。
Trx在细胞质和细胞核中的功能各不相同。在细胞质中，Trx 抑制促氧化剂介导的NF-κB的活性；在细胞核中，Trx可能与DNA结合。Trx以及PRDX-1和PRDX-3在肺癌细胞中过度表达，即它们可能在肿瘤细胞的发生和增殖中调节其微环境进而促进肿瘤的发展。Trx在肿瘤细胞中的高表达，需要PRDX-1作为过氧化物酶及其催化活性的提高。此外，在活性氧体积分数较高的肺癌细胞中，PRDX需要Trx的协助才能完成作为分子伴侣的功能[8]。
Trx可以诱导低氧诱导因子-1α（HIF-1α）使血管内皮生长因子的表达量增加，从而导致肿瘤血管发生和耐药[9]。Trx通过抑制程序性细胞死亡信号调节激酶-1或者磷酸酶张力蛋白基因（phosphatase andtensin homology deleted on chromosome ten，pten）来激活蛋白激酶-B通路，或清除活性氧簇来起到抗肿瘤程序性细胞死亡的作用。Trx可能成为抗癌治疗的药物靶标，一些Trx抑制剂正在临床试验当中。然而有实验证实，重组人Trx（recombinanthuman thioredoxin，rhTrx）在裸鼠中并没有表现出促进肿瘤生长和抗药的活性。原因可能在于rhTrx在血浆中被氧化了，而被氧化了的rhTrx不具有促肿瘤效应[10]。
3.2 硫氧还蛋白还原酶与肿瘤
Haapasalo等[11]研究了TrxR在433例星形胶质瘤患者中的表达，TrxR的表达率为66%。其中，TrxR在弥漫型胶质瘤中染色增强，TrxR与胶质瘤恶性程度呈等级相关，坏死的胶质瘤中TrxR呈强阳性，有丝分裂活动期肿瘤TrxR表达较高。TrxR在口腔鳞状细胞癌组织中也呈高表达，原因可能与口腔鳞状细胞癌的发生有关[12]。有研究用三氧化二砷不可逆性地抑制TrxR 达半抑制质量浓度，TrxR的C端和N端都与三氧化二砷发生反应，因此乳腺癌细胞系MCF-7细胞被三氧化二砷抑制和TrxR的活性不可逆有关。该研究表明，三氧化二砷抗癌是通过Trx系统来介导其程序性细胞死亡的。通过抑制Trx和谷胱甘肽系统以阻断癌细胞的DNA 复制和修复以及诱导氧化应激可作为肿瘤的化疗方法[2]。Trx在一些肿瘤中高表达，成为肿瘤发展的促进因子，预示着淋巴结阳性和较差的预后。
有关Trx和肿瘤的具体作用机制目前还不清楚。Trx的催化活性对肿瘤细胞的生长有利，故肿瘤细胞可能不一定需要增加Trx的表达来实现增殖。Trx系统作为DNA修复的辅助因子，抑制肿瘤细胞的程序性死亡、刺激细胞增殖和血管发生、增加转录因子的活性，Trx在肿瘤中的高表达和肿瘤的恶化及其较低的生存率有关。在一些肿瘤细胞中，Trx的高表达抑制其化疗，即预示可通过抑制Trx系统来治疗肿瘤。目前的临床前和临床数据显示，Trx系统是一种新的介入治疗肿瘤的靶标[13]。
3.3 硫氧还蛋白与硫氧还蛋白还原酶的关系
在皮肤病中，Trx和PRDX-1相对于Trx和PRDX-2有着更密切的功能关系。即PRDX的亚型在皮肤中广泛表达，它们和Trx一起在抗氧化过程中扮演着不同的角色。在氧胁迫的情况下，淋巴细胞和肿瘤细胞以及一些正常细胞当中的Trx、TrxR能够快速地调节和减缓氧胁迫的压力。在正常情况下，TrxR还原氧化态的Trx。在NADPH存在时，还原态的Trx作为PRDX的电子供体将过氧化氢还原成水。紫外线等产生的过氧化氢诱导TrxR的产生，然而，持久的过氧化氢高水平地诱导肿瘤抑制因子p53则反过来负调节TrxR，所以，TrxR活力在过氧化氢较好的控制下。Trx可直接刺激肿瘤细胞生长。将Trx的cDNA导入肿瘤组织中，能使肿瘤生长加速，其程序性细胞死亡降低，肿瘤细胞对体内外致程序性细胞死亡因素的敏感性降低[14]。
据悉，Trx和TrxR与乳腺癌患者的存活率没有关系。在伴有P53表达较高的乳腺癌细胞核中，Trx的阳性
率较高，而TrxR的阳性率较低，Trx在细胞核和细胞质中均为阳性的乳腺癌癌细胞较均为阴性的乳腺癌癌细胞有较短的存活期。Trx在肿瘤细胞中可能由雌激素、孕激素受体调节来促进乳腺癌细胞的增殖[15]。Lincoln等[16]在采用免疫细胞化学法测定Trx和TrxR在人原发乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤中的定位与表达时发现，侵袭力强的肿瘤过度表达Trx和TrxR，其增殖力强、程序性细胞死亡率低和转移率高。由此可见，Trx系统在肿瘤浸润和转移中起着重要的作用，可作为各种肿瘤治疗的抗癌靶点。
4 药物研究和展望
目前，已有关于Trx或TrxR靶向治疗的报导。Lincoln等[16]认为，莫特沙芬钆（Motexafin gadolinium， MGd）可以通过间接抑制Trx的活性而延缓肿瘤的生长。在Trx-1转染的人乳腺癌细胞系MCF-7中，Trx-1可能通过上调抑癌基因p53的表达，从而有效地抑制顺铂诱导的人乳腺癌细胞程序性死亡[17]。在有关肝细胞癌的研究中，Trx被证实可抑制顺铂诱导的程序性细胞死亡，表明在肝细胞癌的治疗中Trx可作为重要的药物治疗靶标[18]。Lu等[2]在人乳腺癌细胞系MCF-7中利用三氧化二砷来抑制TrxR的活性时发现，癌细胞的生长活性降低。即三氧化二砷可通过硫氧还蛋白系统途径来治疗癌症。
5 参考文献
[1] 丛 艺，蒋圣娟硫氧还蛋白及其相关蛋白的研究进展,海洋科学，2008,32（6）:80-84.
[2] 李晓刚，硫氧还蛋白与肿瘤相关性的研究进展，中华临床医学实践杂志:2006,12（5）：539-544.
[3] 王应，狄春辉．人硫氧还蛋白及其变异体对TF一1和NFS60细胞的凋亡抑制和促增殖效应．北京医科大学学报，2000，32(4)：328-331.
[4] 滕宗艳,于维汉，硫氧还蛋白系统研究进展 2002 19(2):66-71.
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