中药注射剂及其安全性概论
INTRODUCTION TO INJECTION & ITS SAFETY OF TRADITIONAL CHINESE MATERIA
主讲：丁选胜 二00六年四月
题目：中药注射剂及其安全性概论 内容： ◆中药注射剂基本概念 ◆中药注射剂安全性概论 ◆中药注射剂配伍应用安全性问题 ◆中药注射剂上市后的再评价问题 ◆中药注射剂开发思路
一、中药注射剂基本概念
1.中药注射剂定义 中药注射剂：系指以中医理论为指导，采用现代科学技 术方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效 物质制成的可供注入体内，包括肌肉、穴位、静脉注射 和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临床前配制溶液的 无菌粉末或浓缩液。
2.中药注射剂优点 药剂起效迅速可靠，适用于不宜口服的药物，不能口 服给药的患者；可使某些药物发挥定时、定位、定向 的药效。中药注射剂的疗效已被临床所证实，并且广 泛应用于医院的门诊和急诊。
3.中药注射剂发展历程 中药注射剂与柴胡注射液：柴胡注射液的创制成功标志着 中药注射剂的诞生。 [时间]：柴胡注射液始创于1941年太行根据地百团大战之 后，那时八路军在山西武乡成立了“野战卫生部卫生材料 厂”，后定名为利华药厂，柴胡注射液就是其产品之一。 1943年5月《新华日报》曾为之发表了专题报道，称赞柴 胡注射液的研制成功是一大创举。
[特点]：柴胡虽然制成针剂，但主要功效仍然是“透表泄 热”，仍在中医辨证论治原则指导下使用，基本保留了中 药的主要特征，是典型的中药注射剂。 国内工业化生产的第１个注射剂品种：1954年12月武汉制 药厂对传统产品柴胡注射剂重新鉴定，投入大批量生产， 成为国内工业化生产的第１个注射剂品种。
中药注射剂的价值与意义：中药注射剂的出现为中药用 于急症重症的治疗开辟了道路，为中药的发展开辟了新 的广阔空间，也改变了人们对中医中药“只能治疗慢性 病”的传统认识。
中国药典收载中药注射剂概况： [1963年版中国药典] 品种2种：毒毛旋花子甙K注射液、洋地黄毒甙注射剂。 特点：中药注射剂收载于中国药典始于1963年版中国药 典，而且是作为西药收载的。
[1977年版中国药典] 品种23种：丁公藤注射液、八厘麻注射液、毛冬青注射 液、丹皮酚注射液、丹参注射液、汉肌松注射液、汉桃 叶注射液、田基黄注射液、亚硫酸氢钠穿心莲内酯、冰 凉花甙注射液、灯盏细辛注射液、盐酸农吉利碱注射 液、青叶胆注射液、空心莲子草注射液、盐酸八角枫碱 注射液、盐酸川芎嗪碱注射液、盐酸麻黄碱注射液、莪 树油注射液、莪树油乳注射液、益母草注射液、黄藤素 注射液、野木瓜注射
液、傣肌松注射液。 特点：收载品种最多。
[1985年版中国药典] 品种1种：盐酸麻黄碱注射液。 [1990年版中国药典] 品种0种：没有中药注射剂收载。 特点：取消收载中药注射剂。
[1995年版中国药典] 品种1种：止喘灵注射液。 [2000年版中国药典] 品种2种：止喘灵注射液、双黄连（冻干）粉针。 特点：新增1种-双黄连（冻干）粉针。
[2005年版中国药典] 品种4种：止喘灵注射液、双黄连（冻干）粉针、灯盏细 辛注射液、清开灵注射液。 特点：新增了2种-灯盏细辛注射液、清开灵注射液；并增 加了“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”等。从而 为提高中药注射剂产品的生产质量，使其满足成分清楚、 疗效确切、安全可靠的要求，开辟了一个良好的开端。
历版中国药典收载中药注射剂概况图
2005年
1963年
2000年 1995年 1990年 1985年
1977年
在1985年-2001年的新药审批方面，共有11个中药注射剂被 作为中药新药批准上市（见表１）。 表１ 1985年-2001年间我国批准上市的11个中药注射剂 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 品种名称 止喘灵注射液 香菇多糖注射液 苦黄注射液 双黄连（冻干）粉针 丹参粉针 得力生注射液 参芪扶正注射液 川参通注射液 双黄连滴注液 喘可治注射液 适应症 平喘、止咳 抗肿瘤 黄疸肝炎 呼吸道感染 冠心病、心绞痛 抗肿瘤 抗肿瘤 前列腺增生致排尿困难 呼吸道感染 平喘 批准年度 1989 1989 1993 1994 1994 1995 1996 1996 1997 1998 1999
康莱特（薏以仁油）注射液 抗肿瘤
另有8个植物药注射剂作为西药新药申报和批准上市（见表2） 表2 作为西药申报和批准上市的8个植物药注射剂 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 品种名称 榄香烯乳注射液 苦参总碱注射液 葛根素注射液 苦参素注射液 黄芪注射液 紫杉醇注射液 灯盏花素注射液 香菇多糖粉针 适应症 抗肿瘤 抗肿瘤 批准年度 1993 1993
扩张血管，抗心绞痛和冠心病 1993 抗肿瘤 1994
心衰和心律失常的辅助治疗药 1994 抗肿瘤 治疗脑血管病及高血压 抗肿瘤 1995 1995 1997
4.中药注射剂现状 中外机构纷纷抢滩： [原因]：据2004年美迪信中成药医院临床用药市场调查 显示，临床用药占主导地位的中药产品大多属于中药西 制类，它们的剂型和生产工艺有别于传统中成药。排在 中药用药前3位的分别是参麦注射液、生脉注射液和舒 血宁注射液。
从统计数据还可以看出,排名前10位的药品中有7个为注射 剂或注射用中药制剂。排名前20位的产品中，绝大部分都 是心脑血管类产品，因此可以断言，中药在心脑血管疾病 的治疗中甚至可以与西药产品相抗衡。
不难看出，中药注射剂是市场竞争最激烈的领域之一，也 是制药企业研究
开发的热点。早在康莱特注射液走出国门 之前，德国研制的金纳多注射液（银杏叶制剂）已经成为 中药注射剂中的“舶来品”，目前欧美企业及研究机构正 纷纷研究中药注射剂。
问题及信任危机不容忽视： [问题]：质量、疗效、安全性 多数传统中药的成分复杂，有效成分尚不清楚，加之 中医用药多属复方，因此给中药注射剂的制备和质量 控制带来一定程度的困难。由于中药注射剂的提取方 法不够完善，大部分产品是中药材的提取物，一些大 分子的杂质未能完全除尽，经放置一段时间后容易产 生色泽发深、混浊、沉淀等现象，使澄明度不合格， 甚至疗效降低，影响临床应用。
据国家药物评审中心的一位专家透露，现在已有国家标 准的100多种中药注射剂中,由于药品标准颁布的时间不 同，已有的中药注射剂的质量标准中不可避免地留下当 年技术发展水平的烙印，因而水平参差不齐。除少量新 药标准外，大部分中药注射剂的质量标准还有待提高。
部颁标准收载的70种注射剂中，有9种以芦丁为标准品测 定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁，8个品种无含 量测定项目，约5个品种仅规定特定波长下的吸收值，有 的品种可测成分的含量很低,还有的品种缺少原料标准等 等。如果依据不完善的标准进行仿制,难以保证仿制药与 被仿制药的一致性。
此外，中药注射剂的不良反应问题值得关注。根据有关文 献资料统计，中药注射剂在临床上的不良反应明显多于其 他剂型：1960-1993年780篇3009例中药不良反应报道中， 注射剂引起的仅占6.3%；1990-1999年460篇1291例中药不 良反应报道中，注射剂引起的占55.62%；中药注射剂的不 良反应类型主要以过敏反应(44.6%)和过敏性休克(22.8%) 为主。
引起中药注射剂临床不良反应的原因是多方面的，除了上 述质量原因，还和药物的成分有关，因为有的中药有效成 分本身就是致敏原，如绿原酸及一些动物性成分。此外临 床使用不当也是出现中药注射剂不良反应的重要原因，包 括：中药注射剂和其他药物混合使用，超剂量使用。此外 不按照中医理论辩证使用，也是造成不良反应的原因，而 且这个问题往往被忽视。
[信任危机] 中药注射剂在临床运用最大的阻碍来自医生对其安全性的 担心，其次是对其疗效的不信任。新华信医药咨询中心曾 经调查过10座城市37家医院的66位医生，询问其对清热解 毒类中药注射剂的评价。调查结果显示，近六成医生认为 中药注射剂比抗生素更不安全，近七成的医生认为清热解 毒类中药注射剂疗效不如抗生素，而且持这种观点多为西 医和大医院的医生。
二、中药注射剂安全
性概论
1.常见的中药注射剂不良反应 [药品不良反应信息通报有关中药注射剂不良反应事例] 9期药品不良反应信息通报公布的38种药品名单中涉及 中药13种，而中药注射剂占8种（分别占总数的21%、占 中药品种的62%）。 具体品种名单：清开灵注射液、双黄连注射剂、葛根素 注射液、穿琥宁注射剂、参麦注射剂、鱼腥草注射液、 莪术油注射液、莲必治注射液。
具体内容： ①清开灵注射液与过敏反应 制剂特点：清开灵注射液是由中药复方制备而成供静 脉滴注的注射剂，广泛应用于多种不同临床适应症。 不良反应：以各种类型过敏反应为主，其中严重过敏 反应包括过敏性休克28例、急性喉头水肿11例、过敏 性哮喘1例，过敏性间质性肾炎1例。过敏性休克患者 中有1例经抢救无效死亡。
②双黄连注射剂与过敏反应 制剂特点：双黄连注射剂系由金银花、黄芩、连翘制备而成 中药复方注射剂，广泛应用于临床。 不良反应：以过敏反应和输液反应为主，其中包括严重过敏 性休克23例、呼吸困难4例、剥脱性皮炎1例。过敏性休克患 者中有2例经抢救无效死亡。
③葛根素注射液的不良反应 制剂特点：单体物质-葛根素注射液的化学名为4′,7二羟基，8-β-D葡萄糖异黄酮，具有活血化瘀、改善微 循环作用，能够扩张冠状动脉和脑血管，在临床上用于 扩张血管。 可疑不良反应：主要表现为各种类型的过敏反应，其中 皮疹47例、过敏性哮喘1例、全身性过敏反应包括过敏 性休克7例，此外还有葛根素注射液引起的溶血性贫血8 例，其中1例死亡。
④穿琥宁注射剂的不良反应 制剂特点：单体物质-穿琥宁注射剂主要成分为脱水穿心 莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，作为抗病毒药应用于临床。 可疑不良反应：较广泛-有药疹、血管性刺激疼痛、胃肠 不适、呼吸困难、寒战、发热、过敏性休克、血小板减 少等，其中包括过敏性休克5例、血小板减少5例。
⑤参麦注射剂的不良反应 制剂特点：参麦注射剂系由红参、麦冬制备而成的中药 复方注射剂。 可疑不良反应：以过敏反应和输液反应为主，严重过敏 性反应共17例，其中过敏性休克6例，呼吸困难5例，死 亡1例。
⑥警惕鱼腥草注射液引起的不良反应 制剂特点：鲜鱼腥草经加工制成的灭菌水溶液。鱼腥草注 射液临床上用于清热、解毒、利湿。 不良反应：截止2003年第一季度，国家药品不良反应监测 中心数据库中有关鱼腥草注射液引起的不良反应病例报告 共272例,以过敏反应和输液反应为主，其中严重不良反应 有过敏性休克12例、呼吸困难40例。
⑦莪术油注射液的不良反应 制剂特点：莪术油注射液作为抗病毒药
应用于临床。 不良反应：1988年至2004年7月,国家药品不良反应监测中 心病例报告数据库中有关莪术油注射液的病例报告221例。 病例报告中患者年龄主要集中在10岁以下儿童，占62.4%； 用药原因以呼吸道感染为主；主要不良反应表现有过敏样 反应64例次（占21%），皮疹45例次（占15%）。此外，呼 吸困难17例次（占6%），过敏性休克12例次（占4%），死 亡1例。
⑧莲必治注射液与急性肾功能损害 制剂特点：单体- 莲必治注射液成份为亚硫酸氢钠穿 心莲内酯，具有清热解毒，抗菌消炎的功效，临床上 用于细菌性痢疾，肺炎，急性扁桃体炎的治疗。给药 途径为肌内注射和静脉滴注。
不良反应：1988年至2005年3月，国家药品不良反应监测 中心病例报告数据库中有关莲必治注射液的病例报告50 例,不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠 道反应、过敏样反应等。其中急性肾功能损害17例,并有 1例合并肝功能异常。 1978年至2005年2月，国内文献报道中检索到有关莲必治 注射液引起急性肾功能损害的病例共26例。
2.中药注射剂的不安全性因素分析 2.1 中药注射剂的质量 中药注射剂是根据中医理论及临床实践证明有疗效的药物 或方剂，经提取纯化制成的一种新剂型。 由于中药成分复杂，在制备注射剂时，处方中药物间的配 伍、中药材的选择、工艺合理与否等都影响到中药注射剂 的质量。
2.1.1 中药材的来源 中药材的质量直接关系到注射剂的质量，而中药材的品种 极其复杂,由于各个地方用药的习惯不同,有“同名异物” 的现象，使用导致混乱，引起了一些不良后果。所以制备 中药注射剂时必须注重来源，只有同科、同属、同种的动 物和植物药材才能得到比较一致的疗效。
2.1.2 中药注射剂的制备工艺 不合理的中药注射剂的制备工艺可能会使毒性成分增加， 引起不良反应。 双黄连注射液有金银花、黄芩、连翘组成。这三味中药药 性比较平和，尚未发现毒性成分。然而其中毒和过敏反应 时有发生，专家分析了三种不同的制备工艺与双黄连注射 液不良反应的关系。
发现工艺不同，双黄连注射液中的黄芩苷和汉黄芩苷含量 就不同。同时还发现黄芩苷与过敏反应有关，汉黄芩苷与 毒性反应有关。 某些中药注射剂如果在制备过程中未将蛋白质和鞣酸完全 去除，也易引起不良反应。
2.1.3 中药注射剂的附加剂的使用 在配制中药注射液时，可按照药物性质加入适量附加剂， 如增溶剂、抑菌剂、止痛剂等。这些附加剂进入机体后， 也可能会和机体产生反应，生成有害物质，如止痛剂苯甲 醇不易吸收，长时间注射会造成局部硬结，甚至出现深部
肌肉坏死，所以制备注射剂时在附加剂的选择、用量上也 应慎重。
2.1.4 中药注射剂的微粒变化 中华人民共和国药典对注射液规定：澄明度合格后，静脉 滴注（指100ml以上者），每ml含量10um以上的微粒不得 超过2粒。中药材成分复杂,操作条件、环境、中草药注射 剂质量都可能引起微粒大幅度增加。已有临床报告证实微 粒进入机体血管后，能引起机体微血管（直径4--8um）阻 塞，造成局部栓塞性出血、血肿、损伤和坏死，导致肺部 肉芽肺及栓塞。
中西药配伍也会使微粒增加，如刺五加、参麦、复方丹 参、维脑路通、丹参、双黄连粉针等6种中药注射剂与5 种输液配伍，微粒数均不符合药典规定，有输液不良反 应的残留液微粒明显增多。在临床配伍使用时要考虑药 物间的反应。
2.2 中药注射剂与西药注射剂的配伍禁忌 配伍禁忌现象：中药注射剂与一些西药注射剂配伍后发生 配伍禁忌，产生浑浊、沉淀、变色或产生气泡等现象。 原因：可能是浓度变化、溶解度改变、离子反应、氧化还 原反应以及分子状态等等。
事例：如双黄连注射剂与庆大霉素、丁胺卡那霉素、诺 氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、卡那霉素、链霉素、红 霉素（浓度
2.3 患者的个体差异 个体差异：患者的体质、年龄、性别、病理状态等的 不同，对药物作用的感受性不一样，从而对药物产生 不同的反应。 事例：根据双黄连粉针剂引起不良反应的52例病人进 行人群分析：儿童和女性较多。可能是因为儿童免疫 力差，易发生过敏反应；女性生理素质和营养状况不 及男性，对药物较敏感，耐受性也较差。
3.中药注射剂的安全使用 ①把好源头关---原料及制备用具关：制备注射剂的中药 材要根据药典和部颁标准，选择同科、同属、同种的植 物和动物。制备用具要符合制备药物的药用要求。
②把好临床关---诊断细致、准确，因人用药：注意 区分个体差异，确诊要准确，医师要详细询问患者 的用药史、过敏史，根据年龄、性别、体质、病理 状态等，确定用药的剂量，应备好抗过敏及抗休克 的急救药，以便出现上述情况能及时抢救。因中药 注射剂出现的不良反应的程度多为中度和重度。所 以要有相应的急救措施才行。
③把好用药关---严格按照药品说明书用药：按照药品说 明书的规定输液，并注意药液的浓度，严格按照说明书 的浓度配液，不要随意加大用药剂量。不同稀释要求的 复方丹参注射液与10
%葡萄糖注射液配伍,稀释度越低， 微粒越高。
④把好检查、配制关---用前查看，配制规范：用药前要 认真检查药物，如果出现浑浊、沉淀、变色、漏气等问 题，不得使用。在配液过程中要注意药液的配制顺序、 加药方法，尤其是粉针剂应先将药物充分溶解后，再加 入输液中，尽量不要与其他药物配伍使用，以免发生不 良反应。配制中药注射剂要严格按照无菌规定操作，减 少中药注射剂与输液配伍后，热原量叠加或配伍中污染 均可导致热原反应的增加。
⑤把好输液关---注意微粒处理，密切观察反应：在配制含 有中药成分的注射液输液时，最好使用有终端滤器的输液 器具，防止不溶性微粒进入体内，对患者造成危害。在输 液过程中，要控制好滴速，密切观察病人的反应。 ⑥把好进货关---严把进货关，加强不良反应报告制度：医 疗单位应规范进货渠道，对中药注射剂进行必要的质量检 查。同时加强临床不良反应报告记录和整理工作。
⑦重视信息工作：关注临床有关中药注射剂不良反应报 道，在临床收集到的中药注射剂不良反应，要及时上报 到各级药物不良反应机构。 ⑧重视质量工作：有关部门要重视对中药的质量标准的 定性定量研究，尽快出台有关中药有效成分含量的国家 标准。以提高中药注射剂的质量。
⑨重视管理工作：要按照中药注射剂的储藏、运输、保 管、使用的环境条件和温湿度要求，进行储藏、运输、 保管和使用。 ⑩重视中西药合用安全性问题：注意中药注射剂与西药 注射剂的配伍应用及临床观察，保障病人的用药安全。
除了上面讲的中药注射剂使用原则外，专家还提醒我们， 使用中药注射剂时要注意： ①做过敏试验 ②正确掌握剂量和疗程：能常量不超量，能1个疗程不2个 疗程。 ③特殊患者宜口服或非静脉用药：年老体弱、心肺功能不 全的儿童或心肺功能不全患者，应用中药注射剂较容易出 现不良反应，宜尽量采用口服或非静脉用药。
④不盲目合并用药：非病情确实需要，切莫认为多用药 有好处而盲目合并用药，以减少不良反应的发生。 ⑤使用时要注意注射剂的质量：检查外观性状、厂家、 批号、有效期等。 ⑥加强用药监护和应急抢救准备：多数不良反应出现在 用药后0.5-5h之内，是监护的重点。 ⑦一般不宜在家自我治疗
三、中药注射剂配伍应用安全性问题
临床上，中药注射剂与其他药物配伍使用日益增多， 而由此产生的不良反应亦屡见不鲜。所以，中药注射 剂与其他药物不合理的配伍及配伍后的变化，应引起 足够的重视。
1.中药注射剂与输液配伍后热原及不溶性微粒递增 对于输
液本身，《药典》规定了其热原及不溶性微粒的 限量标准，但其小针剂的质量标准不完善，故小针剂加 入输液中，除了各自所含的热原和微粒的量增加外，环 境污染、混配操作等因素及中药注射剂成分复杂、混合 液的不稳定性都导致了这些有害物质的增加。
事例1：刺五加注射液、复方丹参注射液分别与0.9%氯化钠 注射液配伍后，不溶性微粒明显增加。 事例2：青霉素注射液与双黄连注射液加入0.9%氯化钠注射 液中,其微粒比单纯加入青霉素注射液不溶性微粒增加数十 倍。 这些有害物质的增加,也是临床输液反应的一个重要因素。
2.配伍后混合液稳定性下降 2.1 配伍后药物含量下降 事例1：清开灵注射液与复方氯化钠注射液配伍后，2h内稳 定，4h后含量明显下降；与青霉素、林可霉素、维生素C注 射液配伍2h后，含量也不同程度下降。 事例2：茵栀黄注射液加入葡萄糖氯化钠或0.9%氯化钠注射 液后，黄芩苷含量下降。
2.2 配伍后混合液pH改变、浑浊、沉淀 事例1：茵栀黄注射液与四环素、回苏灵、钙剂注射液配 伍后，产生沉淀；与红霉素注射液混合后，产生浑浊。 事例2：灯盏花素注射液与普鲁卡因注射液混合后析出棕 色沉淀；与硫酸镁、庆大霉素配伍后产生浑浊。
事例3：丹参注射液与川芎嗪配伍后产生棕色沉淀。 事例4：双黄连注射液与氨基糖苷类、大环内酯类、环 丙沙星、维生素C注射液配伍后，产生浑浊或沉淀。 事例5：穿琥宁注射液与庆大霉素、阿米卡星、西索米 星、环丙沙星、氧氟沙星注射液、阿莫西林-克拉维酸 钾配伍后产生沉淀。
2.3 配伍后颜色出现变化 事例1:双黄连注射液在5%葡萄糖或0.9%氯化钠输液中 分别与庆大霉素、氨苄青霉素、阿米卡星、青霉素注 射液配伍后，颜色变为棕黑色。 事例2:灯盏花素注射液在0.9%氯化钠输液中分别与头 孢拉啶、氨苄青霉素、庆大霉素、氨茶碱及速尿注射 液配伍后，外观也发生颜色变化。 事例3:普乐林注射液与碳酸氢钠注射液配伍后，颜色 变黄。
3.加药方法不同，混合液可出现不同的变化 事例1：将维生素C注射液与川芎嗪注射液分别加入和混 合后加入5%葡萄糖注射液中，其微粒变化不同，混合后 加入法其微粒高于分别加入法。 事例2：青霉素注射液与双黄连注射液混合后加入 0.9% 氯化钠注射液中，其微粒多于分别加入法数十倍。
事例3:复方丹参注射液与川芎嗪注射液直接配伍后产生棕 色沉淀，而用5%葡萄糖注射液稀释后再混合则混合液稳定 无变化。 可见，加药方法的不同对混合液的稳定性有一定影响，在 配伍操作时，应注意采用稀释后再混合的方法，以确保混 合液的稳定。
4．配伍后血药浓度和药效学的改变 事例1：氨苄青霉素与双黄连注射液配伍后，经试验测定， 氨苄青霉素的血药浓度高于单用。 事例2：双黄连注射液与头孢唑林配伍后,其混合液对金黄 色葡萄球菌的MIC显著降低。 所以，临床上，应根据配伍后血药浓度和药效学的变化而 调整剂量。
5．配伍后不良反应的增减 事例1：清开灵注射液与青霉素配伍后应用出现不良反 应，而分开静滴尚未发生不良反应。 中药注射液成分复杂，与其他药物配伍，可能发生的反 应难以预测，合并用药愈多，发生不良反应的几率也愈 高。所以，中药注射液配伍时，除了注意混合液外观发 生的物理化学变化外，对机体产生的影响也不可忽视。
6.配伍原则 ①应尽量分别应用：在没有掌握中药注射液与其他药物配 伍安全的资料时，应尽量分别应用，以确保用药安全。 ②密切观察药物及患者反应：在药物配伍和使用过程中应 密切注意混合液的变化和患者反应情况。 ③出现问题及时处理，及时上报：配伍使用过程中，出现 不良反应，应立即停止用药，并及时处理，事后要总结原 因并上报。
四、中药注射剂上市后的再评价问题
中国药典委员会委员、中国中医科学院基础理论研究所周 超凡教授最近对记者谈起中药注射剂亟待开展上市后的全 面再评价问题。那么，中药注射剂上市后再评价是要对哪 些内容进行再评价呢？周教授指出，应从七个方面开展中 药注射剂的上市后再评价。
①安全性方面 ◆中药注射剂不良反应多 目前中药不良反应中注射剂占的比重有60%-70% ，甚至 更高。在40多种中成药剂型里，不良反应比例最高、危 害最大的当属注射剂无疑。比如在国家药品不良反应监 测中心《药品不良反应信息通报》第1-9 期通报的13种 中成药不良反应药品中，中药注射剂就占了8种 。
周教授指出，同其他药品一样，中药注射剂上市前所做的 动物实验和临床试验，由于动物种属、受试人群、观察病 种、用药情况等等因素的限制，很难准确预测日后大量用 于临床的安全性，加上以往对药品安全性监控不力，因此 上市后安全性再评价更加重要。
②有效性方面 ◆中药注射剂多合并他药应用 周教授举例说，据临床调查，在使用双黄连注射剂的4382 份病历中,无合并用药的仅占1.03%，且82.79%是合用抗菌 药物。治疗感染性疾病是双黄连注射剂的主要用途，那么 单独使用疗效如何？合并使用疗效提高多少？是否“西药 打头阵，中药当陪衬”？这些都应该给予评估。因为上市 前有效性研究的结论同样很难准确预测日后大量用于临床 的有效性。
③处方组成 ◆中药注射剂处
方组成药味多、非法定品种多 周教授介绍说，在发达国家，如欧盟诸国，植物药制 剂一般都是单味药制成，即使是复方制剂，其药味也 多在2-3味，以不超过5味为基本要求。
而我国当前列入国家标准的109种中药注射剂中，属于复 方制剂的有50种，达45.87%。其中，原料药在3味以上的 34种,如双黄连注射液等；超过5味的16种,如复方大青叶 注射液、复方风湿宁注射液等；超过7味的6种,如伊痛舒 注射液、清开灵注射液、复方蛤青注射液等;还有的多达 12味，如清热解毒注射液。
从组成药味品种看，在59种单味注射剂所涉及的51种原料 药中，非药典法定品种占37.24%，多达19种，有人参茎叶 （茎未载）、干蟾皮、毛冬青、水蔓菁、白花蛇舌草、地 耳草、红茴香、鸡矢藤、抱茎苦荬菜、岩黄连、胆木、战 骨、香菇、通关藤、雪莲、雪上一支蒿、黄瑞香、野木 瓜、薄芝菌丝体(非赤芝、紫芝）；有的复方注射剂6味原 料药中就有4味药属于非药典法定品种,如复方风湿宁注射 液中的七叶莲、宽筋藤、过岗龙、鸡骨香。
周教授指出，注射剂的原料药味越多，制备工艺难 度越大；以非药典法定品种为原料，其质量标准、 化学成分、毒性大小等等往往资料更少，会加大研 发难度。
特殊药材作为中药注射剂原料安全性问题---难溶性的矿物 质，如石膏、赤石脂、明矾；富含异种蛋白的动物药，如 干蟾皮、蟾蜍、水蛭、斑蝥、地龙、鹿茸、水牛角；树脂 树胶类药物，如乳香、没药，这些是否适合作为注射剂原 料都值得研究。因此，中药注射剂的药物组成是否合理， 也需要再评价。
④制备工艺 ◆制备工艺陈旧 目前我国列入国家标准的109种中药注射剂,其制备工 艺主要采用提取有效成分单体、提取有效部位、水煎 醇沉、醇提水沉、水蒸气蒸馏及综合法等。除去12个 保密品种的工艺不得而知外，在97个品种中，很少见 有新方法、新技术、新工艺的应用。
周超凡教授说，除了提取有效成分单体的品种和其他个 别品种外，绝大部分品种不仅成品所含成分很复杂，而 且难免混入较多杂质，又由于是普遍采用反复醇沉和活 性炭处理的方法，势必丢失不少有效成分。
像这样使用上述几种简单提取、精制工艺制备药物组成各不 协调、化学成分极其复杂的中药注射剂，是否合理，也很有 必要对其制备工艺进行再评价。此外还有一些注射剂，如喘 可治注射液，在同等剂量情况下，注射给药不如口服给药疗 效好，这就不应该研制成注射剂了。
⑤质量标准 ◆质量标准过低 周教授指出，放眼世界，还没有见到像中药注射剂这样 的直接将天然原料药经过如此简单
工艺制成的、国家批 准上市的注射剂，也没有见到有效物质含量不低于总固 体量70%（静脉用不低于80%）就能认可的注射剂；
更没有见过10多个由不同天然药制成、功能主治有别而含量 测定指标一样（如都测定总黄酮）的注射剂。也没有像中药 注射剂这样，用专属性不强的定性、定量指标去控制化学成 分非常复杂的产品质量的注射剂。周教授说，这样的中药注 射剂，质量标准该怎样定，怎么能不需要再评价？
⑥功能主治 ◆功能主治不规范 周超凡认为，中药注射剂功能主治的表述总体看来不够规 范。该用什么学术性术语，该突出哪些内容，特别是哪些 主治范围，制成注射剂在临床上是否有优越性等问题，都 有待再评价。
⑦药物经济学方面 ◆中药注射剂价格相对较高 对于这个问题，周教授认为，按每天使用的剂量比较，注 射剂比其他常规剂型价格昂贵。目前治疗同一种病往往有 许多不同办法（含非药物疗法）可供选择，那么，什么情 况才值得用中药注射剂，从节约资源、减轻国家和个人负 担上说，都有必要从药物经济学的角度进行全面的上市后 再评价。
五、中药注射剂开发思路
1.根据临床需要，选择目标病症 1.1 急重病症 注射剂有高效、速效的优点，所以适宜于急重病症、疑 难病症的治疗。如治疗温热病和感染发热的清开灵注射 液、醒脑静注射液、双黄连注射液；治疗心脑血管疾病 的黄芪注射液、生脉注射液、脉络宁注射液；
治疗肝胆疾病的穿琥宁注射液、苦参注射液；用于肿瘤治 疗的康莱特注射液、榄香烯乳注射液等。这些中药注射剂 在临床上都得到广泛的应用。 因此，选择急重病症为中药注射剂的研发方向，更能满足 临床需要，从而获取市场利益。
1.2 各种常见基本证型 中医理论中的辨证施治是指导临床用药的最基本原则，每 一疾病都有其基本的临床证型。如冠心病心绞痛的常见基 本证型有血瘀、气虚、阴虚等，针对不同证型开发出的中 药注射剂有丹参注射液、黄芪注射液、生脉注射液等。
目前开发的中药注射剂中，治疗心血管系统疾病的注射 剂有30多个品种，其治疗病症并没有细分到各个证型， 品种的开发缺乏“方证相应”理论的指导。
因此，开发出的产品虽多，大多数没有形成自己的治疗特 色，临床工作人员很难根据品种的优点来选择应用。 所以，每个新品种的开发只有严格按照中医“方证相应” 理论为指导，针对各个基本证型开发相应的品种，才能满 足临床辨证施治需要。
2.根据方剂特点，筛选处方 2.1 复方 复方中药注射剂多是在传统“经方”、“验方”基础 上改制而成。经方、验
方是经过多年临床验证、疗效 确切，且容易被医患接受的处方。将这些传统方剂通 过药味的筛选，研制成药物组成少而精的注射剂，是 当前开发的一条简捷思路。
如醒脑静注射液、清开灵注射液是由传统名方“安宫牛黄 丸”改制而成；生脉注射液来源于“生脉饮”；脉络宁注 射液是由“四妙永安汤”化裁改制而成。另外，药理筛选 方也是研制注射剂的一个途径，如经药理筛选由川芎、红 花、延胡索组成的冠心舒注射液。
并不是每个经方、验方都适宜改制成注射剂，需要对处方的 主治功效、药物组成、不良反应等方面进行综合评价，其中 ◆药味组成少、有效成分明确，且含量高、质量可控、安全 性好、治疗急重病症的处方，适宜改制为中药注射剂。
2.2 单方 [定义]单方中药注射剂，即单味药制成的注射剂，即有效 成分明确、疗效确切、用于急重病症及疑难病症的中药注 射剂。
[分类]有的是以提取中药的有效部位制成，如人参茎叶总皂 苷注射液、三七总皂苷注射液、葛根素注射液、灯盏花素注 射液、银杏叶提取物注射液、香菇多糖注射液等；也有的是 以原药材提取制成的灭菌水溶液，如板蓝根注射液、益母草 注射液、丹参注射液、黄芪注射液等。
随着人们对中药药效物质基础研究的不断深入，从总提 取物→有效部位→单体，药效物质基础越来越清楚，中 药注射剂的研发也不断地深入。 ◆单体中药注射剂的开发，是今后研制注射剂的重要途 径之一。
3.传统中药注射剂的二次开发 3.1 水针开发为粉针 [原因]粉针剂具有稳定性好、速溶、澄明度好、容易 保存、运输方便等优点。水针改粉针是近年剂型改制 的热点。
冻干工艺虽有许多优点，但并非所有注射用产品均能适 用，尤其是可供选择的辅料品种有限，产品质量时有问 题发生，处理不当可能导致产品的复溶困难，以及不能 恢复药物的生物活性等问题。 因此，◆改制粉针，需要综合考虑处方、工艺、成本/ 效益等因素。
3.2 新技术、新工艺的应用 [中药注射剂存在的问题]中药注射剂虽然具有自身的 独特优势，但在实际应用中也存在不少问题，如制剂 的稳定性、药液刺激性、易沉淀、渗透压问题、pH值 问题等。
随着新技术、新工艺的应用，出现的问题正逐步得到解 决。如超滤技术、冷冻干燥技术在制备工艺中的应用， 乳浊液型、混悬液型注射剂的开发应用，缓释、控释和 靶向制剂的研究，都为中药注射剂的发展做出了有益的 探索。
结语：
综上，中药注射剂在临床上有其独特的优势，其综合疗效 优于西药制剂，开发中药注射剂不仅满足临床的需要，同 时
也是中药产业发展和中药现代化的方向之一。因此，在 中医药理论指导下，利用现代制剂技术，掌握正确的开发 思路与策略，进行中药注射剂的开发，具有广阔的前景。
谢谢！ 愿与大家共勉！
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中药注射剂及其安全性概论
INTRODUCTION TO INJECTION & ITS SAFETY OF TRADITIONAL CHINESE MATERIA
主讲：丁选胜 二00六年四月
题目：中药注射剂及其安全性概论 内容： ◆中药注射剂基本概念 ◆中药注射剂安全性概论 ◆中药注射剂配伍应用安全性问题 ◆中药注射剂上市后的再评价问题 ◆中药注射剂开发思路
一、中药注射剂基本概念
1.中药注射剂定义 中药注射剂：系指以中医理论为指导，采用现代科学技 术方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效 物质制成的可供注入体内，包括肌肉、穴位、静脉注射 和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临床前配制溶液的 无菌粉末或浓缩液。
2.中药注射剂优点 药剂起效迅速可靠，适用于不宜口服的药物，不能口 服给药的患者；可使某些药物发挥定时、定位、定向 的药效。中药注射剂的疗效已被临床所证实，并且广 泛应用于医院的门诊和急诊。
3.中药注射剂发展历程 中药注射剂与柴胡注射液：柴胡注射液的创制成功标志着 中药注射剂的诞生。 [时间]：柴胡注射液始创于1941年太行根据地百团大战之 后，那时八路军在山西武乡成立了“野战卫生部卫生材料 厂”，后定名为利华药厂，柴胡注射液就是其产品之一。 1943年5月《新华日报》曾为之发表了专题报道，称赞柴 胡注射液的研制成功是一大创举。
[特点]：柴胡虽然制成针剂，但主要功效仍然是“透表泄 热”，仍在中医辨证论治原则指导下使用，基本保留了中 药的主要特征，是典型的中药注射剂。 国内工业化生产的第１个注射剂品种：1954年12月武汉制 药厂对传统产品柴胡注射剂重新鉴定，投入大批量生产， 成为国内工业化生产的第１个注射剂品种。
中药注射剂的价值与意义：中药注射剂的出现为中药用 于急症重症的治疗开辟了道路，为中药的发展开辟了新 的广阔空间，也改变了人们对中医中药“只能治疗慢性 病”的传统认识。
中国药典收载中药注射剂概况： [1963年版中国药典] 品种2种：毒毛旋花子甙K注射液、洋地黄毒甙注射剂。 特点：中药注射剂收载于中国药典始于1963年版中国药 典，而且是作为西药收载的。
[1977年版中国药典] 品种23种：丁公藤注射液、八厘麻注射液、毛冬青注射 液、丹皮酚注射液、丹参注射液、汉肌松注射液、汉桃 叶注射液、田基黄注射液、亚硫酸氢钠穿心莲内酯、冰 凉花甙注射液、灯盏细辛注射液、盐酸农吉利碱注射 液、青叶胆注射液、空心莲子草注射液、盐酸八角枫碱 注射液、盐酸川芎嗪碱注射液、盐酸麻黄碱注射液、莪 树油注射液、莪树油乳注射液、益母草注射液、黄藤素 注射液、野木瓜注射
液、傣肌松注射液。 特点：收载品种最多。
[1985年版中国药典] 品种1种：盐酸麻黄碱注射液。 [1990年版中国药典] 品种0种：没有中药注射剂收载。 特点：取消收载中药注射剂。
[1995年版中国药典] 品种1种：止喘灵注射液。 [2000年版中国药典] 品种2种：止喘灵注射液、双黄连（冻干）粉针。 特点：新增1种-双黄连（冻干）粉针。
[2005年版中国药典] 品种4种：止喘灵注射液、双黄连（冻干）粉针、灯盏细 辛注射液、清开灵注射液。 特点：新增了2种-灯盏细辛注射液、清开灵注射液；并增 加了“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”等。从而 为提高中药注射剂产品的生产质量，使其满足成分清楚、 疗效确切、安全可靠的要求，开辟了一个良好的开端。
历版中国药典收载中药注射剂概况图
2005年
1963年
2000年 1995年 1990年 1985年
1977年
在1985年-2001年的新药审批方面，共有11个中药注射剂被 作为中药新药批准上市（见表１）。 表１ 1985年-2001年间我国批准上市的11个中药注射剂 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 品种名称 止喘灵注射液 香菇多糖注射液 苦黄注射液 双黄连（冻干）粉针 丹参粉针 得力生注射液 参芪扶正注射液 川参通注射液 双黄连滴注液 喘可治注射液 适应症 平喘、止咳 抗肿瘤 黄疸肝炎 呼吸道感染 冠心病、心绞痛 抗肿瘤 抗肿瘤 前列腺增生致排尿困难 呼吸道感染 平喘 批准年度 1989 1989 1993 1994 1994 1995 1996 1996 1997 1998 1999
康莱特（薏以仁油）注射液 抗肿瘤
另有8个植物药注射剂作为西药新药申报和批准上市（见表2） 表2 作为西药申报和批准上市的8个植物药注射剂 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 品种名称 榄香烯乳注射液 苦参总碱注射液 葛根素注射液 苦参素注射液 黄芪注射液 紫杉醇注射液 灯盏花素注射液 香菇多糖粉针 适应症 抗肿瘤 抗肿瘤 批准年度 1993 1993
扩张血管，抗心绞痛和冠心病 1993 抗肿瘤 1994
心衰和心律失常的辅助治疗药 1994 抗肿瘤 治疗脑血管病及高血压 抗肿瘤 1995 1995 1997
4.中药注射剂现状 中外机构纷纷抢滩： [原因]：据2004年美迪信中成药医院临床用药市场调查 显示，临床用药占主导地位的中药产品大多属于中药西 制类，它们的剂型和生产工艺有别于传统中成药。排在 中药用药前3位的分别是参麦注射液、生脉注射液和舒 血宁注射液。
从统计数据还可以看出,排名前10位的药品中有7个为注射 剂或注射用中药制剂。排名前20位的产品中，绝大部分都 是心脑血管类产品，因此可以断言，中药在心脑血管疾病 的治疗中甚至可以与西药产品相抗衡。
不难看出，中药注射剂是市场竞争最激烈的领域之一，也 是制药企业研究
开发的热点。早在康莱特注射液走出国门 之前，德国研制的金纳多注射液（银杏叶制剂）已经成为 中药注射剂中的“舶来品”，目前欧美企业及研究机构正 纷纷研究中药注射剂。
问题及信任危机不容忽视： [问题]：质量、疗效、安全性 多数传统中药的成分复杂，有效成分尚不清楚，加之 中医用药多属复方，因此给中药注射剂的制备和质量 控制带来一定程度的困难。由于中药注射剂的提取方 法不够完善，大部分产品是中药材的提取物，一些大 分子的杂质未能完全除尽，经放置一段时间后容易产 生色泽发深、混浊、沉淀等现象，使澄明度不合格， 甚至疗效降低，影响临床应用。
据国家药物评审中心的一位专家透露，现在已有国家标 准的100多种中药注射剂中,由于药品标准颁布的时间不 同，已有的中药注射剂的质量标准中不可避免地留下当 年技术发展水平的烙印，因而水平参差不齐。除少量新 药标准外，大部分中药注射剂的质量标准还有待提高。
部颁标准收载的70种注射剂中，有9种以芦丁为标准品测 定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁，8个品种无含 量测定项目，约5个品种仅规定特定波长下的吸收值，有 的品种可测成分的含量很低,还有的品种缺少原料标准等 等。如果依据不完善的标准进行仿制,难以保证仿制药与 被仿制药的一致性。
此外，中药注射剂的不良反应问题值得关注。根据有关文 献资料统计，中药注射剂在临床上的不良反应明显多于其 他剂型：1960-1993年780篇3009例中药不良反应报道中， 注射剂引起的仅占6.3%；1990-1999年460篇1291例中药不 良反应报道中，注射剂引起的占55.62%；中药注射剂的不 良反应类型主要以过敏反应(44.6%)和过敏性休克(22.8%) 为主。
引起中药注射剂临床不良反应的原因是多方面的，除了上 述质量原因，还和药物的成分有关，因为有的中药有效成 分本身就是致敏原，如绿原酸及一些动物性成分。此外临 床使用不当也是出现中药注射剂不良反应的重要原因，包 括：中药注射剂和其他药物混合使用，超剂量使用。此外 不按照中医理论辩证使用，也是造成不良反应的原因，而 且这个问题往往被忽视。
[信任危机] 中药注射剂在临床运用最大的阻碍来自医生对其安全性的 担心，其次是对其疗效的不信任。新华信医药咨询中心曾 经调查过10座城市37家医院的66位医生，询问其对清热解 毒类中药注射剂的评价。调查结果显示，近六成医生认为 中药注射剂比抗生素更不安全，近七成的医生认为清热解 毒类中药注射剂疗效不如抗生素，而且持这种观点多为西 医和大医院的医生。
二、中药注射剂安全
性概论
1.常见的中药注射剂不良反应 [药品不良反应信息通报有关中药注射剂不良反应事例] 9期药品不良反应信息通报公布的38种药品名单中涉及 中药13种，而中药注射剂占8种（分别占总数的21%、占 中药品种的62%）。 具体品种名单：清开灵注射液、双黄连注射剂、葛根素 注射液、穿琥宁注射剂、参麦注射剂、鱼腥草注射液、 莪术油注射液、莲必治注射液。
具体内容： ①清开灵注射液与过敏反应 制剂特点：清开灵注射液是由中药复方制备而成供静 脉滴注的注射剂，广泛应用于多种不同临床适应症。 不良反应：以各种类型过敏反应为主，其中严重过敏 反应包括过敏性休克28例、急性喉头水肿11例、过敏 性哮喘1例，过敏性间质性肾炎1例。过敏性休克患者 中有1例经抢救无效死亡。
②双黄连注射剂与过敏反应 制剂特点：双黄连注射剂系由金银花、黄芩、连翘制备而成 中药复方注射剂，广泛应用于临床。 不良反应：以过敏反应和输液反应为主，其中包括严重过敏 性休克23例、呼吸困难4例、剥脱性皮炎1例。过敏性休克患 者中有2例经抢救无效死亡。
③葛根素注射液的不良反应 制剂特点：单体物质-葛根素注射液的化学名为4′,7二羟基，8-β-D葡萄糖异黄酮，具有活血化瘀、改善微 循环作用，能够扩张冠状动脉和脑血管，在临床上用于 扩张血管。 可疑不良反应：主要表现为各种类型的过敏反应，其中 皮疹47例、过敏性哮喘1例、全身性过敏反应包括过敏 性休克7例，此外还有葛根素注射液引起的溶血性贫血8 例，其中1例死亡。
④穿琥宁注射剂的不良反应 制剂特点：单体物质-穿琥宁注射剂主要成分为脱水穿心 莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，作为抗病毒药应用于临床。 可疑不良反应：较广泛-有药疹、血管性刺激疼痛、胃肠 不适、呼吸困难、寒战、发热、过敏性休克、血小板减 少等，其中包括过敏性休克5例、血小板减少5例。
⑤参麦注射剂的不良反应 制剂特点：参麦注射剂系由红参、麦冬制备而成的中药 复方注射剂。 可疑不良反应：以过敏反应和输液反应为主，严重过敏 性反应共17例，其中过敏性休克6例，呼吸困难5例，死 亡1例。
⑥警惕鱼腥草注射液引起的不良反应 制剂特点：鲜鱼腥草经加工制成的灭菌水溶液。鱼腥草注 射液临床上用于清热、解毒、利湿。 不良反应：截止2003年第一季度，国家药品不良反应监测 中心数据库中有关鱼腥草注射液引起的不良反应病例报告 共272例,以过敏反应和输液反应为主，其中严重不良反应 有过敏性休克12例、呼吸困难40例。
⑦莪术油注射液的不良反应 制剂特点：莪术油注射液作为抗病毒药
应用于临床。 不良反应：1988年至2004年7月,国家药品不良反应监测中 心病例报告数据库中有关莪术油注射液的病例报告221例。 病例报告中患者年龄主要集中在10岁以下儿童，占62.4%； 用药原因以呼吸道感染为主；主要不良反应表现有过敏样 反应64例次（占21%），皮疹45例次（占15%）。此外，呼 吸困难17例次（占6%），过敏性休克12例次（占4%），死 亡1例。
⑧莲必治注射液与急性肾功能损害 制剂特点：单体- 莲必治注射液成份为亚硫酸氢钠穿 心莲内酯，具有清热解毒，抗菌消炎的功效，临床上 用于细菌性痢疾，肺炎，急性扁桃体炎的治疗。给药 途径为肌内注射和静脉滴注。
不良反应：1988年至2005年3月，国家药品不良反应监测 中心病例报告数据库中有关莲必治注射液的病例报告50 例,不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠 道反应、过敏样反应等。其中急性肾功能损害17例,并有 1例合并肝功能异常。 1978年至2005年2月，国内文献报道中检索到有关莲必治 注射液引起急性肾功能损害的病例共26例。
2.中药注射剂的不安全性因素分析 2.1 中药注射剂的质量 中药注射剂是根据中医理论及临床实践证明有疗效的药物 或方剂，经提取纯化制成的一种新剂型。 由于中药成分复杂，在制备注射剂时，处方中药物间的配 伍、中药材的选择、工艺合理与否等都影响到中药注射剂 的质量。
2.1.1 中药材的来源 中药材的质量直接关系到注射剂的质量，而中药材的品种 极其复杂,由于各个地方用药的习惯不同,有“同名异物” 的现象，使用导致混乱，引起了一些不良后果。所以制备 中药注射剂时必须注重来源，只有同科、同属、同种的动 物和植物药材才能得到比较一致的疗效。
2.1.2 中药注射剂的制备工艺 不合理的中药注射剂的制备工艺可能会使毒性成分增加， 引起不良反应。 双黄连注射液有金银花、黄芩、连翘组成。这三味中药药 性比较平和，尚未发现毒性成分。然而其中毒和过敏反应 时有发生，专家分析了三种不同的制备工艺与双黄连注射 液不良反应的关系。
发现工艺不同，双黄连注射液中的黄芩苷和汉黄芩苷含量 就不同。同时还发现黄芩苷与过敏反应有关，汉黄芩苷与 毒性反应有关。 某些中药注射剂如果在制备过程中未将蛋白质和鞣酸完全 去除，也易引起不良反应。
2.1.3 中药注射剂的附加剂的使用 在配制中药注射液时，可按照药物性质加入适量附加剂， 如增溶剂、抑菌剂、止痛剂等。这些附加剂进入机体后， 也可能会和机体产生反应，生成有害物质，如止痛剂苯甲 醇不易吸收，长时间注射会造成局部硬结，甚至出现深部
肌肉坏死，所以制备注射剂时在附加剂的选择、用量上也 应慎重。
2.1.4 中药注射剂的微粒变化 中华人民共和国药典对注射液规定：澄明度合格后，静脉 滴注（指100ml以上者），每ml含量10um以上的微粒不得 超过2粒。中药材成分复杂,操作条件、环境、中草药注射 剂质量都可能引起微粒大幅度增加。已有临床报告证实微 粒进入机体血管后，能引起机体微血管（直径4--8um）阻 塞，造成局部栓塞性出血、血肿、损伤和坏死，导致肺部 肉芽肺及栓塞。
中西药配伍也会使微粒增加，如刺五加、参麦、复方丹 参、维脑路通、丹参、双黄连粉针等6种中药注射剂与5 种输液配伍，微粒数均不符合药典规定，有输液不良反 应的残留液微粒明显增多。在临床配伍使用时要考虑药 物间的反应。
2.2 中药注射剂与西药注射剂的配伍禁忌 配伍禁忌现象：中药注射剂与一些西药注射剂配伍后发生 配伍禁忌，产生浑浊、沉淀、变色或产生气泡等现象。 原因：可能是浓度变化、溶解度改变、离子反应、氧化还 原反应以及分子状态等等。
事例：如双黄连注射剂与庆大霉素、丁胺卡那霉素、诺 氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、卡那霉素、链霉素、红 霉素（浓度
2.3 患者的个体差异 个体差异：患者的体质、年龄、性别、病理状态等的 不同，对药物作用的感受性不一样，从而对药物产生 不同的反应。 事例：根据双黄连粉针剂引起不良反应的52例病人进 行人群分析：儿童和女性较多。可能是因为儿童免疫 力差，易发生过敏反应；女性生理素质和营养状况不 及男性，对药物较敏感，耐受性也较差。
3.中药注射剂的安全使用 ①把好源头关---原料及制备用具关：制备注射剂的中药 材要根据药典和部颁标准，选择同科、同属、同种的植 物和动物。制备用具要符合制备药物的药用要求。
②把好临床关---诊断细致、准确，因人用药：注意 区分个体差异，确诊要准确，医师要详细询问患者 的用药史、过敏史，根据年龄、性别、体质、病理 状态等，确定用药的剂量，应备好抗过敏及抗休克 的急救药，以便出现上述情况能及时抢救。因中药 注射剂出现的不良反应的程度多为中度和重度。所 以要有相应的急救措施才行。
③把好用药关---严格按照药品说明书用药：按照药品说 明书的规定输液，并注意药液的浓度，严格按照说明书 的浓度配液，不要随意加大用药剂量。不同稀释要求的 复方丹参注射液与10
%葡萄糖注射液配伍,稀释度越低， 微粒越高。
④把好检查、配制关---用前查看，配制规范：用药前要 认真检查药物，如果出现浑浊、沉淀、变色、漏气等问 题，不得使用。在配液过程中要注意药液的配制顺序、 加药方法，尤其是粉针剂应先将药物充分溶解后，再加 入输液中，尽量不要与其他药物配伍使用，以免发生不 良反应。配制中药注射剂要严格按照无菌规定操作，减 少中药注射剂与输液配伍后，热原量叠加或配伍中污染 均可导致热原反应的增加。
⑤把好输液关---注意微粒处理，密切观察反应：在配制含 有中药成分的注射液输液时，最好使用有终端滤器的输液 器具，防止不溶性微粒进入体内，对患者造成危害。在输 液过程中，要控制好滴速，密切观察病人的反应。 ⑥把好进货关---严把进货关，加强不良反应报告制度：医 疗单位应规范进货渠道，对中药注射剂进行必要的质量检 查。同时加强临床不良反应报告记录和整理工作。
⑦重视信息工作：关注临床有关中药注射剂不良反应报 道，在临床收集到的中药注射剂不良反应，要及时上报 到各级药物不良反应机构。 ⑧重视质量工作：有关部门要重视对中药的质量标准的 定性定量研究，尽快出台有关中药有效成分含量的国家 标准。以提高中药注射剂的质量。
⑨重视管理工作：要按照中药注射剂的储藏、运输、保 管、使用的环境条件和温湿度要求，进行储藏、运输、 保管和使用。 ⑩重视中西药合用安全性问题：注意中药注射剂与西药 注射剂的配伍应用及临床观察，保障病人的用药安全。
除了上面讲的中药注射剂使用原则外，专家还提醒我们， 使用中药注射剂时要注意： ①做过敏试验 ②正确掌握剂量和疗程：能常量不超量，能1个疗程不2个 疗程。 ③特殊患者宜口服或非静脉用药：年老体弱、心肺功能不 全的儿童或心肺功能不全患者，应用中药注射剂较容易出 现不良反应，宜尽量采用口服或非静脉用药。
④不盲目合并用药：非病情确实需要，切莫认为多用药 有好处而盲目合并用药，以减少不良反应的发生。 ⑤使用时要注意注射剂的质量：检查外观性状、厂家、 批号、有效期等。 ⑥加强用药监护和应急抢救准备：多数不良反应出现在 用药后0.5-5h之内，是监护的重点。 ⑦一般不宜在家自我治疗
三、中药注射剂配伍应用安全性问题
临床上，中药注射剂与其他药物配伍使用日益增多， 而由此产生的不良反应亦屡见不鲜。所以，中药注射 剂与其他药物不合理的配伍及配伍后的变化，应引起 足够的重视。
1.中药注射剂与输液配伍后热原及不溶性微粒递增 对于输
液本身，《药典》规定了其热原及不溶性微粒的 限量标准，但其小针剂的质量标准不完善，故小针剂加 入输液中，除了各自所含的热原和微粒的量增加外，环 境污染、混配操作等因素及中药注射剂成分复杂、混合 液的不稳定性都导致了这些有害物质的增加。
事例1：刺五加注射液、复方丹参注射液分别与0.9%氯化钠 注射液配伍后，不溶性微粒明显增加。 事例2：青霉素注射液与双黄连注射液加入0.9%氯化钠注射 液中,其微粒比单纯加入青霉素注射液不溶性微粒增加数十 倍。 这些有害物质的增加,也是临床输液反应的一个重要因素。
2.配伍后混合液稳定性下降 2.1 配伍后药物含量下降 事例1：清开灵注射液与复方氯化钠注射液配伍后，2h内稳 定，4h后含量明显下降；与青霉素、林可霉素、维生素C注 射液配伍2h后，含量也不同程度下降。 事例2：茵栀黄注射液加入葡萄糖氯化钠或0.9%氯化钠注射 液后，黄芩苷含量下降。
2.2 配伍后混合液pH改变、浑浊、沉淀 事例1：茵栀黄注射液与四环素、回苏灵、钙剂注射液配 伍后，产生沉淀；与红霉素注射液混合后，产生浑浊。 事例2：灯盏花素注射液与普鲁卡因注射液混合后析出棕 色沉淀；与硫酸镁、庆大霉素配伍后产生浑浊。
事例3：丹参注射液与川芎嗪配伍后产生棕色沉淀。 事例4：双黄连注射液与氨基糖苷类、大环内酯类、环 丙沙星、维生素C注射液配伍后，产生浑浊或沉淀。 事例5：穿琥宁注射液与庆大霉素、阿米卡星、西索米 星、环丙沙星、氧氟沙星注射液、阿莫西林-克拉维酸 钾配伍后产生沉淀。
2.3 配伍后颜色出现变化 事例1:双黄连注射液在5%葡萄糖或0.9%氯化钠输液中 分别与庆大霉素、氨苄青霉素、阿米卡星、青霉素注 射液配伍后，颜色变为棕黑色。 事例2:灯盏花素注射液在0.9%氯化钠输液中分别与头 孢拉啶、氨苄青霉素、庆大霉素、氨茶碱及速尿注射 液配伍后，外观也发生颜色变化。 事例3:普乐林注射液与碳酸氢钠注射液配伍后，颜色 变黄。
3.加药方法不同，混合液可出现不同的变化 事例1：将维生素C注射液与川芎嗪注射液分别加入和混 合后加入5%葡萄糖注射液中，其微粒变化不同，混合后 加入法其微粒高于分别加入法。 事例2：青霉素注射液与双黄连注射液混合后加入 0.9% 氯化钠注射液中，其微粒多于分别加入法数十倍。
事例3:复方丹参注射液与川芎嗪注射液直接配伍后产生棕 色沉淀，而用5%葡萄糖注射液稀释后再混合则混合液稳定 无变化。 可见，加药方法的不同对混合液的稳定性有一定影响，在 配伍操作时，应注意采用稀释后再混合的方法，以确保混 合液的稳定。
4．配伍后血药浓度和药效学的改变 事例1：氨苄青霉素与双黄连注射液配伍后，经试验测定， 氨苄青霉素的血药浓度高于单用。 事例2：双黄连注射液与头孢唑林配伍后,其混合液对金黄 色葡萄球菌的MIC显著降低。 所以，临床上，应根据配伍后血药浓度和药效学的变化而 调整剂量。
5．配伍后不良反应的增减 事例1：清开灵注射液与青霉素配伍后应用出现不良反 应，而分开静滴尚未发生不良反应。 中药注射液成分复杂，与其他药物配伍，可能发生的反 应难以预测，合并用药愈多，发生不良反应的几率也愈 高。所以，中药注射液配伍时，除了注意混合液外观发 生的物理化学变化外，对机体产生的影响也不可忽视。
6.配伍原则 ①应尽量分别应用：在没有掌握中药注射液与其他药物配 伍安全的资料时，应尽量分别应用，以确保用药安全。 ②密切观察药物及患者反应：在药物配伍和使用过程中应 密切注意混合液的变化和患者反应情况。 ③出现问题及时处理，及时上报：配伍使用过程中，出现 不良反应，应立即停止用药，并及时处理，事后要总结原 因并上报。
四、中药注射剂上市后的再评价问题
中国药典委员会委员、中国中医科学院基础理论研究所周 超凡教授最近对记者谈起中药注射剂亟待开展上市后的全 面再评价问题。那么，中药注射剂上市后再评价是要对哪 些内容进行再评价呢？周教授指出，应从七个方面开展中 药注射剂的上市后再评价。
①安全性方面 ◆中药注射剂不良反应多 目前中药不良反应中注射剂占的比重有60%-70% ，甚至 更高。在40多种中成药剂型里，不良反应比例最高、危 害最大的当属注射剂无疑。比如在国家药品不良反应监 测中心《药品不良反应信息通报》第1-9 期通报的13种 中成药不良反应药品中，中药注射剂就占了8种 。
周教授指出，同其他药品一样，中药注射剂上市前所做的 动物实验和临床试验，由于动物种属、受试人群、观察病 种、用药情况等等因素的限制，很难准确预测日后大量用 于临床的安全性，加上以往对药品安全性监控不力，因此 上市后安全性再评价更加重要。
②有效性方面 ◆中药注射剂多合并他药应用 周教授举例说，据临床调查，在使用双黄连注射剂的4382 份病历中,无合并用药的仅占1.03%，且82.79%是合用抗菌 药物。治疗感染性疾病是双黄连注射剂的主要用途，那么 单独使用疗效如何？合并使用疗效提高多少？是否“西药 打头阵，中药当陪衬”？这些都应该给予评估。因为上市 前有效性研究的结论同样很难准确预测日后大量用于临床 的有效性。
③处方组成 ◆中药注射剂处
方组成药味多、非法定品种多 周教授介绍说，在发达国家，如欧盟诸国，植物药制 剂一般都是单味药制成，即使是复方制剂，其药味也 多在2-3味，以不超过5味为基本要求。
而我国当前列入国家标准的109种中药注射剂中，属于复 方制剂的有50种，达45.87%。其中，原料药在3味以上的 34种,如双黄连注射液等；超过5味的16种,如复方大青叶 注射液、复方风湿宁注射液等；超过7味的6种,如伊痛舒 注射液、清开灵注射液、复方蛤青注射液等;还有的多达 12味，如清热解毒注射液。
从组成药味品种看，在59种单味注射剂所涉及的51种原料 药中，非药典法定品种占37.24%，多达19种，有人参茎叶 （茎未载）、干蟾皮、毛冬青、水蔓菁、白花蛇舌草、地 耳草、红茴香、鸡矢藤、抱茎苦荬菜、岩黄连、胆木、战 骨、香菇、通关藤、雪莲、雪上一支蒿、黄瑞香、野木 瓜、薄芝菌丝体(非赤芝、紫芝）；有的复方注射剂6味原 料药中就有4味药属于非药典法定品种,如复方风湿宁注射 液中的七叶莲、宽筋藤、过岗龙、鸡骨香。
周教授指出，注射剂的原料药味越多，制备工艺难 度越大；以非药典法定品种为原料，其质量标准、 化学成分、毒性大小等等往往资料更少，会加大研 发难度。
特殊药材作为中药注射剂原料安全性问题---难溶性的矿物 质，如石膏、赤石脂、明矾；富含异种蛋白的动物药，如 干蟾皮、蟾蜍、水蛭、斑蝥、地龙、鹿茸、水牛角；树脂 树胶类药物，如乳香、没药，这些是否适合作为注射剂原 料都值得研究。因此，中药注射剂的药物组成是否合理， 也需要再评价。
④制备工艺 ◆制备工艺陈旧 目前我国列入国家标准的109种中药注射剂,其制备工 艺主要采用提取有效成分单体、提取有效部位、水煎 醇沉、醇提水沉、水蒸气蒸馏及综合法等。除去12个 保密品种的工艺不得而知外，在97个品种中，很少见 有新方法、新技术、新工艺的应用。
周超凡教授说，除了提取有效成分单体的品种和其他个 别品种外，绝大部分品种不仅成品所含成分很复杂，而 且难免混入较多杂质，又由于是普遍采用反复醇沉和活 性炭处理的方法，势必丢失不少有效成分。
像这样使用上述几种简单提取、精制工艺制备药物组成各不 协调、化学成分极其复杂的中药注射剂，是否合理，也很有 必要对其制备工艺进行再评价。此外还有一些注射剂，如喘 可治注射液，在同等剂量情况下，注射给药不如口服给药疗 效好，这就不应该研制成注射剂了。
⑤质量标准 ◆质量标准过低 周教授指出，放眼世界，还没有见到像中药注射剂这样 的直接将天然原料药经过如此简单
工艺制成的、国家批 准上市的注射剂，也没有见到有效物质含量不低于总固 体量70%（静脉用不低于80%）就能认可的注射剂；
更没有见过10多个由不同天然药制成、功能主治有别而含量 测定指标一样（如都测定总黄酮）的注射剂。也没有像中药 注射剂这样，用专属性不强的定性、定量指标去控制化学成 分非常复杂的产品质量的注射剂。周教授说，这样的中药注 射剂，质量标准该怎样定，怎么能不需要再评价？
⑥功能主治 ◆功能主治不规范 周超凡认为，中药注射剂功能主治的表述总体看来不够规 范。该用什么学术性术语，该突出哪些内容，特别是哪些 主治范围，制成注射剂在临床上是否有优越性等问题，都 有待再评价。
⑦药物经济学方面 ◆中药注射剂价格相对较高 对于这个问题，周教授认为，按每天使用的剂量比较，注 射剂比其他常规剂型价格昂贵。目前治疗同一种病往往有 许多不同办法（含非药物疗法）可供选择，那么，什么情 况才值得用中药注射剂，从节约资源、减轻国家和个人负 担上说，都有必要从药物经济学的角度进行全面的上市后 再评价。
五、中药注射剂开发思路
1.根据临床需要，选择目标病症 1.1 急重病症 注射剂有高效、速效的优点，所以适宜于急重病症、疑 难病症的治疗。如治疗温热病和感染发热的清开灵注射 液、醒脑静注射液、双黄连注射液；治疗心脑血管疾病 的黄芪注射液、生脉注射液、脉络宁注射液；
治疗肝胆疾病的穿琥宁注射液、苦参注射液；用于肿瘤治 疗的康莱特注射液、榄香烯乳注射液等。这些中药注射剂 在临床上都得到广泛的应用。 因此，选择急重病症为中药注射剂的研发方向，更能满足 临床需要，从而获取市场利益。
1.2 各种常见基本证型 中医理论中的辨证施治是指导临床用药的最基本原则，每 一疾病都有其基本的临床证型。如冠心病心绞痛的常见基 本证型有血瘀、气虚、阴虚等，针对不同证型开发出的中 药注射剂有丹参注射液、黄芪注射液、生脉注射液等。
目前开发的中药注射剂中，治疗心血管系统疾病的注射 剂有30多个品种，其治疗病症并没有细分到各个证型， 品种的开发缺乏“方证相应”理论的指导。
因此，开发出的产品虽多，大多数没有形成自己的治疗特 色，临床工作人员很难根据品种的优点来选择应用。 所以，每个新品种的开发只有严格按照中医“方证相应” 理论为指导，针对各个基本证型开发相应的品种，才能满 足临床辨证施治需要。
2.根据方剂特点，筛选处方 2.1 复方 复方中药注射剂多是在传统“经方”、“验方”基础 上改制而成。经方、验
方是经过多年临床验证、疗效 确切，且容易被医患接受的处方。将这些传统方剂通 过药味的筛选，研制成药物组成少而精的注射剂，是 当前开发的一条简捷思路。
如醒脑静注射液、清开灵注射液是由传统名方“安宫牛黄 丸”改制而成；生脉注射液来源于“生脉饮”；脉络宁注 射液是由“四妙永安汤”化裁改制而成。另外，药理筛选 方也是研制注射剂的一个途径，如经药理筛选由川芎、红 花、延胡索组成的冠心舒注射液。
并不是每个经方、验方都适宜改制成注射剂，需要对处方的 主治功效、药物组成、不良反应等方面进行综合评价，其中 ◆药味组成少、有效成分明确，且含量高、质量可控、安全 性好、治疗急重病症的处方，适宜改制为中药注射剂。
2.2 单方 [定义]单方中药注射剂，即单味药制成的注射剂，即有效 成分明确、疗效确切、用于急重病症及疑难病症的中药注 射剂。
[分类]有的是以提取中药的有效部位制成，如人参茎叶总皂 苷注射液、三七总皂苷注射液、葛根素注射液、灯盏花素注 射液、银杏叶提取物注射液、香菇多糖注射液等；也有的是 以原药材提取制成的灭菌水溶液，如板蓝根注射液、益母草 注射液、丹参注射液、黄芪注射液等。
随着人们对中药药效物质基础研究的不断深入，从总提 取物→有效部位→单体，药效物质基础越来越清楚，中 药注射剂的研发也不断地深入。 ◆单体中药注射剂的开发，是今后研制注射剂的重要途 径之一。
3.传统中药注射剂的二次开发 3.1 水针开发为粉针 [原因]粉针剂具有稳定性好、速溶、澄明度好、容易 保存、运输方便等优点。水针改粉针是近年剂型改制 的热点。
冻干工艺虽有许多优点，但并非所有注射用产品均能适 用，尤其是可供选择的辅料品种有限，产品质量时有问 题发生，处理不当可能导致产品的复溶困难，以及不能 恢复药物的生物活性等问题。 因此，◆改制粉针，需要综合考虑处方、工艺、成本/ 效益等因素。
3.2 新技术、新工艺的应用 [中药注射剂存在的问题]中药注射剂虽然具有自身的 独特优势，但在实际应用中也存在不少问题，如制剂 的稳定性、药液刺激性、易沉淀、渗透压问题、pH值 问题等。
随着新技术、新工艺的应用，出现的问题正逐步得到解 决。如超滤技术、冷冻干燥技术在制备工艺中的应用， 乳浊液型、混悬液型注射剂的开发应用，缓释、控释和 靶向制剂的研究，都为中药注射剂的发展做出了有益的 探索。
结语：
综上，中药注射剂在临床上有其独特的优势，其综合疗效 优于西药制剂，开发中药注射剂不仅满足临床的需要，同 时
也是中药产业发展和中药现代化的方向之一。因此，在 中医药理论指导下，利用现代制剂技术，掌握正确的开发 思路与策略，进行中药注射剂的开发，具有广阔的前景。
谢谢！ 愿与大家共勉！
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