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综述与讲座
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３—９８９６．２０１２．１０．０４２
组织囚子在血栓形成机制中的研究进展
门剑龙任静６
关键词凝血致活酶动脉粥样硬化急性冠状动脉综合征静脉血栓栓塞弥漫性血管内凝血综述组织因子（ｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒ，ＴＦ）是一种由２６３个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白．由单核细胞、血管内皮细胞等多种细胞合成，广泛分布于机体各种组织细胞中，在脑、肺和胎盘中的浓度较高。损伤和各种刺激可促使内皮细胞、平滑肌细胞、单核／巨噬细胞、血小板和粥样斑块表达ＴＦｍ．尽管现代凝血理论已经明确ＴＦ是生理性凝血级联反应的主要启动因子．但在病理性凝血活化过程中ＴＦ的角色尚未明晰。目前，在对各种类型血栓性疾病的研究中，不同来源ＴＦ的作用机制已成为止凝血基础研究和临床应用的热点。本文就近年来其相关研究进展综述如下。
１
７ＩＴ的基本功能
ＴＦ亦称为组织凝血活酶，通过与ＦⅦａ形成复合物活化ＦＩＸ和ＦＸ，促进凝血酶原激活物的生成［２１，进而使纤维蛋白原变为纤维蛋白栓子。此外，ＴＦ可以作为ＦＶ］Ｉ／ＶｌＩａ的细胞信
号受体参与调节细胞内Ｃａ：冰平，并对某些参与生长、转录的
基因进行调控１３１。其中ＴＦ—ＦⅦａ复合物直接通过活化蛋白酶激活受体（ｐｒｏｔｅａｓｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＡＲ）一２实现信号传递，而ＴＦ—ＦＷｌＩａ—Ｘａ复合物还可利用ＰＡＲ一１作为传导信号通路［４］，这些特性在急性冠脉综合征和肿瘤生长过程中具有菲常重要的意义。生理情况下，血液循环中ＴＦ的水平极低，其在血管壁中的水平远高于血液循环圈。当血管壁的完整性遭到破坏时，血管平滑肌细胞表面的ＴＦ才暴露于循环血液，并激活凝血系统完成止血过程。圆此，源于血管壁的ＴＦ具有保护血管壁完整性的作用，ＴＦ启动的发生于血管壁的生理性止血过程是有限的，其所形成的栓子很小，不会显著影响血管内的血液流动。在病理情况下，如组织损伤、内毒素血症、恶性肿瘤、纤维化、吸烟、高脂血症、肥胖、糖尿病和心血管疾病等均可诱导血管内皮细胞和单核细胞高度表达ＴＦ［ｑ。使循环中ＴＦ水平显著增高，引发血栓形成，进而严重影响血液流动甚至导致血管的完全阻塞。
２
ＴＦ与动脉血栓
在动脉粥样硬化疾病中，冠状动脉和颈动脉血栓事件最具风险，而粥样斑块破裂是导致动脉血栓发生的病理基础。既往研究多认为血小板聚集增强是斑块破裂后引发血栓形成的主要原因，但近年来大量研究结果表明ＴＦ在动脉血栓形成过程中可能起到更为关键的作用门。粥样斑块中有高浓度的ＴＦｔ”，主要存在于斑块脂质坏死核内的微粒中（这些微
万方数据
粒源于凋亡的泡沫细胞和巨噬细胞），斑块崩解导致ＴＦ与循环血液接触，激活凝血系统。在动脉粥样硬化发展过程中，不仅斑块破裂引发ＴＦ高度表达，参与慢性炎性反应的物质如肿瘤坏死因子一ｄ、组胺、凝血酶等均可刺激平滑肌细胞、单核／巨噬细胞和血管内皮细胞高度表达ＴＦ，使血液循环中ＴＦ水平和活性显著增高。由于ＴＦ病理性高度表达是凝血系统强烈且持久的激活因素，因此不但导致患者血栓形成的风险增加、血栓栓子体积增大且更为稳定捧】，临床后果也更为严重１９１。ＴＦ异常表达不仅与动脉血栓形成有关，还与病程发展密切相关．血浆ＴＦ水平变化对于评估急性冠脉综合征
（ａｃｕｔｅ
ｃｏ］ｆｏｎａＴｙ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）患者死于心血管事件的风险
具有预测价值。Ｍｏｒａｎｇｅ等呻研究显示．ＡＣＳ患者血浆ＴＦ水
平增高是评估心血管死亡风险的独立指标（ＨＲ＝２．０６：９５％ＣＩ１．２４—３．４５；Ｐ＝０．００６），但其水平在稳定型心绞痛患者中无显著改变（ＨＲ＝Ｉ．０７；９５％Ｃ１０．７８～１．４６；Ｐ＝０．６７）。炎性介质与ＴＦ生成之间的相关性也被逐渐关注。ＡＣＳ患者动脉粥样斑块表达ＴＦ和Ｃ一反应蛋白（Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ．ＣＲＰ）显著高于稳定型心绞痛患者［１ｌ】’而Ｂｉｓ等㈣的研究则进一步发现ＡＣＳ患者发病时血浆ＴＦ水平与超敏ＣＲＰ水平呈线性相关，血浆ＴＦ水平显著增高不仅见于冠脉窦，而且是广泛出现于左冠状动脉和外周静脉等全身循环中。在另一方面．ＴＦ在促进血栓
形成的过程中还会受到平滑肌细胞上的盯基因缺失和组织
因子途径抑制物（ｔｉｓｓｕｅ
ｆａｃｔｏｒ
ｐａｔｈｗａｙ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＦＰＩ）表达增
强等因素的制约，，ｒＦ活性的减低可延缓血管闭塞【１３）。Ｍｏｒａｎｇｅ等∞研究也显示了ＴＦＰＩ水平与心肌损伤程度间存在一定关
联，但直至目前尚未发现其与临床后果之间明确的相关眭。在
较早期的研究中，Ａｄａｍｓ等”ｌ发现，缺血性卒中患者在恢复期的血浆ＴＦ抗原水平显著低于急性期。随后Ｇｅｎｔｉｌｅ等［・５１的研究也显示，缺血性卒中患者血浆ＴＦ促凝活性与凝血酶原１＋２和凝血酶一抗凝血酶复合物等凝血活化标志物水平显著相关，且在卒中合并糖尿病患者中，相关性更为显著。近期的研究则进一步表明，外周血中ＴＦ活性增高是缺血性卒中患者高凝状
态持续存在和缺血陛事件再发生的重要危险因素旧。
３
ＴＦ与静脉血栓
长期以来，源于血管壁的ＴＦ被认为是静脉血栓形成的
决定因素，但该观念近来正在发生改变，因为大量研究证实，
作者单位：３０００５２天津医科大学总医院临床检验科
。审校者
～一
天津医药２０１２年１０月第４０卷第１０期
在循环血液中出现的源于血液一骨髓细胞的ＴＦ对静脉血栓形成同样具有重要的作用ｍ。Ｊｏｈｎｓｏｎ等㈣发现全膝关节置换术（ｔｏｔａｌ
ｋｎｅｅ
ａｒｔｈｏｐｌａｓｔｙ．ＴＫＡ）可导致单核细胞显著表达ＴＦ，
并与静脉血栓栓塞发生率之间呈正相关。研究显示，术后发生静脉血栓的患者在术后２４ｈ和４８ｈ．其单核细胞源性ＴＦ水平明显增高且先于血栓的临床症状出现：在术后１－２ｄ内可达术前的１．１—１３．６倍。Ｚｈｏｕ等１１９Ｉ在近期通过对鼠下腔静脉（ＩＶｃ）结扎模型的研究发现，血栓内部的单核细胞和邻近血栓的内皮细胞均表达ＴＦ。而ＴＦ拮抗剂、ＴＦ：ＦＶＩＩａ复合物抑制剂可减少ＩＶＣ结扎模型的血栓形成或使血栓体积更小四Ｉ。尽管使血细胞源性ＴＦ低水平表达并不能完全阻止动物模型的血栓形成，但通过药物抑制、基因控制或抗体抑制以减弱ＴＦ活性，有效降低血栓风险。ＴＦ活性增高是静脉血栓形成的危险因素已得到证实，但直至目前，在病理性血栓形成过程中ＴＦ的角色仍不清晰。ＧａｒｃｉａＲｏｄｒｉｇｕｅｚ等Ⅲ】观察了１５９例随机抽取的疑似肺栓塞患者（包括５４确诊肺栓塞患者和１０５例疑似患者），研究显示，虽然肺栓塞患者血浆中ＴＦ活性高于健康人，但与临床疑似肺栓塞患者间差异并无统计学意义。Ａｕｗｅｒｄａ等瞄Ｉ的研究也显示，多发性骨髓瘤患者血浆ＴＦ的活性显著增高，并在化疗后降低，但在治疗前发生肺栓塞和静脉血栓患者的ＴＦ活性与未发生血栓的患者差异亦无统计学意义。因此，虽然ＴＦ作为风险因素已被接受，但其在疾病发生发展过程中的作用机制仍有待于未来深入研究。
凝血活化和癌症之间存在紧密联系。肿瘤细胞与止血系统之间相互影响，导致具有促凝特征的肿瘤微环境形成，并促进肿瘤病程发展瞄１。肿瘤细胞与单核／巨噬细胞接触后，在免疫性淋巴细胞的刺激下合成释放ＴＦ。作为病理性凝血活化的启动因子，ＴＦ可激活凝血系统，引发高凝状态或静脉血栓形成。一些较小规模的研究发现结肠癌剐、卵巢癌㈤、乳腺癌∞的肿瘤细胞表达ＴＦ与患者临床静脉血栓形成显著相关，更重要的是，肿瘤源性的ＴＦ可通过影响肿瘤的生物学行
为㈣，在肿瘤组织内部血管生成１２８］、癌细胞转移和生长∞挝程
中起重要作用。Ｒｕｆ等㈣的研究显示，肿瘤细胞通过ＴＦ—ＦＶＩＩａ—ＰＡＲ２以诱导促血管生成因子、免疫调节因子、趋化因子和生长因子参与肿瘤内部血管生成和癌细胞的转移。监测循环ＴＦ活性及水平不但可了解肿瘤一促凝信号传导的状态，同时还可评估患者是否从抗凝治疗或信号传导抑制治疗中获益。近年来已有研究在利用普通肝素及低分子质量肝素诱导ＴＦＰＩ释放，抑制ＴＦ信号传输，减缓肿瘤细胞生长等方面获得了积极的进展［２９】。因此未来的研究将进一步着重于循环ＴＦ与癌症病情转归之间的关系。由于循环ＴＦ可反映癌症患者的高凝状态，故可作为癌症患者静脉血栓风险的评价指标［３０１。此外，当自发性的或不明原因的静脉血栓患者出现ＴＦ水平增高，应首先排除恶性肿瘤的风险。
４
ＴＦ与弥散性血管内凝血弥散性血管内凝１］ｊｔ（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ
ｉｎｔｒ＇ａｖａｓｃｕｌａｒｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．
ＤＩＣ）是以微血管内广泛血栓形成为主要特征，脓毒症、内毒
万方数据
１０７９
素血症、创伤以及羊水均是导致ＤＩＣ的主要病理因素。长期以来，ＤＩＣ的发生一直被认为是由包括ＦⅪ、ＦⅫ和血浆激肽释放酶在内的接触系统介导的，但随后的研究认为这些蛋白质在脓毒症时并没有被活化，近年来的试验表明，ＴＦ可能才是脓毒症和内毒素血症诱发ＤＩＣ过程中的核心因素（３ｔ１。脓毒症可诱导血管壁内皮细胞、单核细胞表达ＴＦ，发生ＤＩＣ患者的血浆ＴＦ水平显著增高，提示ＴＦ高度表达并启动凝血级联
反应可能是ＤＩＣ形成的机制ｆ３２】。Ｓｅｍｅｒａｒｏ等Ｉ”研究显示，导致
脓毒症患者ＤＩＣ发生的原因包括单核／巨噬细胞系统和感染组织受刺激后产生ＴＦ、内皮功能紊乱导致抗凝血途径和ＴＦＰＩ的减低以及内皮细胞释放的ＰＡｌ一１抑制纤溶系统活性并引发凝血酶活化。该研究认为，ＴＦ等促凝因子不仅可导致微血管血栓形成，还进一步放大炎症反应。此外．这些感染介质同样可导致直接和间接的细胞凋亡和坏死，死亡细胞释放的产物可促进炎症的发展、细胞死亡、ＤＩＣ和多器官衰竭。类似的研究结果也见于Ｐａｗｌｉｎｓｋｉ的系列研究中，这些研究结果表明，骨髓源性细胞和非血液细胞表达ＴＦ是内毒素血症鼠
模型凝血系统激活的主要原因ｆ３３Ｊ。Ｍｏｓａｄ等［３４嗵过对１７６例脓
毒症患者的研究发现，ＴＦ与ＤＩＣ患者的序贯器官衰竭估计评分（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ
ｏｒｇａｎ
ｆａｉｌｕｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ
ｓｃｏｒｅ，ＳＯＦＡ）相关。动
物实验也显示，内毒素血症鼠的单核细胞和血管壁高度表达ＴＦ并显著促进凝血系统的活化（３２】，因此可以作为评估ＤＩＣ风险的标志物【３５】。
组织损伤是导致Ｄ１Ｃ的另一重要原因。ＤＩＣ可由外科手术中产生的“组织碎片”进入血液循环并活化凝血系统引发，而羊水中的ＴＦ则是导致胎膜早破的孕妇发生ＤＩＣ的重要危险因素ｙ３６１。Ｌｉｐｐｉ等吲通过对创伤患者的观察发现，在严重创伤所致的组织损伤（特别是脑创伤）过程中，损伤的组织不但可持续释放促凝物质（ＴＦ、脂质和磷脂）进入血液循环并启动凝血过程，同时创伤所致的全身性炎症反应也刺激单核细胞高度表达ＴＦ，进而使凝血酶大量生成、血小板聚集增强，引发显著的止凝血功能紊乱，导致患者发生休克、低体温、组织灌注不足和ＤＩＣ。其同期的另一项研究显示，大面积烧伤患者焦化组织释放的ＴＦ是烧伤后ＤＩＣ发生的关键因素冈。
综上所述，ＴＦ的多种生物学功能主要是通过依赖于凝血活化和信号传导两个途径实现的。其中。ＴＦ的促凝特性以自分泌和旁分泌模式推动凝血一炎性病变一血栓形成过程，并在广泛的病理生理学范围内实现相关功能。由于在血栓形成过程中的关键角色，ＴＦ已经开始成为血栓治疗药物研究的重点对象１３９］，各类抑制ＴＦ的手段，包括抗凝药物、ＰＡＲ阻断剂或广谱抗生素均有可能有效地控制病情发展。目前，源于不同类型细胞的ＴＦ在生物学功能方面的差异已经引起重视，特别是ＴＦ与血管壁间的相互作用机制将成为研究血栓性疾病治疗的重要方向。
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￥７０一￥７３
一～
天津医药２０１２年１０月第４０卷第ｌＯ期
１０８１
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Ｇ，Ｃｅｒｖｅｌｌｉｎ
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ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｉｎ
Ｐ—－ｓｅｌｅｃｔｉｎｍａｒｋｅｒｓ
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ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ
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Ａｐｐｌ
Ｔｈｒｏｍｂ
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ａｃｔｉｖｉｔｙｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ［３９］ＭｏｎｔｅｉｒｏＲＱ．Ｔｉｓｓｕｅ
ｆａｃｔｏｒ
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ｔａｒｇｅｔ
ｆｏｒｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ
ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉｃ
ｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪＨａｅｍｏｓｔ，２００９，７（７）：１０９２—１０９８．ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］ＴｈｒｏｍｂＲｅｓ，２０１ｌ，１２７
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ｐｒｅｔｅｎｎ
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ａｎｄ
ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ
ｏｎ
ａｍｎｉｏｔｉｃｆｌｕｉｄｅｍｂｏｌｉｓｍ，
（２０１ｌ一１０一１６收稿２０１１－１２—１９修回）
（本文编辑陆荣展）
ｆｅｔａｌｍｅｍｂｒａｎｅ
ｒｕｐｔｕｒｅ，ａｎｄｐｒｅ—ｅｃｌａｍｐｓｉａ［Ｊ１．Ｓｅｍｉａ
Ｔｈｒｏｍｂ
Ｈｅｍｏｓｔ，２０１１，３７（２）：１６５—１７４．
ｄｏｉ：１０．３９６９６．ｉｓｓｎ．０２５３—９８９６．２０１２．１０．０４３
早复极发生机制的研究进展
丁绍祥
关键词心电描记术心肌离子心动过速。折返性早复极Ｊ波综述
早复极由Ｓｈｉｐｌａｙ于１９３６年提出，一直被认为是正常心电图（ＥＣＧ）的良性变异。但近年来，人们已意识到其与心源性猝死存在某种潜在的联系【１，，并增加猝死的风险ｆ２１。前瞻性大样本研究显示，早复极可致心律失常【３】。目前研究认为早复极是心外膜ｌ期复极末阳离子外流一过性绝对和（或）相对增大致ＥＣＧ出现的相应改变，其发生机制主要与Ｉｔｏ通道有关，部分存在离子通道变异［４１。但ＥＣＧ是心肌电整体向量总和反应，是电位梯度变化在体表的表现。本文就心肌离子流原理与ＥＣＧ的关系、早复极离子流的机制及临床意义进行综述。
１正常心肌动作电位离子流机制及其与心电图的关系
心肌动作电位与细胞膜内外电位差及离子通道功能状态有关。静息时细胞膜主要对Ｋ＋通透，其平衡电位决定心肌细胞静息电位。当心肌细胞受刺激致膜电位达一７０ｍＶ时．膜上Ｎａ＋通道被激活并出现再生性Ｎａ＋内流，形成锋电位升支，持续时间约１—２ｍＳ，使膜内电位达＋３０ｍＶ，为动作电位０期。当除极达一４０ｍＶ时，Ｉｔｏ、ＩＣａ—Ｌ、ＩＫ通道均被激活。Ｉｔｏ通道持续时间约５—１０ｍｓ，使膜电位从＋３０ｍＶ降至０ｍＶ．形成锋电位降支；后两种通道为２期主要离子通道，还包括０期未失活的慢钠通道。ＩＣａ—Ｌ通道及慢钠通道介导内向离子流，ＩＫ通道介导外向离子流，由于内外离子流几乎相等，共同形成２期平台，持续时间约１００～１５０ｍｓ。随ＩＣａ—Ｌ通道逐渐关闭，内流阳离子减少，外流阳离子相对增多，复极进入３期。２期与３期间无明确界限，当复极使细胞膜内电位下降到一６０ｍＶ时，内向整流Ｋ＋通道（ＩＫｌ）介导的Ｋ矽ｈ流明显增强，加速复极完成。４期为静息期．也称电舒张期。
心肌细胞的动作电位与ＥＣＧ大致对应。根据ＥＣＧ产生
的生物电学原理，任何ＥＣＧ的电位变化都是心脏内存在与之对应的电位梯度变化在体表的表现：于对向细胞除极方向电极处可测得正电位而描出向上的波；于背离细胞除极方向电极处可测得负电位而描出向下的波，具体由电位差决定。２心肌除复极的同步与非同步
细胞离子通道的开启存在电压和时间依从性。前者是指特定的离子通道开放需要有细胞内外适宜电位差存在，电位差过大，离子通道无法开启，过低却又失活；后者除与内环境相关外，也与细胞内外相应离子浓度的变化进而影响蛋白通道构象有关。因此，在心肌动作电位某一时期因细胞膜内外电位差异常时．将或多或少累及相应离子通道功能．进而改变其动作电位时限，易致心律失常。且多在不稳定细胞间发生同。但是，除折返激动外，从宏观的角度来解释心律失常过于笼统且不易理解。而宏观的心肌电是由微观的心肌细胞离子流动形成，故将其分解到单个细胞动作电位分析较为容易。先将发生心律失常心肌细胞分为相对正常与非正常两类，再进一步分解成微小区域内两个相邻的细胞，一为正常细胞，另一为非正常细胞。假定在初始心肌除极和复极１期，正常细胞与非正常细胞间无干扰。非正常细胞出现１期末阳离子外流增大．致２期缩短而过早进入３期进而至低常期
（一８０￣＿９０ｍＶ），但要使其被再次激动，除正常细胞处于２期
高电位刺激外．尚与非正常细胞当时的兴奋性有关：前者存在一定的时间范围，后者与非正常细胞心肌的功能及内环境
有关。若非正常细胞被再次激动，则易出现心律失常，反之，
则无：若非正常细胞相对复极延迟．则取决于正常细胞能否
作者单位：８１００１６西宁，青海大学医学院
．．
万方数据
组织因子在血栓形成机制中的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
门剑龙， 任静
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引用本文格式：门剑龙. 任静 组织因子在血栓形成机制中的研究进展[期刊论文]-天津医药 2012(10)
１０７８
综述与讲座
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３—９８９６．２０１２．１０．０４２
组织囚子在血栓形成机制中的研究进展
门剑龙任静６
关键词凝血致活酶动脉粥样硬化急性冠状动脉综合征静脉血栓栓塞弥漫性血管内凝血综述组织因子（ｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒ，ＴＦ）是一种由２６３个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白．由单核细胞、血管内皮细胞等多种细胞合成，广泛分布于机体各种组织细胞中，在脑、肺和胎盘中的浓度较高。损伤和各种刺激可促使内皮细胞、平滑肌细胞、单核／巨噬细胞、血小板和粥样斑块表达ＴＦｍ．尽管现代凝血理论已经明确ＴＦ是生理性凝血级联反应的主要启动因子．但在病理性凝血活化过程中ＴＦ的角色尚未明晰。目前，在对各种类型血栓性疾病的研究中，不同来源ＴＦ的作用机制已成为止凝血基础研究和临床应用的热点。本文就近年来其相关研究进展综述如下。
１
７ＩＴ的基本功能
ＴＦ亦称为组织凝血活酶，通过与ＦⅦａ形成复合物活化ＦＩＸ和ＦＸ，促进凝血酶原激活物的生成［２１，进而使纤维蛋白原变为纤维蛋白栓子。此外，ＴＦ可以作为ＦＶ］Ｉ／ＶｌＩａ的细胞信
号受体参与调节细胞内Ｃａ：冰平，并对某些参与生长、转录的
基因进行调控１３１。其中ＴＦ—ＦⅦａ复合物直接通过活化蛋白酶激活受体（ｐｒｏｔｅａｓｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＡＲ）一２实现信号传递，而ＴＦ—ＦＷｌＩａ—Ｘａ复合物还可利用ＰＡＲ一１作为传导信号通路［４］，这些特性在急性冠脉综合征和肿瘤生长过程中具有菲常重要的意义。生理情况下，血液循环中ＴＦ的水平极低，其在血管壁中的水平远高于血液循环圈。当血管壁的完整性遭到破坏时，血管平滑肌细胞表面的ＴＦ才暴露于循环血液，并激活凝血系统完成止血过程。圆此，源于血管壁的ＴＦ具有保护血管壁完整性的作用，ＴＦ启动的发生于血管壁的生理性止血过程是有限的，其所形成的栓子很小，不会显著影响血管内的血液流动。在病理情况下，如组织损伤、内毒素血症、恶性肿瘤、纤维化、吸烟、高脂血症、肥胖、糖尿病和心血管疾病等均可诱导血管内皮细胞和单核细胞高度表达ＴＦ［ｑ。使循环中ＴＦ水平显著增高，引发血栓形成，进而严重影响血液流动甚至导致血管的完全阻塞。
２
ＴＦ与动脉血栓
在动脉粥样硬化疾病中，冠状动脉和颈动脉血栓事件最具风险，而粥样斑块破裂是导致动脉血栓发生的病理基础。既往研究多认为血小板聚集增强是斑块破裂后引发血栓形成的主要原因，但近年来大量研究结果表明ＴＦ在动脉血栓形成过程中可能起到更为关键的作用门。粥样斑块中有高浓度的ＴＦｔ”，主要存在于斑块脂质坏死核内的微粒中（这些微
万方数据
粒源于凋亡的泡沫细胞和巨噬细胞），斑块崩解导致ＴＦ与循环血液接触，激活凝血系统。在动脉粥样硬化发展过程中，不仅斑块破裂引发ＴＦ高度表达，参与慢性炎性反应的物质如肿瘤坏死因子一ｄ、组胺、凝血酶等均可刺激平滑肌细胞、单核／巨噬细胞和血管内皮细胞高度表达ＴＦ，使血液循环中ＴＦ水平和活性显著增高。由于ＴＦ病理性高度表达是凝血系统强烈且持久的激活因素，因此不但导致患者血栓形成的风险增加、血栓栓子体积增大且更为稳定捧】，临床后果也更为严重１９１。ＴＦ异常表达不仅与动脉血栓形成有关，还与病程发展密切相关．血浆ＴＦ水平变化对于评估急性冠脉综合征
（ａｃｕｔｅ
ｃｏ］ｆｏｎａＴｙ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）患者死于心血管事件的风险
具有预测价值。Ｍｏｒａｎｇｅ等呻研究显示．ＡＣＳ患者血浆ＴＦ水
平增高是评估心血管死亡风险的独立指标（ＨＲ＝２．０６：９５％ＣＩ１．２４—３．４５；Ｐ＝０．００６），但其水平在稳定型心绞痛患者中无显著改变（ＨＲ＝Ｉ．０７；９５％Ｃ１０．７８～１．４６；Ｐ＝０．６７）。炎性介质与ＴＦ生成之间的相关性也被逐渐关注。ＡＣＳ患者动脉粥样斑块表达ＴＦ和Ｃ一反应蛋白（Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ．ＣＲＰ）显著高于稳定型心绞痛患者［１ｌ】’而Ｂｉｓ等㈣的研究则进一步发现ＡＣＳ患者发病时血浆ＴＦ水平与超敏ＣＲＰ水平呈线性相关，血浆ＴＦ水平显著增高不仅见于冠脉窦，而且是广泛出现于左冠状动脉和外周静脉等全身循环中。在另一方面．ＴＦ在促进血栓
形成的过程中还会受到平滑肌细胞上的盯基因缺失和组织
因子途径抑制物（ｔｉｓｓｕｅ
ｆａｃｔｏｒ
ｐａｔｈｗａｙ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＦＰＩ）表达增
强等因素的制约，，ｒＦ活性的减低可延缓血管闭塞【１３）。Ｍｏｒａｎｇｅ等∞研究也显示了ＴＦＰＩ水平与心肌损伤程度间存在一定关
联，但直至目前尚未发现其与临床后果之间明确的相关眭。在
较早期的研究中，Ａｄａｍｓ等”ｌ发现，缺血性卒中患者在恢复期的血浆ＴＦ抗原水平显著低于急性期。随后Ｇｅｎｔｉｌｅ等［・５１的研究也显示，缺血性卒中患者血浆ＴＦ促凝活性与凝血酶原１＋２和凝血酶一抗凝血酶复合物等凝血活化标志物水平显著相关，且在卒中合并糖尿病患者中，相关性更为显著。近期的研究则进一步表明，外周血中ＴＦ活性增高是缺血性卒中患者高凝状
态持续存在和缺血陛事件再发生的重要危险因素旧。
３
ＴＦ与静脉血栓
长期以来，源于血管壁的ＴＦ被认为是静脉血栓形成的
决定因素，但该观念近来正在发生改变，因为大量研究证实，
作者单位：３０００５２天津医科大学总医院临床检验科
。审校者
～一
天津医药２０１２年１０月第４０卷第１０期
在循环血液中出现的源于血液一骨髓细胞的ＴＦ对静脉血栓形成同样具有重要的作用ｍ。Ｊｏｈｎｓｏｎ等㈣发现全膝关节置换术（ｔｏｔａｌ
ｋｎｅｅ
ａｒｔｈｏｐｌａｓｔｙ．ＴＫＡ）可导致单核细胞显著表达ＴＦ，
并与静脉血栓栓塞发生率之间呈正相关。研究显示，术后发生静脉血栓的患者在术后２４ｈ和４８ｈ．其单核细胞源性ＴＦ水平明显增高且先于血栓的临床症状出现：在术后１－２ｄ内可达术前的１．１—１３．６倍。Ｚｈｏｕ等１１９Ｉ在近期通过对鼠下腔静脉（ＩＶｃ）结扎模型的研究发现，血栓内部的单核细胞和邻近血栓的内皮细胞均表达ＴＦ。而ＴＦ拮抗剂、ＴＦ：ＦＶＩＩａ复合物抑制剂可减少ＩＶＣ结扎模型的血栓形成或使血栓体积更小四Ｉ。尽管使血细胞源性ＴＦ低水平表达并不能完全阻止动物模型的血栓形成，但通过药物抑制、基因控制或抗体抑制以减弱ＴＦ活性，有效降低血栓风险。ＴＦ活性增高是静脉血栓形成的危险因素已得到证实，但直至目前，在病理性血栓形成过程中ＴＦ的角色仍不清晰。ＧａｒｃｉａＲｏｄｒｉｇｕｅｚ等Ⅲ】观察了１５９例随机抽取的疑似肺栓塞患者（包括５４确诊肺栓塞患者和１０５例疑似患者），研究显示，虽然肺栓塞患者血浆中ＴＦ活性高于健康人，但与临床疑似肺栓塞患者间差异并无统计学意义。Ａｕｗｅｒｄａ等瞄Ｉ的研究也显示，多发性骨髓瘤患者血浆ＴＦ的活性显著增高，并在化疗后降低，但在治疗前发生肺栓塞和静脉血栓患者的ＴＦ活性与未发生血栓的患者差异亦无统计学意义。因此，虽然ＴＦ作为风险因素已被接受，但其在疾病发生发展过程中的作用机制仍有待于未来深入研究。
凝血活化和癌症之间存在紧密联系。肿瘤细胞与止血系统之间相互影响，导致具有促凝特征的肿瘤微环境形成，并促进肿瘤病程发展瞄１。肿瘤细胞与单核／巨噬细胞接触后，在免疫性淋巴细胞的刺激下合成释放ＴＦ。作为病理性凝血活化的启动因子，ＴＦ可激活凝血系统，引发高凝状态或静脉血栓形成。一些较小规模的研究发现结肠癌剐、卵巢癌㈤、乳腺癌∞的肿瘤细胞表达ＴＦ与患者临床静脉血栓形成显著相关，更重要的是，肿瘤源性的ＴＦ可通过影响肿瘤的生物学行
为㈣，在肿瘤组织内部血管生成１２８］、癌细胞转移和生长∞挝程
中起重要作用。Ｒｕｆ等㈣的研究显示，肿瘤细胞通过ＴＦ—ＦＶＩＩａ—ＰＡＲ２以诱导促血管生成因子、免疫调节因子、趋化因子和生长因子参与肿瘤内部血管生成和癌细胞的转移。监测循环ＴＦ活性及水平不但可了解肿瘤一促凝信号传导的状态，同时还可评估患者是否从抗凝治疗或信号传导抑制治疗中获益。近年来已有研究在利用普通肝素及低分子质量肝素诱导ＴＦＰＩ释放，抑制ＴＦ信号传输，减缓肿瘤细胞生长等方面获得了积极的进展［２９】。因此未来的研究将进一步着重于循环ＴＦ与癌症病情转归之间的关系。由于循环ＴＦ可反映癌症患者的高凝状态，故可作为癌症患者静脉血栓风险的评价指标［３０１。此外，当自发性的或不明原因的静脉血栓患者出现ＴＦ水平增高，应首先排除恶性肿瘤的风险。
４
ＴＦ与弥散性血管内凝血弥散性血管内凝１］ｊｔ（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ
ｉｎｔｒ＇ａｖａｓｃｕｌａｒｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．
ＤＩＣ）是以微血管内广泛血栓形成为主要特征，脓毒症、内毒
万方数据
１０７９
素血症、创伤以及羊水均是导致ＤＩＣ的主要病理因素。长期以来，ＤＩＣ的发生一直被认为是由包括ＦⅪ、ＦⅫ和血浆激肽释放酶在内的接触系统介导的，但随后的研究认为这些蛋白质在脓毒症时并没有被活化，近年来的试验表明，ＴＦ可能才是脓毒症和内毒素血症诱发ＤＩＣ过程中的核心因素（３ｔ１。脓毒症可诱导血管壁内皮细胞、单核细胞表达ＴＦ，发生ＤＩＣ患者的血浆ＴＦ水平显著增高，提示ＴＦ高度表达并启动凝血级联
反应可能是ＤＩＣ形成的机制ｆ３２】。Ｓｅｍｅｒａｒｏ等Ｉ”研究显示，导致
脓毒症患者ＤＩＣ发生的原因包括单核／巨噬细胞系统和感染组织受刺激后产生ＴＦ、内皮功能紊乱导致抗凝血途径和ＴＦＰＩ的减低以及内皮细胞释放的ＰＡｌ一１抑制纤溶系统活性并引发凝血酶活化。该研究认为，ＴＦ等促凝因子不仅可导致微血管血栓形成，还进一步放大炎症反应。此外．这些感染介质同样可导致直接和间接的细胞凋亡和坏死，死亡细胞释放的产物可促进炎症的发展、细胞死亡、ＤＩＣ和多器官衰竭。类似的研究结果也见于Ｐａｗｌｉｎｓｋｉ的系列研究中，这些研究结果表明，骨髓源性细胞和非血液细胞表达ＴＦ是内毒素血症鼠
模型凝血系统激活的主要原因ｆ３３Ｊ。Ｍｏｓａｄ等［３４嗵过对１７６例脓
毒症患者的研究发现，ＴＦ与ＤＩＣ患者的序贯器官衰竭估计评分（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ
ｏｒｇａｎ
ｆａｉｌｕｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ
ｓｃｏｒｅ，ＳＯＦＡ）相关。动
物实验也显示，内毒素血症鼠的单核细胞和血管壁高度表达ＴＦ并显著促进凝血系统的活化（３２】，因此可以作为评估ＤＩＣ风险的标志物【３５】。
组织损伤是导致Ｄ１Ｃ的另一重要原因。ＤＩＣ可由外科手术中产生的“组织碎片”进入血液循环并活化凝血系统引发，而羊水中的ＴＦ则是导致胎膜早破的孕妇发生ＤＩＣ的重要危险因素ｙ３６１。Ｌｉｐｐｉ等吲通过对创伤患者的观察发现，在严重创伤所致的组织损伤（特别是脑创伤）过程中，损伤的组织不但可持续释放促凝物质（ＴＦ、脂质和磷脂）进入血液循环并启动凝血过程，同时创伤所致的全身性炎症反应也刺激单核细胞高度表达ＴＦ，进而使凝血酶大量生成、血小板聚集增强，引发显著的止凝血功能紊乱，导致患者发生休克、低体温、组织灌注不足和ＤＩＣ。其同期的另一项研究显示，大面积烧伤患者焦化组织释放的ＴＦ是烧伤后ＤＩＣ发生的关键因素冈。
综上所述，ＴＦ的多种生物学功能主要是通过依赖于凝血活化和信号传导两个途径实现的。其中。ＴＦ的促凝特性以自分泌和旁分泌模式推动凝血一炎性病变一血栓形成过程，并在广泛的病理生理学范围内实现相关功能。由于在血栓形成过程中的关键角色，ＴＦ已经开始成为血栓治疗药物研究的重点对象１３９］，各类抑制ＴＦ的手段，包括抗凝药物、ＰＡＲ阻断剂或广谱抗生素均有可能有效地控制病情发展。目前，源于不同类型细胞的ＴＦ在生物学功能方面的差异已经引起重视，特别是ＴＦ与血管壁间的相互作用机制将成为研究血栓性疾病治疗的重要方向。
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ｔｒａｕｍａ
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Ｇ．Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ
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Ｐ—－ｓｅｌｅｃｔｉｎｍａｒｋｅｒｓ
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Ｌ，Ｃｅｒｖｅｌｌｉｎ
Ｇ．Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ
ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ
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Ａｐｐｌ
Ｔｈｒｏｍｂ
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ｔｉｓｓｕｅ
ｆａｃｔｏｒ
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ｔａｒｇｅｔ
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ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ
ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉｃ
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ｆｌｕｉｄ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ
ｐｒｅｔｅｎｎ
（６）：４９５—４９６．
ａｎｄ
ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ
ｏｎ
ａｍｎｉｏｔｉｃｆｌｕｉｄｅｍｂｏｌｉｓｍ，
（２０１ｌ一１０一１６收稿２０１１－１２—１９修回）
（本文编辑陆荣展）
ｆｅｔａｌｍｅｍｂｒａｎｅ
ｒｕｐｔｕｒｅ，ａｎｄｐｒｅ—ｅｃｌａｍｐｓｉａ［Ｊ１．Ｓｅｍｉａ
Ｔｈｒｏｍｂ
Ｈｅｍｏｓｔ，２０１１，３７（２）：１６５—１７４．
ｄｏｉ：１０．３９６９６．ｉｓｓｎ．０２５３—９８９６．２０１２．１０．０４３
早复极发生机制的研究进展
丁绍祥
关键词心电描记术心肌离子心动过速。折返性早复极Ｊ波综述
早复极由Ｓｈｉｐｌａｙ于１９３６年提出，一直被认为是正常心电图（ＥＣＧ）的良性变异。但近年来，人们已意识到其与心源性猝死存在某种潜在的联系【１，，并增加猝死的风险ｆ２１。前瞻性大样本研究显示，早复极可致心律失常【３】。目前研究认为早复极是心外膜ｌ期复极末阳离子外流一过性绝对和（或）相对增大致ＥＣＧ出现的相应改变，其发生机制主要与Ｉｔｏ通道有关，部分存在离子通道变异［４１。但ＥＣＧ是心肌电整体向量总和反应，是电位梯度变化在体表的表现。本文就心肌离子流原理与ＥＣＧ的关系、早复极离子流的机制及临床意义进行综述。
１正常心肌动作电位离子流机制及其与心电图的关系
心肌动作电位与细胞膜内外电位差及离子通道功能状态有关。静息时细胞膜主要对Ｋ＋通透，其平衡电位决定心肌细胞静息电位。当心肌细胞受刺激致膜电位达一７０ｍＶ时．膜上Ｎａ＋通道被激活并出现再生性Ｎａ＋内流，形成锋电位升支，持续时间约１—２ｍＳ，使膜内电位达＋３０ｍＶ，为动作电位０期。当除极达一４０ｍＶ时，Ｉｔｏ、ＩＣａ—Ｌ、ＩＫ通道均被激活。Ｉｔｏ通道持续时间约５—１０ｍｓ，使膜电位从＋３０ｍＶ降至０ｍＶ．形成锋电位降支；后两种通道为２期主要离子通道，还包括０期未失活的慢钠通道。ＩＣａ—Ｌ通道及慢钠通道介导内向离子流，ＩＫ通道介导外向离子流，由于内外离子流几乎相等，共同形成２期平台，持续时间约１００～１５０ｍｓ。随ＩＣａ—Ｌ通道逐渐关闭，内流阳离子减少，外流阳离子相对增多，复极进入３期。２期与３期间无明确界限，当复极使细胞膜内电位下降到一６０ｍＶ时，内向整流Ｋ＋通道（ＩＫｌ）介导的Ｋ矽ｈ流明显增强，加速复极完成。４期为静息期．也称电舒张期。
心肌细胞的动作电位与ＥＣＧ大致对应。根据ＥＣＧ产生
的生物电学原理，任何ＥＣＧ的电位变化都是心脏内存在与之对应的电位梯度变化在体表的表现：于对向细胞除极方向电极处可测得正电位而描出向上的波；于背离细胞除极方向电极处可测得负电位而描出向下的波，具体由电位差决定。２心肌除复极的同步与非同步
细胞离子通道的开启存在电压和时间依从性。前者是指特定的离子通道开放需要有细胞内外适宜电位差存在，电位差过大，离子通道无法开启，过低却又失活；后者除与内环境相关外，也与细胞内外相应离子浓度的变化进而影响蛋白通道构象有关。因此，在心肌动作电位某一时期因细胞膜内外电位差异常时．将或多或少累及相应离子通道功能．进而改变其动作电位时限，易致心律失常。且多在不稳定细胞间发生同。但是，除折返激动外，从宏观的角度来解释心律失常过于笼统且不易理解。而宏观的心肌电是由微观的心肌细胞离子流动形成，故将其分解到单个细胞动作电位分析较为容易。先将发生心律失常心肌细胞分为相对正常与非正常两类，再进一步分解成微小区域内两个相邻的细胞，一为正常细胞，另一为非正常细胞。假定在初始心肌除极和复极１期，正常细胞与非正常细胞间无干扰。非正常细胞出现１期末阳离子外流增大．致２期缩短而过早进入３期进而至低常期
（一８０￣＿９０ｍＶ），但要使其被再次激动，除正常细胞处于２期
高电位刺激外．尚与非正常细胞当时的兴奋性有关：前者存在一定的时间范围，后者与非正常细胞心肌的功能及内环境
有关。若非正常细胞被再次激动，则易出现心律失常，反之，
则无：若非正常细胞相对复极延迟．则取决于正常细胞能否
作者单位：８１００１６西宁，青海大学医学院
．．
万方数据
组织因子在血栓形成机制中的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
门剑龙， 任静
300052,天津医科大学总医院临床检验科天津医药
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引用本文格式：门剑龙. 任静 组织因子在血栓形成机制中的研究进展[期刊论文]-天津医药 2012(10)