国匪凼坌婆垡进盘查！Ｑ！垒生ｉ旦筮堑鲞箜ｉ塑！坐』垦！ｉ塑巫型丛堂：丛塑！Ｑ！鱼：！！！：堑：盟！：！
・１８７・
・综述・
恶性嗜铬细胞瘤／ｊＪＪ神经节瘤的治疗
王芬童安莉
曾正陪
【摘要】
嗜铬细胞瘤／副神经节瘤是一种少见的神经内分泌肿瘤，其中１０％。１７％为恶性肿瘤。
其死亡率很高，治疗上存在很大难度。治疗方法包括放射性核素治疗、化学治疗、靶向治疗等。”１
Ｉ－ＭＩＢＧ治疗是应用最广泛的治疗方法，能延缓病情进展，提高生存时间，但仅仅对于肾上腺髓质显
像阳性的病灶有效；奥曲肽显像在定位诊断中体现出很大优势，但核素标记的生长抑素类似物治疗因不良反应和经验较少却应用不多，目前相关文献有限；化学治疗也是一种有效的治疗方法，但治疗时间长，不良反应中等；苏尼替尼在靶向治疗中显示出应用前景，但仍然需要更多证据支持。
【关键词】恶性嗜铬细胞瘤；恶性副神经节瘤；治疗
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｅｙｔｏｍａｓａｎｄｐａｒａｇａｎｇｌｉｏｍａｓ
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Ｚｈｏｎ即ｅｉ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙ
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ｅｔｃ．１”ＭＩＢＧｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｓｔｈｅｍｏｓｔｗｉｄｅｌｙａｐｐｌｉｅｄｍｅｔｈｏｄｗｈｉｃｈｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｄｅｌａｙｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓ—ｓｉｏｎａｎｄｅｌｅｖａｔｉｎｇｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｉｎｐｏｓｉｔｉｖｅＭＩＢＧｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ．Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙｉｓｉｍｐｏｒ－
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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】
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嗜铬细胞瘤／副神经节瘤（ＰＰＧＬ）大部分为良性１
ＭＰＰ的自然病程
肿瘤，手术完整切除即可治愈。恶性嗜铬细胞瘤／副１９７３年梅奥诊所观察了１８例仅经手术和姑息
神经节瘤（ＭＰＰ）占１０％一１７％，是指在非嗜铬组织治疗的ＭＰＰ患者的自然病程，结果显示患者的５年
中，如淋巴结、骨、肝、肺等出现转移灶。目前尚无有
生存率为４４％［１Ｉ。同样，２０１３年Ｈｅｓｃｏｔ等【２ｊ回顾性
效的早期鉴别ＰＰＧＬ良、恶性的方法。肿瘤转移的
分析了５７例ＭＰＰ患者的病情进展情况。这些患者时间与首次发病时间间隔差异很大，长者可在２０年在随访１年内如出现病情进展即开始系统性治疗；后出现转移。ＭＰＰ的治疗十分棘手，手术能减轻瘤若无进展，则观察至１年后才开始治疗。中位随访负荷；但ＭＰＰ常为多发性、浸润性生长，无法完全手时间为５个月。研究显示，１年无进展生存率为
术切除。ＭＰＰ的进展速度个体差异较大，在权衡治４６％（９５％ＣＩ：３３％一５９％），中位无进展生存时间为
疗利弊后，对进展缓慢的部分患者可采取密切随访。
１３．７个月。诊断后ｉ年、２年、５年的生存率分别是ＭＰＰ的非手术治疗包括１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗、化学治疗、靶９４％、８５％、４４％。由此可见，ＭＰＰ患者总体自然生向治疗等。本文将对ＭＰＰ的非手术治疗进行综述。
存时间较长，部分患者的肿瘤进展缓慢，对这部分患
者可密切随诊观察。ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１５７．２０１６．０３．１１
２放射性核素治疗
作者单位：１００７３０北京，中国医学科学院北京协和医院内分泌２．１
１３１
科，卫生和计姆生育委员会内分泌重点实验室
Ｉ－ＭＩＢＧ治疗１９８３年，Ｓｉｓｓｏｎ等ｂ１首次采用
通信作者：童安莉，Ｅｍａｉｌ：ｔｏｎｇａｎｌｉ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｔｏｍ
¨１Ｉ．ＭＩＢＧ治疗ＭＰＰ，之后陆续有个案或小样本报
万方数据
・１８８・
垦匠凼坌鳖垡邀盘查垫！垒生！旦筮堑鲞筮！塑！型』垦鲤塑巫！！！丛！！坐：丛型垫！！ｚ！！！：堑ｄ生
道。在这些单中心回顾性研究中，Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ等卜１的研究纳入的病例数较多，该研究观察２２例ＭＰＰ患
者接受１３１Ｉ．ＭＩＢＧ治疗（单次剂量２００—２７０ｍＣｉ）的疗
效，结果显示，患者的５年生存率为６８％，从ＭＰＰ的诊断到死亡的中位生存时间为１７年（７．６，２６．４年），从第１次接受１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗后的中位生存时间为１１．１年（０，２２．７年）。尽管这个研究样本量不大，但是对于ＭＰＰ来说，该研究有力地肯定了ⅢＩ－ＭＩＢＧ治
疗对ＭＰＰ的疗效。２０１４年，ｖａｉｌＨｕｌｓｔｅｉｊｎ等ｂ１荟萃分析了既往１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗的１７项研究共．２４３例患者
（不包括Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ的研究）的临床资料。患者平均年龄为２５～４９岁，平均随访时间２４—６２个月，１３１Ｉ－ＭＩＢＧ累积中位剂量为１８６～１
０６５
ｍＣｉ，中位治
疗次数为１—７次。”‘Ｉ．ＭＩＢＧ对减小肿瘤体积及减少肿瘤内分泌功能的完全有效率、部分有效率、病情稳定率、病情进展率分别为３％，２７％，５２％，１８％和ｌｌ％，４０％，２１％，２８％。有两项研究随访时间较长，
显示患者的５年生存率分别为４５％、６４％；另外两项
研究报道了平均无进展时间分别为２３．１个月、２８．５个月‘６。。Ｌｏｈ等‘７１的研究也显示，１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗有效率为７３％（８５／１１６），有效组平均生存期较无效组长９个月。以上研究表明１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗能使
７３％～８２％患者的病情缓解或稳定，延长肿瘤的无
进展时间，改善５年生存率。然而１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗的完全缓解率十分低，很难治愈ＭＰＰ。Ｌｏｈ等¨１分析了５例”１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗完全缓解的ＭＰＰ病例，随访了１６—５８个月无复发迹象。在完全缓解的患者中，通常肿瘤负荷较小，只有软组织存在转移。
对于”１Ｉ—ＭＩＢＧ治疗采用的剂量，目前尚无统一
标准。Ｌｏｈ等＂ｏ发现１９９７年之前的研究常采用的剂量为单次１００～２００ｍＣｉ。之后的研究多采用单次剂
量１５０～３００ｍＣｉ。２００９年Ｇｏｎｉａｓ等旧１采用了单次中
位治疗剂量为８１８ｍＣｉ（４９２～１
１６０
ｍＣｉ）的方案治
疗４９例ＭＰＰ患者，治疗次数１—３次，累积治疗剂量
为４９２～３
１９１
ｍＣｉ。肿瘤体积评估方面，５例
（１０％）患者完全缓解，１０例（２０％）部分缓解，１６例（３３％）轻度缓解，３例（６％）病情稳定，１５例（３１％）病情进展。而在用较小剂量［（１４５±５．０）ｍＣｉ］治疗的ＭＰＰ患者中，未见１例完全缓解１９Ｊ。大剂量１３１Ｉ－ＭＩＢＧ的完全缓解率明显高于小剂量组（１０％砸．０—３％）。当转移灶肿瘤体积较小，同时适合
¨１
Ｉ－ＭＩＢＧ治疗时，提前保存外周血干细胞，采取大剂
量ⅢＩ—ＭＩＢＧ治疗是值得考虑的一种治疗方式。
万方数据
在ｖａｎＨｕｌｓｔｅｉｊｎ等＂】对２４３例患者的荟萃分析
中，骨髓抑制是１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗最常见的不良反应，
８７％的患者出现３～４级中性粒细胞减少，８３％的患
者出现血小板减少。在Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ等Ｍ１研究的２２例患者中，恶心、呕吐为最常见的不良反应；５～６次１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗后９％（２例）的患者出现卵巢功能衰竭；１３．６％（３例）的患者在２～５次治疗后出现甲状腺功能减退。１３１Ｉ．ＭＩＢＧ治疗的不良反应随治疗剂量
增加而增加。在较大累积剂量（７５６．７～
１３２４．３
ｍＣｉ）的治疗中还有患者出现血液系统肿瘤
（骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、慢性髓系白血病）和肺部疾病（闭塞性细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征）哺’１０］。在输注１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗药物时患者可出现高血压发作，多发生在开始注射０．５～２ｈ，
服用硝苯地平可控制血压。
总体来说，１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗对部分缓解或稳定ＭＰＰ的病情有帮助，可增加患者的５年生存率，但完
全缓解率低，肿瘤体积较小时完全缓解率增加，增加
１３１
Ｉ－ＭＩＢＧ的剂量可能提高完全缓解率。１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治
疗的大部分不良反应是可耐受和可逆性的，如消化系统、血液系统不良反应。当治疗剂量大于８００
ｍＣｉ
时，呼吸系统并发症及血液系统肿瘤的发生率明显上升。
２．２核素标记的生长抑素类似物治疗ＰＰＧＬ主要表达生长抑素受体２Ａ和３¨１。１２』。对于腹腔外的ＰＰＧＬ病灶，生长抑素受体显像阳性率高于肾上腺髓质显像。对于生长抑素受体显像阳性的患者可考虑使用肽受体放射性核素治疗（ＰＲＲＴ）。２００６年
ｖａｎ
Ｅｓｓｅｎ等［”３观察了１２例接受１７７Ｌｕ—Ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ治疗
的ＰＰＧＬ（其中９例为ＭＰＰ）患者；平均单次剂量
２７３，８
ｍＣｉ，累积剂量８２１．４～ｌ
０９５．２
ｍＣｉ，中位随访
时间１３个月（４—３０个月）。根据基线情况将患者分为病情进展组（４例）、病情稳定组（５例）和不能评价组（３例）。＂７Ｌｕ—Ｏｃｌｒｅｏｔａｔｅ治疗后，病情进展组有２例患者病情缓解，ｌ例稳定，１例进展；病情稳定组有２例患者病情进展，２例病情稳定，１例因缺乏数据无法评估；不能评价组病情均稳定。总体而言，
１６．７％的患者出现病情缓解，５０％的患者病情稳定。提示ＰＲＲＴ治疗对ＭＰＰ存在一定帮助。２００８年Ｆｏｒｒｅｒ
等¨４１观察了２８例接受２—４次放射性核素标记的生长抑素类似物治疗的患者，平均随访时间（１９±１４．６）个月，２例患者部分缓解，５例轻度缓解，１３例病情稳定。ＰＲＲＴ治疗对于肾上腺髓质显像
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阴性而生长抑素受体显像阳性的ＭＰＰ患者而言存在很大优势，但目前相关文献不多，以上两项研究均
提示有部分疗效。ＰＲＲＴ的不良反应主要包括肾功能不良及骨髓抑制。３化学治疗
常用化学治疗包括ＣＶＤ（环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪）和ＥＰ（依托泊苷和顺铂）方案。ＣＶＤ方案眭ｔＫｅｉｓｅｒ等¨副在１９８５年首次提出，目前共有数十项关于ＣＶＤ治疗ＭＰＰ的研究。２０１４年，Ｎｉｅｍｅｉｊｅｒ等¨钊荟萃分析了４项ＣＶＤ方案治疗ＭＰＰ的研究，纳入共５０例患者，平均年龄３０—４０岁，平均化学治疗疗程ｌ～２２次。肿瘤消失率４％（９５％Ｃ／：ｌ％一１５％），部分缓解率３７％（９５％Ｃ／：２５％～５１％），无明显变化者占４％（９５％Ｃ／：７％～２７％）。Ｈｕａｎｇ等ｕ７ｏ对１８例
采用ＣＶＤ方案治疗的ＭＰＰ患者进行长达２２年的随
访，化学治疗应答组中位生存时间为３．８年，而无应答组为１．８年；１０例完全及部分缓解的患者中有９例是在治疗２—４个疗程后起效。以上研究表明，ＣＶＤ方案治疗ＭＰＰ有一定疗效，也有治愈的可能，病情缓解或稳定的患者占４５％，较１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗低。但化学治疗起效较快，对于病情进展迅速的ＭＰＰ患者，更推荐采取化学治疗。
化学治疗的不良反应主要是骨髓抑制、周围神经病变、胃肠道反应、肝功能不良、低血压。Ｔａｎａｂｅ
等【ｌ引根据不良反应评价标准划分了不良反应分级，
包括２～３级的胃肠道反应，２级的骨髓抑制和肝功能不良，也有严重骨髓抑制的报道¨９｜。在Ｈｕａｎｇ等Ⅲ１研究的１８例患者中，２例出现周围神经病变（分别为３、２５次化学治疗疗程后），１例出现心源性休克；而另外２例接受了３６～４３次化学治疗疗程的患者并未出现显著的不良反应。说明周围神经病变
可能与个体差异有关。４靶向治疗
部分ＰＰＧＬ的分子机制较清楚，与致病基因突变有关，根据激活的信号通路将其分为两类，第一类与缺氧机制有关，共同途径为使缺氧诱导因子产生增
加，促进下游的靶基因表达，最终导致肿瘤形成，如ＶＨＬ、ＳＤＨ基因突变；第二类与ＲＥＴ、ＮＦｌ、ＭＡＸ和
ＴＭＥＭｌ２７等基因突变有关，导致丝裂原活化蛋白激酶或哺乳动物雷帕酶素靶蛋白通路的过度激活，促进肿瘤形成。针对目前阐明的分子机制，部分靶向治疗药物近几年被应用到ＭＰＰ中，如依维莫司、苏
尼替尼等。
万方数据
依维莫司在神经内分泌肿瘤的治疗中发挥着一定作用。近几年来，依维莫司也被试用于ＭＰＰ的治
疗。２００９年Ｄｒｕｃｅ等旧叫报道了４例对化学治疗、化
学治疗联合”１Ｉ—ＭＩＢＧ治疗不敏感ＭＰＰ患者采取依
维莫司１０
ｍｇ
ｑｄ治疗，其中有２例联合达卡巴嗪／替
莫唑胺治疗，３～６个月后４例患者病情均进展，３例患者在治疗后近期死亡。常见不良反应（包括口腔溃疡、血小板减少和高血糖等）可耐受，但１例患者出现非细菌性肺炎。２０１２年Ｏｈ等心川观察了７例ＭＰＰ患者使用依维莫司（１０
ｍｇ
ｑｄ）的情况。中位疾
病无进展时间为３．８个月，４个月的疾病无进展率为４２．９％。上述研究提示依维莫司的临床疗效有限。
与依维莫司相比，苏尼替尼显示出更好的治疗前景。２００９年Ｊｏｓｈｕａ等旧２１观察了３例接受苏尼替尼治疗的ＭＰＰ患者，这３例患者分别采用ＣＶＤ、ＥＰ、生长抑素类似物治疗后疾病均出现进展，随后用苏尼
替尼（５０
ｍｇ
ｑｄ，服药２８ｄ，休息１４ｄ为一疗程）治
疗，１例患者在６个疗程后接近完全缓解，２例患者在２—３个疗程后出现病情缓解。
２０１２年Ａｙａｌａ．Ｒａｍｉｒｅｚ等口驯回顾性研究了１７例用苏尼替尼治疗的ＭＰＰ患者，采用影像学评估，２１．４％的患者部分缓解，３５．７％病情稳定；４３％高血压减轻，１１．７％减停降压药物。中位无进展生存期
为４．１个月（９５％Ｃ／：１．４个月～１１．０个月），中位生存时间为２６．７个月。不良反应方面，有３例患者分别因不能耐受的乏力、痛性骨转移、较严重的手足综
合征停药，其他常见如血压升高、腹泻、口腔溃疡、乏力均在可耐受范围之内。
５其他治疗
其他对于ＭＰＰ的治疗包括放射治疗、射频消融术、冷冻消融术、酒精注射、栓塞，证据不多，病例数量也较少。栓塞治疗主要适用于肝脏转移灶，对减轻瘤负荷有一定帮助。但总体来说对生存时间改善
不明显。
综上所述，ＭＰＰ的治疗十分棘手，缺乏很有效的治疗方法；患者的病情及肿瘤进展情况个体差异
较大，因此治疗选择上要因人而异。对于进展缓慢
的患者也可密切观察；手术可以减轻瘤负荷，但不影
响患者的最终生存期；”１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗、ＰＲＲＴ、化学治
疗对延缓疾病进展均有帮助，但治愈率低；核素治疗因仅仅对核素显像阳性的病变部位有效，存在一定局限性。依维莫司治疗效果有限，而苏尼替尼虽显示出良好的治疗前景，但目前未获得美国食品药物
・１９０・
国匾凼坌鲨垡遨盘查垫！鱼生！旦筮堑鲞筮！塑！坐』垦！！塑巫！！！丛！堂：丛！Ｙ垫！！：Ｙ尘：堑：理！：ｊ
监督管理局批准治疗ＭＰＰ的适应证。由于ＭＰＰ很少见，病例数少，目前对其治疗尚缺乏前瞻性研究，期待今后的研究能提供ＭＰＰ治疗的更高级别的证据。
参考文献
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（收稿日期：２０１５－０７．１１）
国匪凼坌婆垡进盘查！Ｑ！垒生ｉ旦筮堑鲞箜ｉ塑！坐』垦！ｉ塑巫型丛堂：丛塑！Ｑ！鱼：！！！：堑：盟！：！
・１８７・
・综述・
恶性嗜铬细胞瘤／ｊＪＪ神经节瘤的治疗
王芬童安莉
曾正陪
【摘要】
嗜铬细胞瘤／副神经节瘤是一种少见的神经内分泌肿瘤，其中１０％。１７％为恶性肿瘤。
其死亡率很高，治疗上存在很大难度。治疗方法包括放射性核素治疗、化学治疗、靶向治疗等。”１
Ｉ－ＭＩＢＧ治疗是应用最广泛的治疗方法，能延缓病情进展，提高生存时间，但仅仅对于肾上腺髓质显
像阳性的病灶有效；奥曲肽显像在定位诊断中体现出很大优势，但核素标记的生长抑素类似物治疗因不良反应和经验较少却应用不多，目前相关文献有限；化学治疗也是一种有效的治疗方法，但治疗时间长，不良反应中等；苏尼替尼在靶向治疗中显示出应用前景，但仍然需要更多证据支持。
【关键词】恶性嗜铬细胞瘤；恶性副神经节瘤；治疗
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｅｙｔｏｍａｓａｎｄｐａｒａｇａｎｇｌｉｏｍａｓ
ＷａｎｇＦｅｎ，％ｎｇＡｎｌｉ，Ｚｅｎｇ
Ｚｈｏｎ即ｅｉ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙ
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Ｆａｍｉｌｙ
ＰｌａｎｎｉｎｇＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ
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Ｕｎｉｏｎ
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１００７３０，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：％昭Ａｎｌｉ，Ｅｍａｉｌ：ｔｏｎｇａｎｌｉ＠ｈｏｔｍａｉｌ，ｃｏｎ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ
ａｎｄ
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ｅｔｃ．１”ＭＩＢＧｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｓｔｈｅｍｏｓｔｗｉｄｅｌｙａｐｐｌｉｅｄｍｅｔｈｏｄｗｈｉｃｈｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｄｅｌａｙｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓ—ｓｉｏｎａｎｄｅｌｅｖａｔｉｎｇｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｉｎｐｏｓｉｔｉｖｅＭＩＢＧｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ．Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙｉｓｉｍｐｏｒ－
ｔａｎｔ
ｉｎｄｅｔｅｃｔｉｎｇｍｅｔａｓｔａｓｉｓｌｅｓｉｏｎｓｗｈｉｌｅｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
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ｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｌｅｓｓｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｓａｌｓｏａｎ
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ｍｏｄｅｒａｔｅｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔ．Ｂｕｔｉｔ
ｎｅｅｄｓ
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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】
Ｍａｌｉｇｎａｎｔｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ；Ｍａｌｉｇｎａｎｔｐａｒａｇａｎｇｌｉｏｍａ；Ｔｈｅｒａｐｙ
嗜铬细胞瘤／副神经节瘤（ＰＰＧＬ）大部分为良性１
ＭＰＰ的自然病程
肿瘤，手术完整切除即可治愈。恶性嗜铬细胞瘤／副１９７３年梅奥诊所观察了１８例仅经手术和姑息
神经节瘤（ＭＰＰ）占１０％一１７％，是指在非嗜铬组织治疗的ＭＰＰ患者的自然病程，结果显示患者的５年
中，如淋巴结、骨、肝、肺等出现转移灶。目前尚无有
生存率为４４％［１Ｉ。同样，２０１３年Ｈｅｓｃｏｔ等【２ｊ回顾性
效的早期鉴别ＰＰＧＬ良、恶性的方法。肿瘤转移的
分析了５７例ＭＰＰ患者的病情进展情况。这些患者时间与首次发病时间间隔差异很大，长者可在２０年在随访１年内如出现病情进展即开始系统性治疗；后出现转移。ＭＰＰ的治疗十分棘手，手术能减轻瘤若无进展，则观察至１年后才开始治疗。中位随访负荷；但ＭＰＰ常为多发性、浸润性生长，无法完全手时间为５个月。研究显示，１年无进展生存率为
术切除。ＭＰＰ的进展速度个体差异较大，在权衡治４６％（９５％ＣＩ：３３％一５９％），中位无进展生存时间为
疗利弊后，对进展缓慢的部分患者可采取密切随访。
１３．７个月。诊断后ｉ年、２年、５年的生存率分别是ＭＰＰ的非手术治疗包括１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗、化学治疗、靶９４％、８５％、４４％。由此可见，ＭＰＰ患者总体自然生向治疗等。本文将对ＭＰＰ的非手术治疗进行综述。
存时间较长，部分患者的肿瘤进展缓慢，对这部分患
者可密切随诊观察。ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１５７．２０１６．０３．１１
２放射性核素治疗
作者单位：１００７３０北京，中国医学科学院北京协和医院内分泌２．１
１３１
科，卫生和计姆生育委员会内分泌重点实验室
Ｉ－ＭＩＢＧ治疗１９８３年，Ｓｉｓｓｏｎ等ｂ１首次采用
通信作者：童安莉，Ｅｍａｉｌ：ｔｏｎｇａｎｌｉ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｔｏｍ
¨１Ｉ．ＭＩＢＧ治疗ＭＰＰ，之后陆续有个案或小样本报
万方数据
・１８８・
垦匠凼坌鳖垡邀盘查垫！垒生！旦筮堑鲞筮！塑！型』垦鲤塑巫！！！丛！！坐：丛型垫！！ｚ！！！：堑ｄ生
道。在这些单中心回顾性研究中，Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ等卜１的研究纳入的病例数较多，该研究观察２２例ＭＰＰ患
者接受１３１Ｉ．ＭＩＢＧ治疗（单次剂量２００—２７０ｍＣｉ）的疗
效，结果显示，患者的５年生存率为６８％，从ＭＰＰ的诊断到死亡的中位生存时间为１７年（７．６，２６．４年），从第１次接受１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗后的中位生存时间为１１．１年（０，２２．７年）。尽管这个研究样本量不大，但是对于ＭＰＰ来说，该研究有力地肯定了ⅢＩ－ＭＩＢＧ治
疗对ＭＰＰ的疗效。２０１４年，ｖａｉｌＨｕｌｓｔｅｉｊｎ等ｂ１荟萃分析了既往１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗的１７项研究共．２４３例患者
（不包括Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ的研究）的临床资料。患者平均年龄为２５～４９岁，平均随访时间２４—６２个月，１３１Ｉ－ＭＩＢＧ累积中位剂量为１８６～１
０６５
ｍＣｉ，中位治
疗次数为１—７次。”‘Ｉ．ＭＩＢＧ对减小肿瘤体积及减少肿瘤内分泌功能的完全有效率、部分有效率、病情稳定率、病情进展率分别为３％，２７％，５２％，１８％和ｌｌ％，４０％，２１％，２８％。有两项研究随访时间较长，
显示患者的５年生存率分别为４５％、６４％；另外两项
研究报道了平均无进展时间分别为２３．１个月、２８．５个月‘６。。Ｌｏｈ等‘７１的研究也显示，１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗有效率为７３％（８５／１１６），有效组平均生存期较无效组长９个月。以上研究表明１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗能使
７３％～８２％患者的病情缓解或稳定，延长肿瘤的无
进展时间，改善５年生存率。然而１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗的完全缓解率十分低，很难治愈ＭＰＰ。Ｌｏｈ等¨１分析了５例”１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗完全缓解的ＭＰＰ病例，随访了１６—５８个月无复发迹象。在完全缓解的患者中，通常肿瘤负荷较小，只有软组织存在转移。
对于”１Ｉ—ＭＩＢＧ治疗采用的剂量，目前尚无统一
标准。Ｌｏｈ等＂ｏ发现１９９７年之前的研究常采用的剂量为单次１００～２００ｍＣｉ。之后的研究多采用单次剂
量１５０～３００ｍＣｉ。２００９年Ｇｏｎｉａｓ等旧１采用了单次中
位治疗剂量为８１８ｍＣｉ（４９２～１
１６０
ｍＣｉ）的方案治
疗４９例ＭＰＰ患者，治疗次数１—３次，累积治疗剂量
为４９２～３
１９１
ｍＣｉ。肿瘤体积评估方面，５例
（１０％）患者完全缓解，１０例（２０％）部分缓解，１６例（３３％）轻度缓解，３例（６％）病情稳定，１５例（３１％）病情进展。而在用较小剂量［（１４５±５．０）ｍＣｉ］治疗的ＭＰＰ患者中，未见１例完全缓解１９Ｊ。大剂量１３１Ｉ－ＭＩＢＧ的完全缓解率明显高于小剂量组（１０％砸．０—３％）。当转移灶肿瘤体积较小，同时适合
¨１
Ｉ－ＭＩＢＧ治疗时，提前保存外周血干细胞，采取大剂
量ⅢＩ—ＭＩＢＧ治疗是值得考虑的一种治疗方式。
万方数据
在ｖａｎＨｕｌｓｔｅｉｊｎ等＂】对２４３例患者的荟萃分析
中，骨髓抑制是１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗最常见的不良反应，
８７％的患者出现３～４级中性粒细胞减少，８３％的患
者出现血小板减少。在Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ等Ｍ１研究的２２例患者中，恶心、呕吐为最常见的不良反应；５～６次１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗后９％（２例）的患者出现卵巢功能衰竭；１３．６％（３例）的患者在２～５次治疗后出现甲状腺功能减退。１３１Ｉ．ＭＩＢＧ治疗的不良反应随治疗剂量
增加而增加。在较大累积剂量（７５６．７～
１３２４．３
ｍＣｉ）的治疗中还有患者出现血液系统肿瘤
（骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、慢性髓系白血病）和肺部疾病（闭塞性细支气管炎、急性呼吸窘迫综合征）哺’１０］。在输注１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗药物时患者可出现高血压发作，多发生在开始注射０．５～２ｈ，
服用硝苯地平可控制血压。
总体来说，１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗对部分缓解或稳定ＭＰＰ的病情有帮助，可增加患者的５年生存率，但完
全缓解率低，肿瘤体积较小时完全缓解率增加，增加
１３１
Ｉ－ＭＩＢＧ的剂量可能提高完全缓解率。１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治
疗的大部分不良反应是可耐受和可逆性的，如消化系统、血液系统不良反应。当治疗剂量大于８００
ｍＣｉ
时，呼吸系统并发症及血液系统肿瘤的发生率明显上升。
２．２核素标记的生长抑素类似物治疗ＰＰＧＬ主要表达生长抑素受体２Ａ和３¨１。１２』。对于腹腔外的ＰＰＧＬ病灶，生长抑素受体显像阳性率高于肾上腺髓质显像。对于生长抑素受体显像阳性的患者可考虑使用肽受体放射性核素治疗（ＰＲＲＴ）。２００６年
ｖａｎ
Ｅｓｓｅｎ等［”３观察了１２例接受１７７Ｌｕ—Ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ治疗
的ＰＰＧＬ（其中９例为ＭＰＰ）患者；平均单次剂量
２７３，８
ｍＣｉ，累积剂量８２１．４～ｌ
０９５．２
ｍＣｉ，中位随访
时间１３个月（４—３０个月）。根据基线情况将患者分为病情进展组（４例）、病情稳定组（５例）和不能评价组（３例）。＂７Ｌｕ—Ｏｃｌｒｅｏｔａｔｅ治疗后，病情进展组有２例患者病情缓解，ｌ例稳定，１例进展；病情稳定组有２例患者病情进展，２例病情稳定，１例因缺乏数据无法评估；不能评价组病情均稳定。总体而言，
１６．７％的患者出现病情缓解，５０％的患者病情稳定。提示ＰＲＲＴ治疗对ＭＰＰ存在一定帮助。２００８年Ｆｏｒｒｅｒ
等¨４１观察了２８例接受２—４次放射性核素标记的生长抑素类似物治疗的患者，平均随访时间（１９±１４．６）个月，２例患者部分缓解，５例轻度缓解，１３例病情稳定。ＰＲＲＴ治疗对于肾上腺髓质显像
国匾囱佥塑垡选盘圭！！！鱼生！旦筮堑鲞筮！翅丛』垦！ｉ堕巫！！！丛！！坐：丛翌！Ｑ！！：！！！：堑：盟！：！
阴性而生长抑素受体显像阳性的ＭＰＰ患者而言存在很大优势，但目前相关文献不多，以上两项研究均
提示有部分疗效。ＰＲＲＴ的不良反应主要包括肾功能不良及骨髓抑制。３化学治疗
常用化学治疗包括ＣＶＤ（环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪）和ＥＰ（依托泊苷和顺铂）方案。ＣＶＤ方案眭ｔＫｅｉｓｅｒ等¨副在１９８５年首次提出，目前共有数十项关于ＣＶＤ治疗ＭＰＰ的研究。２０１４年，Ｎｉｅｍｅｉｊｅｒ等¨钊荟萃分析了４项ＣＶＤ方案治疗ＭＰＰ的研究，纳入共５０例患者，平均年龄３０—４０岁，平均化学治疗疗程ｌ～２２次。肿瘤消失率４％（９５％Ｃ／：ｌ％一１５％），部分缓解率３７％（９５％Ｃ／：２５％～５１％），无明显变化者占４％（９５％Ｃ／：７％～２７％）。Ｈｕａｎｇ等ｕ７ｏ对１８例
采用ＣＶＤ方案治疗的ＭＰＰ患者进行长达２２年的随
访，化学治疗应答组中位生存时间为３．８年，而无应答组为１．８年；１０例完全及部分缓解的患者中有９例是在治疗２—４个疗程后起效。以上研究表明，ＣＶＤ方案治疗ＭＰＰ有一定疗效，也有治愈的可能，病情缓解或稳定的患者占４５％，较１３１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗低。但化学治疗起效较快，对于病情进展迅速的ＭＰＰ患者，更推荐采取化学治疗。
化学治疗的不良反应主要是骨髓抑制、周围神经病变、胃肠道反应、肝功能不良、低血压。Ｔａｎａｂｅ
等【ｌ引根据不良反应评价标准划分了不良反应分级，
包括２～３级的胃肠道反应，２级的骨髓抑制和肝功能不良，也有严重骨髓抑制的报道¨９｜。在Ｈｕａｎｇ等Ⅲ１研究的１８例患者中，２例出现周围神经病变（分别为３、２５次化学治疗疗程后），１例出现心源性休克；而另外２例接受了３６～４３次化学治疗疗程的患者并未出现显著的不良反应。说明周围神经病变
可能与个体差异有关。４靶向治疗
部分ＰＰＧＬ的分子机制较清楚，与致病基因突变有关，根据激活的信号通路将其分为两类，第一类与缺氧机制有关，共同途径为使缺氧诱导因子产生增
加，促进下游的靶基因表达，最终导致肿瘤形成，如ＶＨＬ、ＳＤＨ基因突变；第二类与ＲＥＴ、ＮＦｌ、ＭＡＸ和
ＴＭＥＭｌ２７等基因突变有关，导致丝裂原活化蛋白激酶或哺乳动物雷帕酶素靶蛋白通路的过度激活，促进肿瘤形成。针对目前阐明的分子机制，部分靶向治疗药物近几年被应用到ＭＰＰ中，如依维莫司、苏
尼替尼等。
万方数据
依维莫司在神经内分泌肿瘤的治疗中发挥着一定作用。近几年来，依维莫司也被试用于ＭＰＰ的治
疗。２００９年Ｄｒｕｃｅ等旧叫报道了４例对化学治疗、化
学治疗联合”１Ｉ—ＭＩＢＧ治疗不敏感ＭＰＰ患者采取依
维莫司１０
ｍｇ
ｑｄ治疗，其中有２例联合达卡巴嗪／替
莫唑胺治疗，３～６个月后４例患者病情均进展，３例患者在治疗后近期死亡。常见不良反应（包括口腔溃疡、血小板减少和高血糖等）可耐受，但１例患者出现非细菌性肺炎。２０１２年Ｏｈ等心川观察了７例ＭＰＰ患者使用依维莫司（１０
ｍｇ
ｑｄ）的情况。中位疾
病无进展时间为３．８个月，４个月的疾病无进展率为４２．９％。上述研究提示依维莫司的临床疗效有限。
与依维莫司相比，苏尼替尼显示出更好的治疗前景。２００９年Ｊｏｓｈｕａ等旧２１观察了３例接受苏尼替尼治疗的ＭＰＰ患者，这３例患者分别采用ＣＶＤ、ＥＰ、生长抑素类似物治疗后疾病均出现进展，随后用苏尼
替尼（５０
ｍｇ
ｑｄ，服药２８ｄ，休息１４ｄ为一疗程）治
疗，１例患者在６个疗程后接近完全缓解，２例患者在２—３个疗程后出现病情缓解。
２０１２年Ａｙａｌａ．Ｒａｍｉｒｅｚ等口驯回顾性研究了１７例用苏尼替尼治疗的ＭＰＰ患者，采用影像学评估，２１．４％的患者部分缓解，３５．７％病情稳定；４３％高血压减轻，１１．７％减停降压药物。中位无进展生存期
为４．１个月（９５％Ｃ／：１．４个月～１１．０个月），中位生存时间为２６．７个月。不良反应方面，有３例患者分别因不能耐受的乏力、痛性骨转移、较严重的手足综
合征停药，其他常见如血压升高、腹泻、口腔溃疡、乏力均在可耐受范围之内。
５其他治疗
其他对于ＭＰＰ的治疗包括放射治疗、射频消融术、冷冻消融术、酒精注射、栓塞，证据不多，病例数量也较少。栓塞治疗主要适用于肝脏转移灶，对减轻瘤负荷有一定帮助。但总体来说对生存时间改善
不明显。
综上所述，ＭＰＰ的治疗十分棘手，缺乏很有效的治疗方法；患者的病情及肿瘤进展情况个体差异
较大，因此治疗选择上要因人而异。对于进展缓慢
的患者也可密切观察；手术可以减轻瘤负荷，但不影
响患者的最终生存期；”１Ｉ－ＭＩＢＧ治疗、ＰＲＲＴ、化学治
疗对延缓疾病进展均有帮助，但治愈率低；核素治疗因仅仅对核素显像阳性的病变部位有效，存在一定局限性。依维莫司治疗效果有限，而苏尼替尼虽显示出良好的治疗前景，但目前未获得美国食品药物
・１９０・
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监督管理局批准治疗ＭＰＰ的适应证。由于ＭＰＰ很少见，病例数少，目前对其治疗尚缺乏前瞻性研究，期待今后的研究能提供ＭＰＰ治疗的更高级别的证据。
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（收稿日期：２０１５－０７．１１）