９４４‘
主堡缱堕塑壁咝盘查！！！垒生！！旦笠！！鲞筮！！塑￡！也』！！！！望垦！！Ｐ堡旦堕：旦！！！翌！！！！Ｑ！！：ｙ！！：！！：盟！：！！
．病例报告．
培美曲塞致皮肤不良反应一例
叶亮
杨振华谷伟方苏榕
患者男，６２岁，２０１２年因“咳嗽、咳痰３个月”于２０１３年３月４日收住我科。入院后行胸部ＣＴ检查示右肺门处团状软组织影，右肺下叶团状软组织影，约４３
ｍｍ
ｘ
予亚叶酸，皮下注射集落刺激因子促进骨髓造血，并输注红细胞和血小板，给予头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星及氟康唑抗感染，每天监测血常规，第７天查血常规示白细胞为１３．６１０９／Ｌ，血小板为１７６
ｘ
ｘ
２１
ｍｍ大小，
边缘呈分叶状，右下肺胸膜下多个小结节影，纵隔内多发肿大淋巴结（图１，２）。支气管镜活检标本病理报告为腺癌。腹部ＣＴ提示肝脏多发转移灶，全身骨显像提示多发骨转移性病变，明确诊断为右肺腺癌（Ｔ４Ｎ２Ｍ１ｂ，ＩＶ期）。首次治疗方案为培美曲塞联合顺铂，顺铂７５ｍｇ／ｍ２及培美曲塞
５００
１０９／Ｌ，血红蛋白为７６ｇ／Ｌ，患者咳嗽、
咳痰缓解，体温正常，出院回家，随访患者全身多部位皮肤白斑一直没有恢复。因第２次化疗反应严重，未继续行第３次化疗，自行口服吉非替尼，疗效不佳，半年后死亡。
讨论培美曲塞是一种核心结构上含有吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞在临床抗肿瘤的同时，会出现不良反应，包括骨髓抑制（贫血、粒细胞减少症和血小板减少症）以及各种消化道反应，如恶心、呕吐、腹泻、厌食、口腔炎或口腔溃疡以及皮肤不良反应。由于临床试验条件差异较大，培美曲塞所致皮肤不良反应发生率也有差异。在早期一项Ⅱ期临床试验中，５９例患者接受培美曲塞单药治疗，中位化疗次数为４次，１８例患者（３１％）出现Ⅲ～Ⅳ级皮肤不良反应，２例患者出现弥漫性无症状性皮肤色素沉着。其中２例患者因严重皮肤不良反应而更改化疗方案。所有皮肤不良反应在停止培美曲塞治疗后逐渐消失…。三项大规模多中心１１Ｉ期临床研究结果显示，与培美曲塞相关的皮肤不良反应发生率为７％～１４％Ｌ２．４ｊ。严重程度均较低，多数为Ｉ～Ⅱ级毒性。
本例首次使用顺铂联合培美曲塞化疗后出现部分皮肤色素减退，出现白癜风样改变。由于第１次化疗反应过大，
第２次单药使用培美曲塞后患者白癜风样皮损不但未缓解，而且进一步增多、增大，因此可以初步判断本例患者白癜风的发生是培美曲塞引起的，同时该患者在培美曲塞单药治疗时还出现Ⅳ级骨髓抑制。经积极静脉亚叶酸治疗，皮下注射集落刺激因子促进骨髓造血，并输注红细胞、血小板，患者骨髓造血功能逐渐恢复，但皮损一直未恢复。培美曲塞引起如此严重的不良反应尚属罕见。Ｂｕｑｕ６等”１发现，培美曲塞在体外通过诱
ｍｇ／ｍ２第１天静脉滴注。用药前１周开始口服叶酸
０００
４００¨ｇ／ｄ并给予维生素Ｂ，：１ｔＬｇ，肌内注射，每３个周期
注射１次；用药前１天、当天和用药后第１天口服地塞米松
４
ｍｇ，２次／ｄ。第１次化疗患者出现严重恶心、呕吐等胃肠
道反应，患者面部及腹部出现轻微皮肤色素减退，未行特殊处理。化疗后随访血常规，白细胞最低为２．３
ｘ
１０９／Ｌ。
第２次化疗前复查胸部ＣＴ示右肺病灶部分缩小。由于患者首次化疗胃肠道反应大，耐受性差，且出现Ⅱ级骨髓抑制，故第２次化疗方案改为单药培美曲塞５００ｍｇ／ｍ２第１天静脉滴注，化疗后１周内监测血常规未见明显异常。患者出院
３
ｄ后，面部、双侧手指、胸腹部及胫前等全身多部位出现皮
肤色素减退，白癜风样改变，部分皮肤脱屑（图３～５），无明显瘙痒、疼痛，口腔黏膜多处溃疡，并出现发热，体温
３９．１
ｏＣ，咳嗽，咳黄痰，查血常规提示白细胞为０．１
ｘ
ｘ
１０９／Ｌ，
血小板为２６１０９／Ｌ，血红蛋白为７０ｇ／Ｌ，急诊收入院，考虑
为培美曲塞化疗后骨髓抑制Ⅳ级。给予层流室隔离，静脉给
图１，２螺旋ＣＴ增强显示右肺门处见团状软组织影及右肺下叶软组织影
导ＤＮＡ损伤和线粒体介导的细胞凋亡的作用抑制黑色素瘤细胞系生长，并对正常的黑素细胞、骨髓细胞产生严重的杀
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－０９３９．２０１４．１２．０２１
基金项目：江苏省卫生厅医学科研面上项目（Ｈ２０１３４１）
作者单位：２１０００６南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）呼吸科通信作者：谷伟，Ｅｍａｉｌ：ｎｆｈ＿ｇｕｗｅｉ＠１２６．ｔｏｍ
伤作用，但需要进一步研究加以证实。
培美曲塞引起皮肤不良的反应机制尚不完全清楚，部分学者认为是机体对
万方数据
主堡结蕉麴竖哩莹盍！Ｑ！垒生！！旦筮！！鲞筮！！翅垦！垫』！！！！堡曼塑Ｅ生垡！：旦！！！坚虫塑！Ｑ！！：ｙ！！：！！：奠！：！！
・９４５・
图３—５患者双侧手指（图３）、胫前（图４）、胸腹部（图５）等全身多部位出现皮肤色素减退，部分皮肤脱屑
培美曲塞的过敏反应。Ｌｏｐｅｓ等‘６。报道１例６８岁男性肺腺癌患者，一线顺铂和紫杉醇治疗失败后进行二线单药培美曲塞治疗，２个疗程后，患者出现双侧下肢红肿热痛，抗生素治疗无效，病理活检提示荨麻疹性血管炎，改用泼尼松治疗后，症状逐步缓解。而荨麻疹性血管炎发病机制与Ⅲ型超敏反应密切相关，但亦有文献报道，培美曲塞所致皮肤不良反应与机体免疫反应无关。在培美曲塞所致苔藓样糠疹的文献中。。，研究人员发现普通的组织病理学检查区分苔藓样糠疹比较困难，进一步行免疫组织化学染色发现Ｋｉ６７呈现高表达，其标记的细胞核广泛分布于上皮组织；另一方面，钙网蛋白（ＭＡＣ３８７）抗体标记的细胞存在于整个表皮层并呈现虫蛀样变化，提示细胞严重空泡样变性和坏死。通常正常皮肤组织的角质细胞中单克隆抗体ＭＡＣ３８７不染色，但ＭＡＣ３８７抗原在炎性皮肤病时高表达。其他类型的皮肤疾病（如扁平苔藓、中毒性表皮坏死综合征和热灼伤）亦有类似表现，均提示培美曲塞所致皮肤不良反应是其细胞毒性作用阻碍了叶酸代谢，直接作用于上皮和内皮细胞，引起皮肤损害，不是药物过敏反应所致。以上两种病理类型变化与另一种抗肿瘤药甲氨蝶呤所致的皮肤损害过程类似。
虽然培美曲塞皮肤不良反应多数症状表现轻微，对机体无明显危害，但少数情况亦会出现严重皮肤不良反应，甚至危及患者生命。培美曲塞是通过抑制胸苷酸合成酶等多种酶的活性发挥抗肿瘤作用，但体外实验中，单独补充胸苷并不能减轻培美曲塞的细胞毒性，但若同时补充胸苷和次黄嘌呤却能够显著减轻培美曲塞的细胞毒性。叶酸缺乏时，血浆同型半胱氨酸浓度增高，引起高同型半胱氨酸血症，显著增加培美曲塞的毒性，特别是Ⅲ～Ⅳ级的骨髓抑制，黏膜炎及腹泻发生率增高。培美曲塞早期临床试验结果表明，提前１周补充叶酸制剂和维生素Ｂ。可显著降低培美曲塞的不良反应，特别是致命的Ⅳ级骨髓抑制。一旦发生Ⅳ级血小板减少、Ⅲ级血小板减少伴发的出血或Ⅲ、Ⅳ级黏膜炎，应立即使用亚叶酸治疗，推荐静脉使用亚叶酸的剂量和方案为
１００
给予地塞米松（或同类药）可降低皮肤反应的发生率和严重程度悼。。
总之，培美曲塞对于晚期非鳞ｔ｝／１，细胞肺癌疗效显著，临床应用越来越广泛，不良反应亦１３益增多，特别是相关皮肤不良反应的发生率高。提前补充叶酸和维生素Ｂ，：以及地塞米松预处理可明显降低培美曲塞不良反应的发生率以及严重程度。临床医生应提高对该药的认识，熟悉培美曲塞的药动学和药效学特点，充分了解其不良反应发生的机制和危害性。在使用过程中，注意观察用药反应，并积极预防，最大限度避免不良反应的发生。
参考文献
［１］ＣｌａｒｃｋｅＳＪ，Ａｂｒａｔｔ
ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ
Ｒ，Ｇｏｅｄｈａｌｓ
ｉｎ
Ｌ，ｅｔ
ａ１．ＰｈａｓｅⅡｔｒｉａｌ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｏｆ
ｄｉｓｏｄｉｕｍ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ—ｎａｉｖｅ
ｗｉｔｈ
ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ・ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇ７３７．７４１．
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２００２，１３：
［２］Ｈａｎｎａ
ｌｕｎｇ
Ｎ，ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＦｏｓｓｅｌｌａＦＶ，ｅｔａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ
ｖｅｒｓｕｓ
ｐｈａｓｅⅢ
Ｃｌｉｎ
ｔｒｉａｌｏｆｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ
ｃａｎｃｅｒ
ｄｏｅｅｔａｘｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－・ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ
ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ
ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ
Ｃ，ｅｔｖｅｎｕｓ
Ｏｎｃｏｌ，２００４，２２：１５８９－１５９７．
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ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ
Ｔ，Ｂｒｏｄｏｗｉｃｚｐｌｕｓ
ｃａｒｅ
Ｔ，Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ
ｃａｒｅ
ａ１．Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｐｌａｃｅｂｏｐｌｕｓ
ｂｅｔ
ｂｅｓｔ
ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ
ｆｏｒｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ：ａ
ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，
ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７４：１４３２—１４４０．
Ｐ，ｙｏｎｐｌｕｓ
Ｐａｗｅｌ
［４］Ｓｅａｇｌｉｏｔｔｉ
ｃｏｍｐａｒｉｎｇ
ＧＶ，Ｐａｒｉｋｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｃｅｌｌ
Ｊ，ｅｔ
ａ１．Ｐｈａｓｅｗｉｔｈｗｉｔｈ
ｍｓｔｕｄｙ
ｐｌｕｓｓｔａｇｅ
ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｃｉｓｐｌａｔｉｎａｄｖａｎｃｅｄ
ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｎｏｎ—ｓｍａｌｌ３５５１．
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｎａｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２００８，２６：３５４３—
［５］Ｂｕｑｕ６Ａ，ＭｕｈｉａｌｄｉｎＪＳｈ，ＭｕｆｉｏｚＡ，ｅｔａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｉｎ
Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ—ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓＣａｎｃｅｒ，２０１２．１１：２５．
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ
ｉｎｈｕｍａｎｍｅｌａｎｏｍａ
ｃｅｌｌｓｆＪ］．Ｍｏｌ［６］Ｌｏｐｅｓ［７１
Ｇ，ＶｉｎｃｅｋＶ，Ｒａｅｚ
ＬＥ．Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｕｒｔｉｃａｒｉａｌ
ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ
Ｓａｂａｔｉｅｌｌｏｉｎｄｕｃｅｄ
ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ
Ｃａｎｃｅｒ，２００６，５１：２４７－２４９．
Ｖ，Ｌｅｓｕｉｓｓｅ
Ｍ，ｅｔａ１．Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ．
Ｍ，Ｗｉｌｌｅｍａｅｒｓ
ｌｉｃｈｅｎｏｉｄｅｓ．１ｉｋｅｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ『Ｊ］．ＪＥｕｒＡｃａｄ
ＤｅｒｍａｔｏｌＶｅｎｅｒｅｏｌ，２０１２，２６：１２７—１２９．
［８］Ｎｉｙｉｋｉｚａ
Ｃ，ＨａｎａｕｓｋｅＡＲ，ＲｕｓｔｈｏｖｅｎＪＪ，ｅｔ
ａ１．Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ
ｓａｆｅｔｙａｎｄｄｏｓｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｙ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２００２，２９：２４—２９．
ｍｇ／ｍ２静脉给药１次，然后亚叶酸５０ｍｇ／ｍ２静脉给药，
（收稿日期：２０１４－０９—１５）
１次／６ｈ，治疗８ｄ。在给药前１天、给药当天或给药后１天
（本文编辑：李文慧）
万方数据
培美曲塞致皮肤不良反应一例
作者：
作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
叶亮， 杨振华， 谷伟， 方苏榕
210006,南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)呼吸科中华结核和呼吸杂志
Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases2014,37(12)
引用本文格式：叶亮. 杨振华. 谷伟. 方苏榕 培美曲塞致皮肤不良反应一例[期刊论文]-中华结核和呼吸杂志 2014(12)
９４４‘
主堡缱堕塑壁咝盘查！！！垒生！！旦笠！！鲞筮！！塑￡！也』！！！！望垦！！Ｐ堡旦堕：旦！！！翌！！！！Ｑ！！：ｙ！！：！！：盟！：！！
．病例报告．
培美曲塞致皮肤不良反应一例
叶亮
杨振华谷伟方苏榕
患者男，６２岁，２０１２年因“咳嗽、咳痰３个月”于２０１３年３月４日收住我科。入院后行胸部ＣＴ检查示右肺门处团状软组织影，右肺下叶团状软组织影，约４３
ｍｍ
ｘ
予亚叶酸，皮下注射集落刺激因子促进骨髓造血，并输注红细胞和血小板，给予头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星及氟康唑抗感染，每天监测血常规，第７天查血常规示白细胞为１３．６１０９／Ｌ，血小板为１７６
ｘ
ｘ
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ｍｍ大小，
边缘呈分叶状，右下肺胸膜下多个小结节影，纵隔内多发肿大淋巴结（图１，２）。支气管镜活检标本病理报告为腺癌。腹部ＣＴ提示肝脏多发转移灶，全身骨显像提示多发骨转移性病变，明确诊断为右肺腺癌（Ｔ４Ｎ２Ｍ１ｂ，ＩＶ期）。首次治疗方案为培美曲塞联合顺铂，顺铂７５ｍｇ／ｍ２及培美曲塞
５００
１０９／Ｌ，血红蛋白为７６ｇ／Ｌ，患者咳嗽、
咳痰缓解，体温正常，出院回家，随访患者全身多部位皮肤白斑一直没有恢复。因第２次化疗反应严重，未继续行第３次化疗，自行口服吉非替尼，疗效不佳，半年后死亡。
讨论培美曲塞是一种核心结构上含有吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞在临床抗肿瘤的同时，会出现不良反应，包括骨髓抑制（贫血、粒细胞减少症和血小板减少症）以及各种消化道反应，如恶心、呕吐、腹泻、厌食、口腔炎或口腔溃疡以及皮肤不良反应。由于临床试验条件差异较大，培美曲塞所致皮肤不良反应发生率也有差异。在早期一项Ⅱ期临床试验中，５９例患者接受培美曲塞单药治疗，中位化疗次数为４次，１８例患者（３１％）出现Ⅲ～Ⅳ级皮肤不良反应，２例患者出现弥漫性无症状性皮肤色素沉着。其中２例患者因严重皮肤不良反应而更改化疗方案。所有皮肤不良反应在停止培美曲塞治疗后逐渐消失…。三项大规模多中心１１Ｉ期临床研究结果显示，与培美曲塞相关的皮肤不良反应发生率为７％～１４％Ｌ２．４ｊ。严重程度均较低，多数为Ｉ～Ⅱ级毒性。
本例首次使用顺铂联合培美曲塞化疗后出现部分皮肤色素减退，出现白癜风样改变。由于第１次化疗反应过大，
第２次单药使用培美曲塞后患者白癜风样皮损不但未缓解，而且进一步增多、增大，因此可以初步判断本例患者白癜风的发生是培美曲塞引起的，同时该患者在培美曲塞单药治疗时还出现Ⅳ级骨髓抑制。经积极静脉亚叶酸治疗，皮下注射集落刺激因子促进骨髓造血，并输注红细胞、血小板，患者骨髓造血功能逐渐恢复，但皮损一直未恢复。培美曲塞引起如此严重的不良反应尚属罕见。Ｂｕｑｕ６等”１发现，培美曲塞在体外通过诱
ｍｇ／ｍ２第１天静脉滴注。用药前１周开始口服叶酸
０００
４００¨ｇ／ｄ并给予维生素Ｂ，：１ｔＬｇ，肌内注射，每３个周期
注射１次；用药前１天、当天和用药后第１天口服地塞米松
４
ｍｇ，２次／ｄ。第１次化疗患者出现严重恶心、呕吐等胃肠
道反应，患者面部及腹部出现轻微皮肤色素减退，未行特殊处理。化疗后随访血常规，白细胞最低为２．３
ｘ
１０９／Ｌ。
第２次化疗前复查胸部ＣＴ示右肺病灶部分缩小。由于患者首次化疗胃肠道反应大，耐受性差，且出现Ⅱ级骨髓抑制，故第２次化疗方案改为单药培美曲塞５００ｍｇ／ｍ２第１天静脉滴注，化疗后１周内监测血常规未见明显异常。患者出院
３
ｄ后，面部、双侧手指、胸腹部及胫前等全身多部位出现皮
肤色素减退，白癜风样改变，部分皮肤脱屑（图３～５），无明显瘙痒、疼痛，口腔黏膜多处溃疡，并出现发热，体温
３９．１
ｏＣ，咳嗽，咳黄痰，查血常规提示白细胞为０．１
ｘ
ｘ
１０９／Ｌ，
血小板为２６１０９／Ｌ，血红蛋白为７０ｇ／Ｌ，急诊收入院，考虑
为培美曲塞化疗后骨髓抑制Ⅳ级。给予层流室隔离，静脉给
图１，２螺旋ＣＴ增强显示右肺门处见团状软组织影及右肺下叶软组织影
导ＤＮＡ损伤和线粒体介导的细胞凋亡的作用抑制黑色素瘤细胞系生长，并对正常的黑素细胞、骨髓细胞产生严重的杀
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－０９３９．２０１４．１２．０２１
基金项目：江苏省卫生厅医学科研面上项目（Ｈ２０１３４１）
作者单位：２１０００６南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）呼吸科通信作者：谷伟，Ｅｍａｉｌ：ｎｆｈ＿ｇｕｗｅｉ＠１２６．ｔｏｍ
伤作用，但需要进一步研究加以证实。
培美曲塞引起皮肤不良的反应机制尚不完全清楚，部分学者认为是机体对
万方数据
主堡结蕉麴竖哩莹盍！Ｑ！垒生！！旦筮！！鲞筮！！翅垦！垫』！！！！堡曼塑Ｅ生垡！：旦！！！坚虫塑！Ｑ！！：ｙ！！：！！：奠！：！！
・９４５・
图３—５患者双侧手指（图３）、胫前（图４）、胸腹部（图５）等全身多部位出现皮肤色素减退，部分皮肤脱屑
培美曲塞的过敏反应。Ｌｏｐｅｓ等‘６。报道１例６８岁男性肺腺癌患者，一线顺铂和紫杉醇治疗失败后进行二线单药培美曲塞治疗，２个疗程后，患者出现双侧下肢红肿热痛，抗生素治疗无效，病理活检提示荨麻疹性血管炎，改用泼尼松治疗后，症状逐步缓解。而荨麻疹性血管炎发病机制与Ⅲ型超敏反应密切相关，但亦有文献报道，培美曲塞所致皮肤不良反应与机体免疫反应无关。在培美曲塞所致苔藓样糠疹的文献中。。，研究人员发现普通的组织病理学检查区分苔藓样糠疹比较困难，进一步行免疫组织化学染色发现Ｋｉ６７呈现高表达，其标记的细胞核广泛分布于上皮组织；另一方面，钙网蛋白（ＭＡＣ３８７）抗体标记的细胞存在于整个表皮层并呈现虫蛀样变化，提示细胞严重空泡样变性和坏死。通常正常皮肤组织的角质细胞中单克隆抗体ＭＡＣ３８７不染色，但ＭＡＣ３８７抗原在炎性皮肤病时高表达。其他类型的皮肤疾病（如扁平苔藓、中毒性表皮坏死综合征和热灼伤）亦有类似表现，均提示培美曲塞所致皮肤不良反应是其细胞毒性作用阻碍了叶酸代谢，直接作用于上皮和内皮细胞，引起皮肤损害，不是药物过敏反应所致。以上两种病理类型变化与另一种抗肿瘤药甲氨蝶呤所致的皮肤损害过程类似。
虽然培美曲塞皮肤不良反应多数症状表现轻微，对机体无明显危害，但少数情况亦会出现严重皮肤不良反应，甚至危及患者生命。培美曲塞是通过抑制胸苷酸合成酶等多种酶的活性发挥抗肿瘤作用，但体外实验中，单独补充胸苷并不能减轻培美曲塞的细胞毒性，但若同时补充胸苷和次黄嘌呤却能够显著减轻培美曲塞的细胞毒性。叶酸缺乏时，血浆同型半胱氨酸浓度增高，引起高同型半胱氨酸血症，显著增加培美曲塞的毒性，特别是Ⅲ～Ⅳ级的骨髓抑制，黏膜炎及腹泻发生率增高。培美曲塞早期临床试验结果表明，提前１周补充叶酸制剂和维生素Ｂ。可显著降低培美曲塞的不良反应，特别是致命的Ⅳ级骨髓抑制。一旦发生Ⅳ级血小板减少、Ⅲ级血小板减少伴发的出血或Ⅲ、Ⅳ级黏膜炎，应立即使用亚叶酸治疗，推荐静脉使用亚叶酸的剂量和方案为
１００
给予地塞米松（或同类药）可降低皮肤反应的发生率和严重程度悼。。
总之，培美曲塞对于晚期非鳞ｔ｝／１，细胞肺癌疗效显著，临床应用越来越广泛，不良反应亦１３益增多，特别是相关皮肤不良反应的发生率高。提前补充叶酸和维生素Ｂ，：以及地塞米松预处理可明显降低培美曲塞不良反应的发生率以及严重程度。临床医生应提高对该药的认识，熟悉培美曲塞的药动学和药效学特点，充分了解其不良反应发生的机制和危害性。在使用过程中，注意观察用药反应，并积极预防，最大限度避免不良反应的发生。
参考文献
［１］ＣｌａｒｃｋｅＳＪ，Ａｂｒａｔｔ
ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ
Ｒ，Ｇｏｅｄｈａｌｓ
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ａ１．ＰｈａｓｅⅡｔｒｉａｌ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｏｆ
ｄｉｓｏｄｉｕｍ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ—ｎａｉｖｅ
ｗｉｔｈ
ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ・ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇ７３７．７４１．
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２００２，１３：
［２］Ｈａｎｎａ
ｌｕｎｇ
Ｎ，ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＦｏｓｓｅｌｌａＦＶ，ｅｔａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ
ｖｅｒｓｕｓ
ｐｈａｓｅⅢ
Ｃｌｉｎ
ｔｒｉａｌｏｆｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ
ｃａｎｃｅｒ
ｄｏｅｅｔａｘｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－・ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ
ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ
ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ
Ｃ，ｅｔｖｅｎｕｓ
Ｏｎｃｏｌ，２００４，２２：１５８９－１５９７．
［３］Ｃｉｕｌｅａｎｕ
ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ
Ｔ，Ｂｒｏｄｏｗｉｃｚｐｌｕｓ
ｃａｒｅ
Ｔ，Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ
ｃａｒｅ
ａ１．Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｐｌａｃｅｂｏｐｌｕｓ
ｂｅｔ
ｂｅｓｔ
ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ
ｆｏｒｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
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ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，
ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７４：１４３２—１４４０．
Ｐ，ｙｏｎｐｌｕｓ
Ｐａｗｅｌ
［４］Ｓｅａｇｌｉｏｔｔｉ
ｃｏｍｐａｒｉｎｇ
ＧＶ，Ｐａｒｉｋｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｃｅｌｌ
Ｊ，ｅｔ
ａ１．Ｐｈａｓｅｗｉｔｈｗｉｔｈ
ｍｓｔｕｄｙ
ｐｌｕｓｓｔａｇｅ
ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｃｉｓｐｌａｔｉｎａｄｖａｎｃｅｄ
ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｎｏｎ—ｓｍａｌｌ３５５１．
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｎａｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２００８，２６：３５４３—
［５］Ｂｕｑｕ６Ａ，ＭｕｈｉａｌｄｉｎＪＳｈ，ＭｕｆｉｏｚＡ，ｅｔａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｉｎ
Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ—ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓＣａｎｃｅｒ，２０１２．１１：２５．
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ
ｉｎｈｕｍａｎｍｅｌａｎｏｍａ
ｃｅｌｌｓｆＪ］．Ｍｏｌ［６］Ｌｏｐｅｓ［７１
Ｇ，ＶｉｎｃｅｋＶ，Ｒａｅｚ
ＬＥ．Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｕｒｔｉｃａｒｉａｌ
ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ
Ｓａｂａｔｉｅｌｌｏｉｎｄｕｃｅｄ
ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ
Ｃａｎｃｅｒ，２００６，５１：２４７－２４９．
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Ｍ，ｅｔａ１．Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ．
Ｍ，Ｗｉｌｌｅｍａｅｒｓ
ｌｉｃｈｅｎｏｉｄｅｓ．１ｉｋｅｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ『Ｊ］．ＪＥｕｒＡｃａｄ
ＤｅｒｍａｔｏｌＶｅｎｅｒｅｏｌ，２０１２，２６：１２７—１２９．
［８］Ｎｉｙｉｋｉｚａ
Ｃ，ＨａｎａｕｓｋｅＡＲ，ＲｕｓｔｈｏｖｅｎＪＪ，ｅｔ
ａ１．Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ
ｓａｆｅｔｙａｎｄｄｏｓｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｙ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２００２，２９：２４—２９．
ｍｇ／ｍ２静脉给药１次，然后亚叶酸５０ｍｇ／ｍ２静脉给药，
（收稿日期：２０１４－０９—１５）
１次／６ｈ，治疗８ｄ。在给药前１天、给药当天或给药后１天
（本文编辑：李文慧）
万方数据
培美曲塞致皮肤不良反应一例
作者：
作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
叶亮， 杨振华， 谷伟， 方苏榕
210006,南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)呼吸科中华结核和呼吸杂志
Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases2014,37(12)
引用本文格式：叶亮. 杨振华. 谷伟. 方苏榕 培美曲塞致皮肤不良反应一例[期刊论文]-中华结核和呼吸杂志 2014(12)