免疫抑制剂的研究进展

Jul.2012,Vol.18,No.14医学综述2012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate,

·2177·

高铁血红蛋白浓度,一般推荐一氧化氮吸入浓度为

-6-6

20×10~80×10mmol/L。试验报道[20]患儿吸入

-6-6

一氧化氮浓度40×10~80×10mmol/L30min和

-6-6

均吸入一氧化氮6×10~20×10mmol/L1~53d,

未发现有临床意义的高铁血红蛋白血症。

一氧化氮本身是一种自由基,大剂量吸入对肺有一定损伤。吸入高浓度一氧化氮则可产生不良反应。这主要因为一氧化氮可与氧结合形成二氧化氮,后者有很强的毒性作用。

一氧化氮吸入治疗,具有快速的早期反应性、高选择性和非创伤性、不良反应相对较少等优点,已被广泛应用于原发性和继发性肺动脉高压症、肺血管

BPD等治疗。但现在面临一系列痉挛性低氧血症、

问题,如一氧化氮的来源及毒性效应。一氧化氮的许多物理、化学及生物学特性还有待进一步观察,其生物合成、释放、转运、作用、灭活及清除机制还有许多问题需要深入探讨。雾化吸入一氧化氮供体(如硝普钠和硝酸甘油)是一种很成功的尝试。一氧化氮研究得出的许多结论还仅是初步的,因为各自的研究方法、条件、标准的不同,有的结论出入较大,甚至相互矛盾。参考文献

[1]唐英,王泉云.一氧化氮(NO)吸入治疗的临床研究新进展

[J].中国麻醉与镇痛,2001,2(3):151-156.[2]LowsonSM.Inhaledalternativestonotricoxide[J].Anesthesiolo-gy,2002,96(6):1504-1513.[3]洪小杨,王斌,付雪梅,等.一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动

2006,3(13):266-267.脉高压[J].中国小儿急救医学杂志,

[4]吴湘兰,,,.王章星王萍等雾化吸入硝酸甘油治疗新生儿持续

J].广东医学,2010,12(3):1602-1603.肺动脉高压[

[5]GongFQ,ShiraishiH,MarikoY.Theeffectofinhaledionnebuliz-ednitroglycerinindogswithexperimentalpulmonaryhypertension

inducedbyU46619[J].ChineseMedJ,2000,113(7):475-476.[6]JiangBH,MaruyamaJ,YokochiA,etal.Correlationofinhaledni-tric-oxideinducedreductionofpulmonaryarterypressureandvas-cularchanges[J].EurRespirJ,2002,20(1):52-81.[7]王少华,黄斌,万永明,等.雾化吸入NO供体对新生猪急性呼

J].中国小儿急救医学杂吸衰竭综合征炎症反应的干预作用[

2011,18(1):53-55.志,

[8]曾建军,陈冬梅,王瑞泉,等.吸入一氧化氮与高频振荡通气治

疗新生儿呼吸衰竭合并肺动脉高压的疗效观察[J].中国小儿

2010,6(17):537-539.急救医学,

[9]夏红萍,黄国英,孙波,等.雾化吸入一氧化氮供体治疗新生猪

.中华急诊医学杂志,2006,15(2):急性低氧性肺动脉高压[J]

117-120.

[10]诸冰雪,贾兵,陈张根,等.吸入一氧化氮治疗先天性心脏病术

2005,3(23):146-151.后肺动脉高压[J].临床儿科杂志,

[11]OmarHA,GongF,SunMY.Nebulizednitroglycerininchildren

withpulmonaryhypertensionincongenitalheartdisease[J].West

1999,95(2):74-75.ViewMedJ,

[12]张宁,徐永健,张珍祥,等.核因子кB对支气管哮喘大鼠淋巴

细胞增殖和凋亡的调节作用及雷公藤甲素对其影响[J].中国

2004,13(3):435-438.中西医结合杂志,

[13]张骏,夏毓华.先天性膈疝动物模型制作及其肺部一氧化氮的

J].临床儿科杂志,2001,19(4):243-245.改变[

[14]沈毅弘,高惠荣.一氧化氮的临床应用进展[J].浙江医学情

1996,18(1):14-16.报,

[15]李鲁明.一氧化氮及合成酶在缺氧缺血性脑病中的探讨[J].

2003,24(15):22-23.医药论坛杂志,

[16]刘翠青,马莉.一氧化氮吸入治疗新生儿胎粪吸入综合征的随

2008,46(4):243-245.机对照研究[J].中华儿科杂志,

[17]夏耀方,刘翠青.一氧化氮吸入治疗对胎粪吸入综合征患儿氧

J].中国小儿急救医学,2008,合功能及气道炎症反应的影响[

15(3):234-237.

[18]SchreiberMD,Gin-MestanK,MarksJD,etal.Inhalednitricoxide

inprematureinfantswiththerespiratorydistresssyndrome[J].JNEnglJMed,2003,349(22):2099-2107.

[19]BarringtonKJ,FinerNN.Ihalednitricoxideforrespiratoryfailure

inpreterminfants[J].CochraneDatabaseSystRev,2007,18(3):CD000509.

[20]GeggelRL.Inhalationnitricoxide:Aselectivepulmonaryhyperten-sionofthenewborn[J].JPediatr,1993,123(1):103-108.

12-26修回日期:2012-03-14编辑:楼立理收稿日期:2011-

免疫抑制剂的研究进展

中图分类号:R979.5

凯,朱其明※(综述),冯建鹏(审校)

文献标识码:A

2084(2012)14-2177-04文章编号:1006-

(扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司,江苏泰州225321)

摘要:近年来,随着免疫学的不断发展,新型免疫抑制剂的不断问世推动了器官移植的蓬勃发

展,一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用。研究开发作用于新靶点的新型免疫抑制剂

DNA合成抑仍是今后努力的方向。为了全面地了解免疫抑制剂的研究进展,现对细胞因子抑制剂、

制剂、单克隆抗体类免疫抑制剂等的作用机制及临床应用进行综述。

关键词:免疫抑制剂;器官移植;作用机制;临床应用ResearchProgressoftheImmunosuppressiveDrugsXUKai,ZHUQi-ming,FENGJian-peng.(YangtzeRiverPharmaceuticalGroupJiangsuHaiciBiologicalPharmaceuticalCo.,Ltd,Taizhou225321,China)

Abstract:Withthedevelopmentofimmunologyinrecentyears,manynewimmunosuppressivedrugshavebeendiscovered,whichhaspromotedtheprosperityoforgantransplant,andsomenewefficientimmuno-suppressivedrugswithlowtoxicityhavebeendevelopedandapplied.Thegoalofresearchofnewimmunosup-pressivedrugsstillfocusesonresearchingfornewtargets.Hereistomakeareviewoftheactionmechanismsandclinicalapplicationsofsomeimmunosuppressivedrugs,suchascytokineinhibitors,DNAsynthesisinhib-itorsandmonoclonalantibody,etc.togetagoodunderstandingoftheresearchprogressoftheimmunosup-pressivedrugs.

Keywords:Immunosuppressivedrugs;Organtransplantation;Actionmechanism;Clinicalapplication

免疫抑制剂是一类可抑制机体异常免疫反应的药

其在临床上主要用于防物,

止器官移植时的排斥反应及自身免疫性疾病的治疗。免疫抑制剂自20世纪70年代后发展起来的,到目前为止取得了很大进展。免疫抑制剂可通过影响机体免疫应答反应和免疫病理反应而抑制机体的免疫功能。不同的免

·2178·

Jul.2012,Vol.18,No.14医学综述2012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate,

[6]

少、贫血、消化系统反应和乳酸脱氢酶增加等。1.4依维莫司依维莫司商品名为Afinitor[7],是由

疫抑制剂的疗效和不良反应都不同,目前临床上也

多采用联合用药的方法来减少各种用药的剂量和不良反应。随着人们对免疫应答规律认识的不断深

一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和入,应用,这将对器官移植起重要的推动作用。1细胞因子抑制剂

1.1环孢素A环孢素的问世是现代器官移植的一

CsA)是1969座新的里程碑,环孢素A(cyclosporinA,

年从真菌培养液中分离出来的一种11个氨基酸的

1978年CsA用于临床器官移植预防排斥反应环肽,

[1]

CsA能选择性地抑获满意效果。实验研究表明,

制由抗原或丝裂原诱导的T细胞早期激活反应,阻

其他增殖断参与排斥反应的体液和细胞效应机制,

快的细胞影响较小,对骨髓的抑制作用较轻,防止排斥反应的发生,在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效。CsA主要用于肾、肝、心、肺、骨髓移植的抗排异反应,可与肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂合用。CsA的不良反应主要表现在心血管、肾脏和中枢神经系统,严格控制CsA血浓度可降低其不良反[2]应。

1.2他克莫司他克莫司是1984年从土壤放线菌发酵产物中分离出的一种具有强大免疫抑制作用的

它是含有23元环的大环内大环内酯类免疫抑制剂,

酯类抗生素,它的出现是器官移植的又一重要进[3]

其免疫抑制特展。虽然其结构与CsA迥然不同,

性与CsA类似但作用效果是CsA的10~100倍。它主要是选择性地抑制T细胞,阻断白细胞介素2的释放。他克莫司有较强的选择性免疫抑制作用,抑制mRNA转录的各种淋巴因子,不抑制丝裂原诱导蛋白质合成和T细胞受体识别抗原。临床主要用于心脏、肝脏和肾脏等实体器官移植。他克莫司可引

高血压、高血糖、白细胞增多和高钾起肾功能损伤、[4]

低镁血症等。

1.3西罗莫司西罗莫司又名雷帕霉素,发现于1975年。西罗莫司是土壤放线菌产生的一种亲酯性35元大环内酯类抗生素。西罗莫司和他可莫司虽都

[5]

与相同的免疫结合蛋白结合,但作用机制不同。西罗莫司可抑制T细胞的活性和增殖,亦抑制抗体的产生,在细胞中西罗莫司与免疫抑制蛋白结合产生免疫抑制复合物,抑制T细胞演变分化中G1期到S期的进展。西罗莫司与CsA对T、B细胞的抑制有协同作用。西罗莫司应用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗,表现出比他克莫司和CsA更为有效的免疫抑制作用,西罗莫司对大鼠心脏移植存活时间的延长作用是CsA的50倍,是他克莫司的3倍。不良反应相对较轻,主要包括肺感染、白细胞血小板减

诺华公司最先研制开发的一种哺乳动物雷帕霉素靶

蛋白抑制剂,临床上主要用于预防肾移植和心脏移

2003年依维莫司在欧洲被批植手术后的排异反应,

准用于治疗器官移植后排异反应并推向市场。依维

有效地用于预防器官移植莫司是西罗莫司衍生物,

排斥反应。其抗增殖和免疫抑制作用是通过与免疫结合蛋白形成复合物,干扰控制细胞代谢和增殖的调节蛋白的形成。依维莫司在局部组织吸收迅速,具有在细胞内残留时间长和细胞内活性,能显著减

[8]

少新生内膜的增生。依维莫司应用范围较广,可

晚期肾用于治疗成年人肾脏和心脏手术后的排异、

癌、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤伴结节性脑硬化和治疗外科手术无法切除或已扩散到身体其他部位

[9]

的进展性胰腺神经内分泌肿瘤。最常见的不良反应包括上呼吸道感染、鼻窦和耳部感染、口腔溃疡[10]等。

2DNA合成抑制剂

2.1硫唑嘌呤1960年人们发现6-巯基嘌呤能延

缓皮肤移植的排斥反应。在随后的几年中,人们陆

AZA)能延缓器官移植续发现硫唑嘌呤(azathioprine,[11]

包括人肾移植排斥反应。AZA代谢成活性排斥,产物6-巯基嘌呤能抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、

RNA以及蛋白合成,抑制淋巴细胞增殖反应。AZA因其非选择性地抑制机体细胞嘌呤核苷酸的合成而被归为第一代免疫抑制剂,它口服吸收良好,体内代谢完全。多种细胞的嘌呤核苷酸合成受到相当程度

AZA的不良反应包括骨髓抑制、的抑制,肝毒性、胃

肠道毒性以及诱发肿瘤危险、引起粒细胞缺乏及血

[12-13]

。小板数量下降等

2.2霉酚酸酯霉酚酸酯是由美国Syntex公司合

Gosio发现成的,商品名为骁悉(Cellcept)。1986年,

了具有免疫抑制活性的霉酚酸,进而人们开发出霉

[14]

酚酸酯。霉酚酸酯口服吸收后在血浆酯酶的作用下迅速水解为代谢产物霉酚酸,霉酚酸通过抑制鸟嘌呤的合成选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖,发挥有效的免疫抑制作用和抑制其增殖。霉酚酸能高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶,阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径,使鸟嘌呤核苷酸耗竭,进而阻断DNA合成,选择性地

[15]

B淋巴细胞。1995年获美国FDA批准作用于T、

用于预防器官移植排异反应,成为对AZA禁忌患者

[16]

或作为抗代谢药物的首选药物。多项临床试验显示,霉酚酸酯能够有效预防和治疗心、肝、肾移植患者的移植物排异,有助于减轻移植物慢性排异的动

Jul.2012,Vol.18,No.14医学综述2012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate,

·2179·

脉病变。临床上已应用于器官移植和自身免疫性

耐受性好、不良反应较少见且较轻微,显示了疾病,

良好的应用前景。

2.3咪唑立宾咪唑立宾是从土壤真菌的培养滤液中获得的咪唑核酸苷类物质,它的作用机制与霉酚酸类似,能抑制嘌呤合成,干扰细胞因子受体的表

拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用达到抑制达,

细胞免疫与体液免疫的目的,在动物及临床试验中

[18]

均有免疫抑制作用。咪唑立宾与AZA相比,肝毒

不良反应有胃肠道反应、血性和骨髓抑制作用较小,

[19]

液系统障碍、白细胞减少、肝功能异常等。3单克隆抗体类

单克隆抗体由骨髓瘤细胞与产生特异性抗体的B细胞融合形成的杂交瘤细胞产生,具有不断增殖并不断产生特异性抗体的功能,它不仅可用于临床诊断,还是对治疗某些肿瘤和器官移植排斥反应的靶向药物。这类制品有很强的选择性,不良反应较小。达昔单抗和巴昔单抗是近年来上市的基因工程重组技术制备的人源性抗体,两者均可特异性地与激活态的T淋巴细胞白细胞介素2受体上的端粒相关蛋白/CD25亚单位结合,从而对T淋巴细胞的增殖产生

不良反应主要有腹痛、咳嗽、发热竞争性阻断作用,

等。

4中草药的免疫抑制有效成分

雷公藤是卫茅科雷公藤属长年生藤本植物,具有清热解毒、消肿、消积、杀虫、止血等功效,迄今为止免疫抑制作用最可靠的中药之一。其有效成分中以二萜和三萜类居多,如雷公藤内酯醇、雷公藤内酯酮、雷公藤红素等。由于其显著的免疫抑制活性和特殊的化学结构,国内外学者已合成了数百种衍生

[20]

物,以期开发出新的高效、低毒的免疫抑制剂。我

它是效国目前已应用于临床的主要是雷公藤多苷,

果较好的中药类免疫抑制剂,能明显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能,无明显不良反应。

其他中药类免疫抑制剂包括白芍总苷、昆明山海棠粗提取物等。昆明山海棠粗提物的免疫抑制作用较为温和,对关节炎的原发和继发性损害均有明显抑制作用。

5其他免疫抑制剂

5.1环磷酰胺20世纪60年代,有研究者发现环

CYC)能抑制抗体的产磷酰胺(cyclophosphamide,

生,随后该药被用于骨髓移植。CYC在体内代谢为磷酰胺氮芥,使DNA发生突变、断裂,增殖抑制。B淋巴细胞较T淋巴细胞对CYC敏感。CYC对免疫反应的影响因不同剂量及投药时间而异。一般而言,它可以抑制初次及再次免疫应答中的细胞免疫

[17]

和体液免疫反应,对增殖快速的淋巴细胞、造血细

生殖细胞及毛发根部细胞有很强的抑制作用,对胞、

T细胞功能缺陷及B细胞功能亢进的自身免疫病有

白细胞减少、出明显疗效。不良反应有胃肠道反应、

血性膀胱炎、心肌毒性等。由于CYC长期应用不良反应明显,而给药时间不足则易导致病情复发,现在

[21]

对CYC的研究主要集中在最佳给药方案方面。5.2芬戈莫德芬戈莫德是1994年日本学者将冬虫夏草提取物的有效成分进行结构改造后共同研制

[22]

成功的新合成化合物。其化学结构与作用机制均

它可使外周血中不同于目前所采用的免疫抑制剂,

B淋巴细胞数减少,的T、从而对移植物的攻击减弱,不影响自然杀伤细胞、粒细胞及单核细胞功能。器官移植的动物实验和临床Ⅲ期实验均显示其强大的

不仅能预防排斥免疫抑制活性和独特的药理作用,

反应的发生,还可逆转已经发生的排斥反应。除自身具有免疫抑制活性外,与其他免疫抑制剂(如CsA、西罗莫司、他克莫司)联合使用,具有良好的协

[23]

同增效作用,不良反应小且生物利用度较高。6结语

随着免疫学的不断发展,新型免疫抑制剂的不

研究开发出作断问世推动了器官移植的蓬勃发展,

用于新靶点的高效低毒的新型免疫抑制剂仍面临许多挑战。同时,在现有药物基础上研究药物的合理给药和联合应用仍是免疫药理学工作者的一个重要课题。免疫抑制剂的研究不断取得进展,相信会有

从而为更多的器官移更多更好的新药应用于临床,

植患者和自身免疫性疾病患者提供安全、有效的治疗手段。参考文献

[1]潘春树,何雪菲,钱华.常用免疫抑制剂的作用机制及应用

[J].安徽医药,2008,12(10):892-894.[2]孙考祥,齐艳华,吴如金,等.环孢素脂质体在家兔眼部的吸收

J].中国临床药学杂志,2004,13(1):22-25.与组织分布研究[

[3]黄金沐,.海峡药学,池惠琼,张忠阳.他克莫司的研究概况[J]

2010,22(11):148-150.[4]郭斌,范明,陈伟高.FK506的临床研究与应用进展[J].实用

2002,3(3):114-115.临床医学,

[5]JainJ,MccaffreyPG,MinerZ,etal.TheT-celltranscriptionfactor

NFATpisasubstrateforcalcineurinandinteractswithFosandJun[J].Nature,1993,365(6444):352-355.[6]胡志君.免疫抑制剂Rapamycin的研究进展[J].国外医学:免

1996,19(4):211-213.疫学分册,

[7]黄世杰.FDA批准依维莫司扩大适应症[J].国际药学研究杂

2011,38(2):160.志,

[8]张茹,——依维莫司刘素娟,秦莉伟.雷帕霉素靶蛋白抑制剂—

[J].现代中西医结合杂志,2010,19(26):3399-3401.[9]陈烨,.辽宁郑颖,徐利锋.依维莫司抗肾细胞癌研究进展[J]

2011,38(1):60-66.大学学报:自然科学版,

[10]张梦莎,.中国药物化学杂志,2010,20孙铁民.依维莫司[J]

(6):553-554.

[11]赵峻,张莉蓉,乔海灵.免疫抑制剂硫唑嘌呤的药物不良反应

[J].中国误诊学杂志,2006,6(5):839-841.

[12]张更,王禾,孟俊华,等.硫唑嘌呤和霉酚酸酯对应用环孢素A

.中国组织工程研究与临床康复,肾移植患者血脂的影响[J]

2007,11(34):6725-6728.

[13]曹晓芝,孙成春,王景祥.68例肾移植病人用环孢素及硫唑嘌呤

·2180·

Jul.2012,Vol.18,No.14医学综述2012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate,

[19]程丽静,刘洁,钱叶勇,等.咪唑立宾用于肾移植患者的不良反

.药物流行病学杂志,2006,15(6):354-355.应观察[J]

[20]翁小满,AtkinsonS,Gorak-StolinskaP,等.雷公藤免疫调节的

2004,24(12):体外研究[J].中华微生物学和免疫学杂志,

946-949.

[21]王建生,刘锁超.强的松、环磷酰胺联合治疗难治性肾病综合

1996,10(3):170-171.征疗效观察[J].河南诊断与治疗杂志,

[22]陈志强,曹运莉,王音,等.新型口服抗复发性多发性硬化药

——芬戈莫德[J].中国药学杂志,2011,46(15):1215-1216.物—

[23]高明明,高向东,顾觉奋.新型免疫抑制剂FTY720的研究进展

[J].国外医药:抗生素分册,2007,28(5):215-224.

:2011-11-28:2012-03-16编辑:伊姗收稿日期修回日期

J].中国新药与临床杂志,1997,16(4):235-237.出现肝损伤[

[14]徐蓉,胡辉,朱健.新型免疫抑制抗生素霉酚酸酯的研究进展

[J].温州大学学报,2005,18(6):58-65.

[15]BullinghamRE,NichollsA,HaleM.Pharmacokineticsofmycophe-nolatemofetil(RS61443):ashortreview[J].TransplantProc,

1996,28(2):925-929.

[16]陈士芳,施向东.霉酚酸酯联合激素治疗难治性狼疮性肾炎的

2001,3(10):715-716.临床观察[J].浙江临床医学,

[17]谭晓姝,.王顺和霉酚酸酯对实验性自身免疫性脑脊髓炎的治

2009,31(24):2452-2454.疗作用[J].第三军医大学学报,

[18]吴雪梅,——咪唑立宾[J].张富斌,曹静懿.新型免疫抑制剂—

,2003,12(3):185-186.中国临床药学杂志

MicroRNA在类风湿性关节炎中的研究进展

兰会华△,卢秋维△(综述),覃桂芳※(审校)

(广西壮族自治区人民医院检验科,南宁530021)

中图分类号:R392.13

文献标识码:A

2084(2012)14-2180-04文章编号:1006-

生物信息学预测发现人类约

1/3的mRNA是miRNA调

miRNA参程,有望成为新的诊断标志和治疗靶点应用于临床。随着人们对miRNA功能的深入研究,

节的靶基因,因此miRNA是

与自身免疫性疾病及炎症性疾病不断被发现,在此主要综述miRNA在RA中的研究进展。

参与细胞功能调节的关键分关键词:microRNA;类风湿性关节炎;免疫系统

存在于子。最近研究显示,ResearchProgressofMicroRNAinRheumatoidArthritisLANHui-hua,LUQiu-wei,QINGui-fang.

(DepartmentofLaboratoryMedicine,People'sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning细胞核中的原始miRNA530021,China)

(pri-miRNA)能被Drosha-Abstract:Rheumatoidarthritis(RA)isacommonautoimmunediseasecausingmultipleorgandamages.thepathogenesisofwhichisstillunclearandcomplex.MicroRNA(miRNA)playsanimportantroleinregula-whichisinvolvedinthepathogenesisofRA,andisexpectedtobeanewdiagnosticDGCR8微处理复合体识别tionofgeneexpression,

markersandtherapeutictargetinclinic.AlongwiththedeeperresearchonmiRNAfunctions,itsinvolvement并裂解为前体miRNA(pre-inautoimmunediseasesandinflammatorydiseasesarediscoveredcontinuously,andhereistomakeareviewfocusingontheresearchprogressofmiRNAinRA.miRNA),前体miRNA被Ex-Keywords:MicroRNA;Rheumatoidarthritis;Immunesystem

portin-5蛋白转运至胞质,经

RA)是一RNaseⅢDicer酶进一步处理成为成熟miRNA,类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,成熟

miRNA通过与靶基因mRNA的3'非编码区互补配对炎性、系统性的自身免疫性疾病,以关节和种慢性、

关节组织非化脓性炎症为主要特征,主要表现为关导致mRNA的降解或者翻译过程受到抑制,从结合,

终致关节的软骨、韧带、肌腱等各种组织节滑膜炎,而调控靶基因的表达,参与生命过程中一系列重要

以及多脏器损害。目前仍不能阐明RA的发病机制进程,包括发育进程、造血过程、器官形成、凋亡、细

[3]

因此找出疾病早期诊断和监测及对疾病进行预测,胞增殖和肿瘤的发生。miRNA可以作为抑癌基因

药物反应的生物标志物对疾病的诊断和治疗是十分或癌基因,通过抑癌基因表达降低或癌基因表达增

miRNA参与肿瘤、自身免重要的。MicroRNA(miRNA)是近年来广受关注的参强的方式促进肿瘤的发生,

与基因表达调控的重要分子,疫性疾病及其他系统疾病的发生、大量证据表明其在固发展。

2miRNA与免疫系统适应性免疫及炎性因子的信号转导过程中有免疫、

[1]

miRNA在免疫系统发挥重要调节作用,起着重要的调节作用。能够调

1miRNA的特征及生物学功能T细胞和B细胞包括粒细胞生成、控多种免疫过程,

miRNA是一种内源性长度约22个核苷酸的非Toll样受体(Toll-likere-的成熟与分化、抗原呈递、

miRNA在进化上高度保守,ceptors,TLR)信号级联和细胞因子的产生,它由基免疫球蛋编码小分子RNA,

在RNA聚合酶的作用下被转录,白重组和T细胞受体信号等。一些miRNA在正常和因组DNA编码,

miRNA通过抑制目标mRNA的翻译过程或者影响不正常的免疫功能中都表现出了具体的调节作用,如

181a、miR-146a、miR-150、miR-155和miR-223等,mRNA的稳定性起到抑制目标mRNA表达的作用,miR-miRNA在T细胞的不同分化阶段出现动态表达,提从而在生物体内的各种生理过程中起着重要的调控

[2]

作用。miRNA首先于1993年在线虫体内被发现,示miRNA参与T细胞的分化和激活。首例被发现

181a,据推测,人类基因组可以编码超过1000个miRNA,在免疫细胞发育过程中发挥作用的是miRNA-摘要:类风湿性关节炎(RA)是一种常见的累及多脏器损害的自身免疫性疾病,其病因未明及发

病机制复杂。微小RNA(miRNA)是参与高等生物基因表达调控的重要分子,参与了RA的发病过

Jul.2012,Vol.18,No.14医学综述2012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate,

·2177·

高铁血红蛋白浓度,一般推荐一氧化氮吸入浓度为

-6-6

20×10~80×10mmol/L。试验报道[20]患儿吸入

-6-6

一氧化氮浓度40×10~80×10mmol/L30min和

-6-6

均吸入一氧化氮6×10~20×10mmol/L1~53d,

未发现有临床意义的高铁血红蛋白血症。

一氧化氮本身是一种自由基,大剂量吸入对肺有一定损伤。吸入高浓度一氧化氮则可产生不良反应。这主要因为一氧化氮可与氧结合形成二氧化氮,后者有很强的毒性作用。

一氧化氮吸入治疗,具有快速的早期反应性、高选择性和非创伤性、不良反应相对较少等优点,已被广泛应用于原发性和继发性肺动脉高压症、肺血管

BPD等治疗。但现在面临一系列痉挛性低氧血症、

问题,如一氧化氮的来源及毒性效应。一氧化氮的许多物理、化学及生物学特性还有待进一步观察,其生物合成、释放、转运、作用、灭活及清除机制还有许多问题需要深入探讨。雾化吸入一氧化氮供体(如硝普钠和硝酸甘油)是一种很成功的尝试。一氧化氮研究得出的许多结论还仅是初步的,因为各自的研究方法、条件、标准的不同,有的结论出入较大,甚至相互矛盾。参考文献

[1]唐英,王泉云.一氧化氮(NO)吸入治疗的临床研究新进展

[J].中国麻醉与镇痛,2001,2(3):151-156.[2]LowsonSM.Inhaledalternativestonotricoxide[J].Anesthesiolo-gy,2002,96(6):1504-1513.[3]洪小杨,王斌,付雪梅,等.一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动

2006,3(13):266-267.脉高压[J].中国小儿急救医学杂志,

[4]吴湘兰,,,.王章星王萍等雾化吸入硝酸甘油治疗新生儿持续

J].广东医学,2010,12(3):1602-1603.肺动脉高压[

[5]GongFQ,ShiraishiH,MarikoY.Theeffectofinhaledionnebuliz-ednitroglycerinindogswithexperimentalpulmonaryhypertension

inducedbyU46619[J].ChineseMedJ,2000,113(7):475-476.[6]JiangBH,MaruyamaJ,YokochiA,etal.Correlationofinhaledni-tric-oxideinducedreductionofpulmonaryarterypressureandvas-cularchanges[J].EurRespirJ,2002,20(1):52-81.[7]王少华,黄斌,万永明,等.雾化吸入NO供体对新生猪急性呼

J].中国小儿急救医学杂吸衰竭综合征炎症反应的干预作用[

2011,18(1):53-55.志,

[8]曾建军,陈冬梅,王瑞泉,等.吸入一氧化氮与高频振荡通气治

疗新生儿呼吸衰竭合并肺动脉高压的疗效观察[J].中国小儿

2010,6(17):537-539.急救医学,

[9]夏红萍,黄国英,孙波,等.雾化吸入一氧化氮供体治疗新生猪

.中华急诊医学杂志,2006,15(2):急性低氧性肺动脉高压[J]

117-120.

[10]诸冰雪,贾兵,陈张根,等.吸入一氧化氮治疗先天性心脏病术

2005,3(23):146-151.后肺动脉高压[J].临床儿科杂志,

[11]OmarHA,GongF,SunMY.Nebulizednitroglycerininchildren

withpulmonaryhypertensionincongenitalheartdisease[J].West

1999,95(2):74-75.ViewMedJ,

[12]张宁,徐永健,张珍祥,等.核因子кB对支气管哮喘大鼠淋巴

细胞增殖和凋亡的调节作用及雷公藤甲素对其影响[J].中国

2004,13(3):435-438.中西医结合杂志,

[13]张骏,夏毓华.先天性膈疝动物模型制作及其肺部一氧化氮的

J].临床儿科杂志,2001,19(4):243-245.改变[

[14]沈毅弘,高惠荣.一氧化氮的临床应用进展[J].浙江医学情

1996,18(1):14-16.报,

[15]李鲁明.一氧化氮及合成酶在缺氧缺血性脑病中的探讨[J].

2003,24(15):22-23.医药论坛杂志,

[16]刘翠青,马莉.一氧化氮吸入治疗新生儿胎粪吸入综合征的随

2008,46(4):243-245.机对照研究[J].中华儿科杂志,

[17]夏耀方,刘翠青.一氧化氮吸入治疗对胎粪吸入综合征患儿氧

J].中国小儿急救医学,2008,合功能及气道炎症反应的影响[

15(3):234-237.

[18]SchreiberMD,Gin-MestanK,MarksJD,etal.Inhalednitricoxide

inprematureinfantswiththerespiratorydistresssyndrome[J].JNEnglJMed,2003,349(22):2099-2107.

[19]BarringtonKJ,FinerNN.Ihalednitricoxideforrespiratoryfailure

inpreterminfants[J].CochraneDatabaseSystRev,2007,18(3):CD000509.

[20]GeggelRL.Inhalationnitricoxide:Aselectivepulmonaryhyperten-sionofthenewborn[J].JPediatr,1993,123(1):103-108.

12-26修回日期:2012-03-14编辑:楼立理收稿日期:2011-

免疫抑制剂的研究进展

中图分类号:R979.5

凯,朱其明※(综述),冯建鹏(审校)

文献标识码:A

2084(2012)14-2177-04文章编号:1006-

(扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司,江苏泰州225321)

摘要:近年来,随着免疫学的不断发展,新型免疫抑制剂的不断问世推动了器官移植的蓬勃发

展,一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用。研究开发作用于新靶点的新型免疫抑制剂

DNA合成抑仍是今后努力的方向。为了全面地了解免疫抑制剂的研究进展,现对细胞因子抑制剂、

制剂、单克隆抗体类免疫抑制剂等的作用机制及临床应用进行综述。

关键词:免疫抑制剂;器官移植;作用机制;临床应用ResearchProgressoftheImmunosuppressiveDrugsXUKai,ZHUQi-ming,FENGJian-peng.(YangtzeRiverPharmaceuticalGroupJiangsuHaiciBiologicalPharmaceuticalCo.,Ltd,Taizhou225321,China)

Abstract:Withthedevelopmentofimmunologyinrecentyears,manynewimmunosuppressivedrugshavebeendiscovered,whichhaspromotedtheprosperityoforgantransplant,andsomenewefficientimmuno-suppressivedrugswithlowtoxicityhavebeendevelopedandapplied.Thegoalofresearchofnewimmunosup-pressivedrugsstillfocusesonresearchingfornewtargets.Hereistomakeareviewoftheactionmechanismsandclinicalapplicationsofsomeimmunosuppressivedrugs,suchascytokineinhibitors,DNAsynthesisinhib-itorsandmonoclonalantibody,etc.togetagoodunderstandingoftheresearchprogressoftheimmunosup-pressivedrugs.

Keywords:Immunosuppressivedrugs;Organtransplantation;Actionmechanism;Clinicalapplication

免疫抑制剂是一类可抑制机体异常免疫反应的药

其在临床上主要用于防物,

止器官移植时的排斥反应及自身免疫性疾病的治疗。免疫抑制剂自20世纪70年代后发展起来的,到目前为止取得了很大进展。免疫抑制剂可通过影响机体免疫应答反应和免疫病理反应而抑制机体的免疫功能。不同的免

·2178·

Jul.2012,Vol.18,No.14医学综述2012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate,

[6]

少、贫血、消化系统反应和乳酸脱氢酶增加等。1.4依维莫司依维莫司商品名为Afinitor[7],是由

疫抑制剂的疗效和不良反应都不同,目前临床上也

多采用联合用药的方法来减少各种用药的剂量和不良反应。随着人们对免疫应答规律认识的不断深

一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和入,应用,这将对器官移植起重要的推动作用。1细胞因子抑制剂

1.1环孢素A环孢素的问世是现代器官移植的一

CsA)是1969座新的里程碑,环孢素A(cyclosporinA,

年从真菌培养液中分离出来的一种11个氨基酸的

1978年CsA用于临床器官移植预防排斥反应环肽,

[1]

CsA能选择性地抑获满意效果。实验研究表明,

制由抗原或丝裂原诱导的T细胞早期激活反应,阻

其他增殖断参与排斥反应的体液和细胞效应机制,

快的细胞影响较小,对骨髓的抑制作用较轻,防止排斥反应的发生,在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效。CsA主要用于肾、肝、心、肺、骨髓移植的抗排异反应,可与肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂合用。CsA的不良反应主要表现在心血管、肾脏和中枢神经系统,严格控制CsA血浓度可降低其不良反[2]应。

1.2他克莫司他克莫司是1984年从土壤放线菌发酵产物中分离出的一种具有强大免疫抑制作用的

它是含有23元环的大环内大环内酯类免疫抑制剂,

酯类抗生素,它的出现是器官移植的又一重要进[3]

其免疫抑制特展。虽然其结构与CsA迥然不同,

性与CsA类似但作用效果是CsA的10~100倍。它主要是选择性地抑制T细胞,阻断白细胞介素2的释放。他克莫司有较强的选择性免疫抑制作用,抑制mRNA转录的各种淋巴因子,不抑制丝裂原诱导蛋白质合成和T细胞受体识别抗原。临床主要用于心脏、肝脏和肾脏等实体器官移植。他克莫司可引

高血压、高血糖、白细胞增多和高钾起肾功能损伤、[4]

低镁血症等。

1.3西罗莫司西罗莫司又名雷帕霉素,发现于1975年。西罗莫司是土壤放线菌产生的一种亲酯性35元大环内酯类抗生素。西罗莫司和他可莫司虽都

[5]

与相同的免疫结合蛋白结合,但作用机制不同。西罗莫司可抑制T细胞的活性和增殖,亦抑制抗体的产生,在细胞中西罗莫司与免疫抑制蛋白结合产生免疫抑制复合物,抑制T细胞演变分化中G1期到S期的进展。西罗莫司与CsA对T、B细胞的抑制有协同作用。西罗莫司应用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗,表现出比他克莫司和CsA更为有效的免疫抑制作用,西罗莫司对大鼠心脏移植存活时间的延长作用是CsA的50倍,是他克莫司的3倍。不良反应相对较轻,主要包括肺感染、白细胞血小板减

诺华公司最先研制开发的一种哺乳动物雷帕霉素靶

蛋白抑制剂,临床上主要用于预防肾移植和心脏移

2003年依维莫司在欧洲被批植手术后的排异反应,

准用于治疗器官移植后排异反应并推向市场。依维

有效地用于预防器官移植莫司是西罗莫司衍生物,

排斥反应。其抗增殖和免疫抑制作用是通过与免疫结合蛋白形成复合物,干扰控制细胞代谢和增殖的调节蛋白的形成。依维莫司在局部组织吸收迅速,具有在细胞内残留时间长和细胞内活性,能显著减

[8]

少新生内膜的增生。依维莫司应用范围较广,可

晚期肾用于治疗成年人肾脏和心脏手术后的排异、

癌、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤伴结节性脑硬化和治疗外科手术无法切除或已扩散到身体其他部位

[9]

的进展性胰腺神经内分泌肿瘤。最常见的不良反应包括上呼吸道感染、鼻窦和耳部感染、口腔溃疡[10]等。

2DNA合成抑制剂

2.1硫唑嘌呤1960年人们发现6-巯基嘌呤能延

缓皮肤移植的排斥反应。在随后的几年中,人们陆

AZA)能延缓器官移植续发现硫唑嘌呤(azathioprine,[11]

包括人肾移植排斥反应。AZA代谢成活性排斥,产物6-巯基嘌呤能抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、

RNA以及蛋白合成,抑制淋巴细胞增殖反应。AZA因其非选择性地抑制机体细胞嘌呤核苷酸的合成而被归为第一代免疫抑制剂,它口服吸收良好,体内代谢完全。多种细胞的嘌呤核苷酸合成受到相当程度

AZA的不良反应包括骨髓抑制、的抑制,肝毒性、胃

肠道毒性以及诱发肿瘤危险、引起粒细胞缺乏及血

[12-13]

。小板数量下降等

2.2霉酚酸酯霉酚酸酯是由美国Syntex公司合

Gosio发现成的,商品名为骁悉(Cellcept)。1986年,

了具有免疫抑制活性的霉酚酸,进而人们开发出霉

[14]

酚酸酯。霉酚酸酯口服吸收后在血浆酯酶的作用下迅速水解为代谢产物霉酚酸,霉酚酸通过抑制鸟嘌呤的合成选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖,发挥有效的免疫抑制作用和抑制其增殖。霉酚酸能高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶,阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径,使鸟嘌呤核苷酸耗竭,进而阻断DNA合成,选择性地

[15]

B淋巴细胞。1995年获美国FDA批准作用于T、

用于预防器官移植排异反应,成为对AZA禁忌患者

[16]

或作为抗代谢药物的首选药物。多项临床试验显示,霉酚酸酯能够有效预防和治疗心、肝、肾移植患者的移植物排异,有助于减轻移植物慢性排异的动

Jul.2012,Vol.18,No.14医学综述2012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate,

·2179·

脉病变。临床上已应用于器官移植和自身免疫性

耐受性好、不良反应较少见且较轻微,显示了疾病,

良好的应用前景。

2.3咪唑立宾咪唑立宾是从土壤真菌的培养滤液中获得的咪唑核酸苷类物质,它的作用机制与霉酚酸类似,能抑制嘌呤合成,干扰细胞因子受体的表

拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用达到抑制达,

细胞免疫与体液免疫的目的,在动物及临床试验中

[18]

均有免疫抑制作用。咪唑立宾与AZA相比,肝毒

不良反应有胃肠道反应、血性和骨髓抑制作用较小,

[19]

液系统障碍、白细胞减少、肝功能异常等。3单克隆抗体类

单克隆抗体由骨髓瘤细胞与产生特异性抗体的B细胞融合形成的杂交瘤细胞产生,具有不断增殖并不断产生特异性抗体的功能,它不仅可用于临床诊断,还是对治疗某些肿瘤和器官移植排斥反应的靶向药物。这类制品有很强的选择性,不良反应较小。达昔单抗和巴昔单抗是近年来上市的基因工程重组技术制备的人源性抗体,两者均可特异性地与激活态的T淋巴细胞白细胞介素2受体上的端粒相关蛋白/CD25亚单位结合,从而对T淋巴细胞的增殖产生

不良反应主要有腹痛、咳嗽、发热竞争性阻断作用,

等。

4中草药的免疫抑制有效成分

雷公藤是卫茅科雷公藤属长年生藤本植物,具有清热解毒、消肿、消积、杀虫、止血等功效,迄今为止免疫抑制作用最可靠的中药之一。其有效成分中以二萜和三萜类居多,如雷公藤内酯醇、雷公藤内酯酮、雷公藤红素等。由于其显著的免疫抑制活性和特殊的化学结构,国内外学者已合成了数百种衍生

[20]

物,以期开发出新的高效、低毒的免疫抑制剂。我

它是效国目前已应用于临床的主要是雷公藤多苷,

果较好的中药类免疫抑制剂,能明显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能,无明显不良反应。

其他中药类免疫抑制剂包括白芍总苷、昆明山海棠粗提取物等。昆明山海棠粗提物的免疫抑制作用较为温和,对关节炎的原发和继发性损害均有明显抑制作用。

5其他免疫抑制剂

5.1环磷酰胺20世纪60年代,有研究者发现环

CYC)能抑制抗体的产磷酰胺(cyclophosphamide,

生,随后该药被用于骨髓移植。CYC在体内代谢为磷酰胺氮芥,使DNA发生突变、断裂,增殖抑制。B淋巴细胞较T淋巴细胞对CYC敏感。CYC对免疫反应的影响因不同剂量及投药时间而异。一般而言,它可以抑制初次及再次免疫应答中的细胞免疫

[17]

和体液免疫反应,对增殖快速的淋巴细胞、造血细

生殖细胞及毛发根部细胞有很强的抑制作用,对胞、

T细胞功能缺陷及B细胞功能亢进的自身免疫病有

白细胞减少、出明显疗效。不良反应有胃肠道反应、

血性膀胱炎、心肌毒性等。由于CYC长期应用不良反应明显,而给药时间不足则易导致病情复发,现在

[21]

对CYC的研究主要集中在最佳给药方案方面。5.2芬戈莫德芬戈莫德是1994年日本学者将冬虫夏草提取物的有效成分进行结构改造后共同研制

[22]

成功的新合成化合物。其化学结构与作用机制均

它可使外周血中不同于目前所采用的免疫抑制剂,

B淋巴细胞数减少,的T、从而对移植物的攻击减弱,不影响自然杀伤细胞、粒细胞及单核细胞功能。器官移植的动物实验和临床Ⅲ期实验均显示其强大的

不仅能预防排斥免疫抑制活性和独特的药理作用,

反应的发生,还可逆转已经发生的排斥反应。除自身具有免疫抑制活性外,与其他免疫抑制剂(如CsA、西罗莫司、他克莫司)联合使用,具有良好的协

[23]

同增效作用,不良反应小且生物利用度较高。6结语

随着免疫学的不断发展,新型免疫抑制剂的不

研究开发出作断问世推动了器官移植的蓬勃发展,

用于新靶点的高效低毒的新型免疫抑制剂仍面临许多挑战。同时,在现有药物基础上研究药物的合理给药和联合应用仍是免疫药理学工作者的一个重要课题。免疫抑制剂的研究不断取得进展,相信会有

从而为更多的器官移更多更好的新药应用于临床,

植患者和自身免疫性疾病患者提供安全、有效的治疗手段。参考文献

[1]潘春树,何雪菲,钱华.常用免疫抑制剂的作用机制及应用

[J].安徽医药,2008,12(10):892-894.[2]孙考祥,齐艳华,吴如金,等.环孢素脂质体在家兔眼部的吸收

J].中国临床药学杂志,2004,13(1):22-25.与组织分布研究[

[3]黄金沐,.海峡药学,池惠琼,张忠阳.他克莫司的研究概况[J]

2010,22(11):148-150.[4]郭斌,范明,陈伟高.FK506的临床研究与应用进展[J].实用

2002,3(3):114-115.临床医学,

[5]JainJ,MccaffreyPG,MinerZ,etal.TheT-celltranscriptionfactor

NFATpisasubstrateforcalcineurinandinteractswithFosandJun[J].Nature,1993,365(6444):352-355.[6]胡志君.免疫抑制剂Rapamycin的研究进展[J].国外医学:免

1996,19(4):211-213.疫学分册,

[7]黄世杰.FDA批准依维莫司扩大适应症[J].国际药学研究杂

2011,38(2):160.志,

[8]张茹,——依维莫司刘素娟,秦莉伟.雷帕霉素靶蛋白抑制剂—

[J].现代中西医结合杂志,2010,19(26):3399-3401.[9]陈烨,.辽宁郑颖,徐利锋.依维莫司抗肾细胞癌研究进展[J]

2011,38(1):60-66.大学学报:自然科学版,

[10]张梦莎,.中国药物化学杂志,2010,20孙铁民.依维莫司[J]

(6):553-554.

[11]赵峻,张莉蓉,乔海灵.免疫抑制剂硫唑嘌呤的药物不良反应

[J].中国误诊学杂志,2006,6(5):839-841.

[12]张更,王禾,孟俊华,等.硫唑嘌呤和霉酚酸酯对应用环孢素A

.中国组织工程研究与临床康复,肾移植患者血脂的影响[J]

2007,11(34):6725-6728.

[13]曹晓芝,孙成春,王景祥.68例肾移植病人用环孢素及硫唑嘌呤

·2180·

Jul.2012,Vol.18,No.14医学综述2012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate,

[19]程丽静,刘洁,钱叶勇,等.咪唑立宾用于肾移植患者的不良反

.药物流行病学杂志,2006,15(6):354-355.应观察[J]

[20]翁小满,AtkinsonS,Gorak-StolinskaP,等.雷公藤免疫调节的

2004,24(12):体外研究[J].中华微生物学和免疫学杂志,

946-949.

[21]王建生,刘锁超.强的松、环磷酰胺联合治疗难治性肾病综合

1996,10(3):170-171.征疗效观察[J].河南诊断与治疗杂志,

[22]陈志强,曹运莉,王音,等.新型口服抗复发性多发性硬化药

——芬戈莫德[J].中国药学杂志,2011,46(15):1215-1216.物—

[23]高明明,高向东,顾觉奋.新型免疫抑制剂FTY720的研究进展

[J].国外医药:抗生素分册,2007,28(5):215-224.

:2011-11-28:2012-03-16编辑:伊姗收稿日期修回日期

J].中国新药与临床杂志,1997,16(4):235-237.出现肝损伤[

[14]徐蓉,胡辉,朱健.新型免疫抑制抗生素霉酚酸酯的研究进展

[J].温州大学学报,2005,18(6):58-65.

[15]BullinghamRE,NichollsA,HaleM.Pharmacokineticsofmycophe-nolatemofetil(RS61443):ashortreview[J].TransplantProc,

1996,28(2):925-929.

[16]陈士芳,施向东.霉酚酸酯联合激素治疗难治性狼疮性肾炎的

2001,3(10):715-716.临床观察[J].浙江临床医学,

[17]谭晓姝,.王顺和霉酚酸酯对实验性自身免疫性脑脊髓炎的治

2009,31(24):2452-2454.疗作用[J].第三军医大学学报,

[18]吴雪梅,——咪唑立宾[J].张富斌,曹静懿.新型免疫抑制剂—

,2003,12(3):185-186.中国临床药学杂志

MicroRNA在类风湿性关节炎中的研究进展

兰会华△,卢秋维△(综述),覃桂芳※(审校)

(广西壮族自治区人民医院检验科,南宁530021)

中图分类号:R392.13

文献标识码:A

2084(2012)14-2180-04文章编号:1006-

生物信息学预测发现人类约

1/3的mRNA是miRNA调

miRNA参程,有望成为新的诊断标志和治疗靶点应用于临床。随着人们对miRNA功能的深入研究,

节的靶基因,因此miRNA是

与自身免疫性疾病及炎症性疾病不断被发现,在此主要综述miRNA在RA中的研究进展。

参与细胞功能调节的关键分关键词:microRNA;类风湿性关节炎;免疫系统

存在于子。最近研究显示,ResearchProgressofMicroRNAinRheumatoidArthritisLANHui-hua,LUQiu-wei,QINGui-fang.

(DepartmentofLaboratoryMedicine,People'sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning细胞核中的原始miRNA530021,China)

(pri-miRNA)能被Drosha-Abstract:Rheumatoidarthritis(RA)isacommonautoimmunediseasecausingmultipleorgandamages.thepathogenesisofwhichisstillunclearandcomplex.MicroRNA(miRNA)playsanimportantroleinregula-whichisinvolvedinthepathogenesisofRA,andisexpectedtobeanewdiagnosticDGCR8微处理复合体识别tionofgeneexpression,

markersandtherapeutictargetinclinic.AlongwiththedeeperresearchonmiRNAfunctions,itsinvolvement并裂解为前体miRNA(pre-inautoimmunediseasesandinflammatorydiseasesarediscoveredcontinuously,andhereistomakeareviewfocusingontheresearchprogressofmiRNAinRA.miRNA),前体miRNA被Ex-Keywords:MicroRNA;Rheumatoidarthritis;Immunesystem

portin-5蛋白转运至胞质,经

RA)是一RNaseⅢDicer酶进一步处理成为成熟miRNA,类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,成熟

miRNA通过与靶基因mRNA的3'非编码区互补配对炎性、系统性的自身免疫性疾病,以关节和种慢性、

关节组织非化脓性炎症为主要特征,主要表现为关导致mRNA的降解或者翻译过程受到抑制,从结合,

终致关节的软骨、韧带、肌腱等各种组织节滑膜炎,而调控靶基因的表达,参与生命过程中一系列重要

以及多脏器损害。目前仍不能阐明RA的发病机制进程,包括发育进程、造血过程、器官形成、凋亡、细

[3]

因此找出疾病早期诊断和监测及对疾病进行预测,胞增殖和肿瘤的发生。miRNA可以作为抑癌基因

药物反应的生物标志物对疾病的诊断和治疗是十分或癌基因,通过抑癌基因表达降低或癌基因表达增

miRNA参与肿瘤、自身免重要的。MicroRNA(miRNA)是近年来广受关注的参强的方式促进肿瘤的发生,

与基因表达调控的重要分子,疫性疾病及其他系统疾病的发生、大量证据表明其在固发展。

2miRNA与免疫系统适应性免疫及炎性因子的信号转导过程中有免疫、

[1]

miRNA在免疫系统发挥重要调节作用,起着重要的调节作用。能够调

1miRNA的特征及生物学功能T细胞和B细胞包括粒细胞生成、控多种免疫过程,

miRNA是一种内源性长度约22个核苷酸的非Toll样受体(Toll-likere-的成熟与分化、抗原呈递、

miRNA在进化上高度保守,ceptors,TLR)信号级联和细胞因子的产生,它由基免疫球蛋编码小分子RNA,

在RNA聚合酶的作用下被转录,白重组和T细胞受体信号等。一些miRNA在正常和因组DNA编码,

miRNA通过抑制目标mRNA的翻译过程或者影响不正常的免疫功能中都表现出了具体的调节作用,如

181a、miR-146a、miR-150、miR-155和miR-223等,mRNA的稳定性起到抑制目标mRNA表达的作用,miR-miRNA在T细胞的不同分化阶段出现动态表达,提从而在生物体内的各种生理过程中起着重要的调控

[2]

作用。miRNA首先于1993年在线虫体内被发现,示miRNA参与T细胞的分化和激活。首例被发现

181a,据推测,人类基因组可以编码超过1000个miRNA,在免疫细胞发育过程中发挥作用的是miRNA-摘要:类风湿性关节炎(RA)是一种常见的累及多脏器损害的自身免疫性疾病,其病因未明及发

病机制复杂。微小RNA(miRNA)是参与高等生物基因表达调控的重要分子,参与了RA的发病过


相关文章

  • 肿瘤免疫治疗_遇上最好的时代_孙建
  • P ROGRESS IN P HARMACEUTICAL S CIENCES 2015,39 39 (12) :921-935 921 肿瘤免疫治疗 --遇上最好的时代 孙建 (中泰证券研究所,上海 200120) [摘要]肿瘤免疫治疗被称 ...查看


  • 艾滋病的研究成果
  • 艾滋病的研究进展 Advance in the research of Acquired ImmuneDeficiency Syndrome 学 生 姓 名 于爱梅 专 业 信息与计算科学 学 号 120111211 学 院 理学院 二〇一 ...查看


  • 中药免疫增强剂作用
  • 中药免疫增强剂作用 摘要:中草药是我国国药,研究和探索中草药药理机制是近年来中药医学的热点.中药免疫增强剂广泛应用于动物饲养与治疗,本文综括了中药免疫增强剂的主要作用机理以及其在水产动物.家禽动物的应用. 关键词:中药:免疫增强剂:免疫 T ...查看


  • 肿瘤免疫逃逸机制的研究进展
  • 氘a里n蓄煮j甏鬯2Ⅲ跚一叭s, ㈣ 肿瘤免疫逃逸机制的研究进展 阎永贞(综述)那可魏晓东金媛媛赵波赵文杰6(审校) (中国医药工业研究总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室 上海 200040) [摘要]机体中偶然出现的肿 ...查看


  • 功能性多糖免疫调节机理的研究进展
  • 专题论述 功能性多糖免疫调节机理的研究进展 程安玮1,金征宇1,王家启2 (1.江南大学食品学院,无锡214036: 2.中国农业科学院畜牧研究所,北京100094) 摘要:具有生物活性的多糖成为目前研究的热点之一,多糖具有多种生物功能,首 ...查看


  • 伯豪客户在自然通讯发表自身免疫性疾病重要研究成果
  • 伯豪客户在<自然通讯>(Nature Communications)杂志上接连发表自身免疫性疾病发病机制重要成果 研究意义 自身免疫性疾病与个体遗传学特征,个人免疫系统,外界环境等有密切关系,有关自身免疫疾病的发病机制,特别是非 ...查看


  • 青蒿素类药物与自身免疫性疾病_肖黎辉
  • 第13卷 第1期 2011 年 1 月 辽宁中医药大学学报 JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM Vol. 13 No. 1 Jan .,2011 青蒿素类药物与自身免疫性疾病 肖黎辉1,冯学兵2 (1 ...查看


  • 变态反应学综述
  • 变态反应学综述 变态反应(allergic reaction)也叫超敏反应,是指机体对某些抗原初次应答后,再次接受相同抗原刺激时,发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答. 变态反应的发生需要具备两个主要条件: 一是容 ...查看


  • 临床肿瘤免疫治疗研究进展
  • ·专家论坛· 临床肿瘤免疫治疗研究进展 12毛建平,陈立军 [摘要]人类免疫功能低下易导致肿瘤发生,而免疫监视和免疫逃逸机制为肿瘤免疫生物治疗提供了细胞学基础.从免疫系统中T 淋巴细胞角度来看,需要从提高免疫功能.有效识别肿瘤细胞和消提高细 ...查看


热门内容