医药经济报/2014年/2月/26日/第008版
药事
超说明书用药的是非曲直
陈明 福建中医药大学附属第二人民医院药学部
超说明书用药是全球医疗实践中一个普遍的现象。国外一项对普通成人用药情况进行的调查资料显示，20%的处方存在超说明书用药情况。由于药品注册时临床研究资料的局限性，孕妇、儿童等特殊人群超说明书用药的情况更为常见：一项对美国31家儿童医院逾35万名住院儿童进行的调查发现，超过79%的儿童至少有过一个超说明书用药；一项对英国利物浦妇产科医院17000张产前处方进行的连续抽样调查结果显示，在孕妇中，75%的处方存在超说明书用药的情况，但其中绝大多数被认为是安全的。
“超说明书用药”因有一定的合理性，全球有7个国家对药品超说明书使用进行立法，除印度全面禁止外，美国、德国、意大利、荷兰、新西兰和日本6个国家均允许合理的超说明书用药。 目前，超说明书用药类型的划分国内外均无统一标准。超说明书用药主要涉及4种常见的类型：说明书未提及特殊人群（如妊娠期妇女、儿童、老年人等）用药信息或超出年龄范围用药、超适应证用药、超用法用量用药以及禁忌证用药等。
临床超说明书用药情况复杂，本文笔者介绍几种常见的超说明书用药现象，以引发临床医务工作者对超说明书用药利弊的思考。
超年龄范围
指对药品说明书未涉及人群或超年龄范围用药，该情况在儿科较多见。
[病例]
患儿，男，1岁7个月，因上呼吸道感染就诊于儿科门诊。处方：注射用阿奇霉素0.5g+生理盐水100ml，ivgtt，qd。药师收到处方后判定该处方不合理，予以退回。理由为2岁以下儿童应避免使用或谨慎使用注射用阿奇霉素。对于儿童来说，阿奇霉素的使用剂量为首剂10mg/kg，后5mg/kg给予，一日最大剂量不超过0.25g。该患儿年龄较小，实际体重约12kg，换算使用剂量首剂为120mg，后按60mg给予。该处方剂量过大。
[点评]
注射用阿奇霉素的说明书明确指出“注射用阿奇霉素在16岁以下儿童和青少年中应用的疗效与安全性尚未证实。在对照临床试验中口服阿奇霉素已用于6个月至16岁的儿科患者。”2岁以下儿童应避免使用或谨慎使用注射用阿奇霉素。而在门急诊儿科处方中使用阿奇霉素的比例为13.6%，其中，2岁以下患儿占3.2%。
有些药品生产厂商为了缩短临床试验期，往往减少了儿童等特殊人群的临床试验，致使临床试验剂型和临床试验数据短缺，临床医生采用成人药物的折算量用于儿童，而导致超剂量使用，如解热镇痛药布洛芬在儿科中的使用。调查显示,门诊儿童处方中布洛芬使用量已达到0.5ml/kg，32kg患儿一次用量为16ml，而说明书中12岁以下小儿一次最高用量为10ml（32kg）。虽考虑到我国目前儿童平均身高体重已较之前有增加趋势，需增加用量，但超剂量用药对患儿肝肾功能的影响仍有待进一步研究。
超用法、用量
超用法用药主要表现为给药途径及次数的改变，而超用量则主要为说明书规定剂量之外的用药。如：电解质类药物氯化钾注射液用于口服；氨溴索注射液说明书规定成人及12岁以上儿童每天用药2～3次，每次15～30mg，而在临床多大于该用量；黄芪注射液说明书规定肌内注射，一次2～4ml，一日1～2次。若静脉滴注，一次10～20ml，一日1次。在临床应用中存在以30ml
静脉滴注的现象，或者改变使用途径，如穴位注射等；庆大霉素注射剂、糜蛋白酶针、地塞米松针联合雾化治疗儿童咽炎、支气管炎等。
[病例]
患者，男，75岁，因慢阻肺急性加重期收治入院呼吸科，处方予氨溴索注射液90mg，iv，bid。药师收到处方后，经查阅资料，国内外已有大剂量氨溴索的用药经验，且安全性良好，能够增强肺组织及呼吸道中的多种细胞活性，增强其化学趋化反应，增高抗生素局部浓度，提高杀菌力。故对该处方予以审核通过。
[点评]
通过临床应用经验总结可知，氨溴索超说明书剂量使用，在治疗慢阻肺、急性呼吸窘迫综合征、社区获得性肺炎、重症医院获得性肺炎、顽固性肺不张等疾病上疗效确切，比常规剂量的疗效更明显，不良反应较少，使用安全合理。
[病例]
患者，男，65岁，因慢性萎缩性胃炎收治入脾胃科，予处方黄芪注射液2ml，穴位注射（足三里），qod。该处方用药已有使用先例，予以通过。
[点评]
通过临床应用经验总结可知，部分中药注射液的穴位注射治疗优于部分药物口服治疗，且体现中医治疗特色。
超适应证
该现象在临床比较常见的有：控制瘤型麻风反应症治疗药沙利度胺片常用于皮肤科治疗扁平苔藓、内科用于治疗红斑狼疮、口腔科用药以及多发性骨髓瘤用药等；局麻药利多卡因用于治疗美尼尔氏综合征；激素类枸橼酸他莫昔芬片常用于男性不育症；降压药盐酸普萘洛尔片用于治疗偏头痛；降糖药盐酸二甲双胍片用于多囊卵巢综合征；抗精神病药加巴喷丁用于糖尿病神经病变、偏头痛的预防；抗疟药硫酸奎宁用于夜间抽搐；抗肿瘤药甲氨蝶呤用于类风湿及宫外孕保守治疗；抗寄生虫药物左旋咪唑小剂量用于增强免疫力等。
[病例]
患者，男，24岁，因不育就诊于门诊男科，予处方枸橼酸他莫昔芬片20mg，qd。他莫昔芬说明书中规定该药主要用于治疗乳腺癌，药师与处方医生交涉了解，并签字后发出该药品。
[点评]
他莫昔芬是最早且最常用于治疗特发性不育的抗雌激素药物，通过占据下丘脑胞浆内的雌激素受体，消除血循环中雌二醇的负反馈抑制，增加下丘脑促性腺素释放激素的脉冲释放，使促黄体素和促卵泡激素分泌增加，从而增加睾酮、降低雌二醇水平，用于改善精液质量。
[病例]
患者，男，30岁，因输尿管结石就诊于泌尿外科，予处方黄体酮20mg，im，qd；山莨菪碱10mg，im，qd。予以调剂，缓解输尿管痉挛引起的绞痛。
[点评]
黄体酮为孕激素类药，临床经典用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位症、先兆流产等。临床研究显示，黄体酮与山莨菪碱合用治疗泌尿系结石疗效优于单用。利用黄体酮松弛输尿管平滑肌的作用，缓解结石疼痛，因该药为油溶液，肌肉注射后沉积于注射部位缓慢吸收，发挥长效的作用。山莨菪碱为M受体阻滞剂，具有松弛平滑肌作用，镇痛作用快，半衰期短。合用后既能迅速起效又能维持长效的作用。另有研究证实，黄体酮能增加输尿管内压力，促使输尿管呈现节律性蠕动，促进结石排出。
超药物禁忌证
[病例]
患者，女，26岁，因先兆流产收治妇产科，处方予硫酸沙丁胺醇片2.4mg，bid。药师收到处
方判定为高风险级别，与处方医生交流，医生处方签字，后患者拒绝使用该药。
[点评]
抗哮喘药硫酸沙丁胺醇片用于治疗先兆流产，而药品说明书中指明孕妇禁用。虽然文献资料显示该药在一定程度上具有抑制宫缩的作用，但存在风险。
临床常见的超禁忌证用药还包括：抗生素类甲硝唑片治疗孕妇阴道感染，而国内说明书记载其对某些动物有致癌作用且孕妇禁用；非甾体解热镇痛药吲哚美辛用于治疗晚期流产，而吲哚美辛说明书指出该品用于妊娠后3个月时，可使胎儿动脉导管闭锁，引起持续性肺动脉高压，孕妇禁用。
超说明书配伍输液
[病例]
患者，26岁，因丹毒就诊门诊皮肤科，予处方青霉素400万U+5%葡萄糖500ml，q8h，ivgtt。药师收到处方后，判定不合理，予以退回处方。医生修改为青霉素400万U+生理盐水250ml，q8h，ivgtt。
[点评]
临床出现β-内酰胺抗菌药青霉素类等使用葡萄糖为溶媒，宜用生理盐水（pH值4.7～7.0），在pH值＜4.5的5%或10%的葡萄糖、糖盐水（pH值为3.2～5.5）中易被催化分解。对于中药制剂来说，说明书中常标注为5%葡萄糖溶媒，而临床有时为了适应患者的病情需求，也有用0.9%氯化钠作为溶媒的现象。
未按频次给药
[病例]
患者，男，33岁，因头部外伤就诊急诊科，予处方头孢硫脒4g，qd，ivgtt。药师审核未通过，经处方医生改为2g，bid，ivgtt。
[点评]
青霉素类及头孢类(除头孢曲松钠外)均属时间依赖性药物，要求每日最少2次静脉给药，才能达到每日的最低抑菌抗菌浓度，而临床常一天1次或者虽用药次数为2次或3次，但用药间隔时间不足，容易产生耐药现象。
思考>>>
临床超说明书用药情况复杂且普遍，药师应如何对待？
1.临床药师应对处方进行审核，严格按药品说明书规范调剂药品，规避用药风险。药师认为存在不合理用药情形时应当拒绝调配，并经处方医生再次确认或者重新开具处方；
2.临床药师在审核和调配超说明书用药处方时，当超说明书用药存在异常违反“用法、用量和注意事项”的情况时，应拒绝调配并与处方医生联系，告知处方中存在的问题，请医生重新开具处方；
3.临床药师应认真分析超说明书用药的合理性，对超说明书用药住院患者进行监测，出现不良反应及时上报。临床药师应定期与临床医生沟通，统计和反馈门诊超说明书用药的不良反应发生情况。
4.在临床寻求个体化用药的趋势下，需要临床药师和临床医生发挥各自的专业特长，在保证药物治疗作用的同时，共同收集相关信息，观察临床效果，遵循循证医学的证据。临床药师作为处方审核的主体，应对处方的相容性、稳定性严格把关，对超说明书用药行为进行分级审核和综合处理。
目前我国还未专门针对超说明书用药的行为做出相应规范措施，但仍有章可循。如《处方管理办法》第五章处方的调剂，第三十二条规定：药师应当凭医生处方调剂处方药品。第三十三条又规定药师应按照药品说明书或者处方用法，进行用药交代与指导。第三十五条药师应当对处方用药适宜性进行审核，审核内容包括：处方用药与临床诊断的相符性；剂量、用法的正确性；其
他用药不适宜情况等。第三十六条药师经处方审核后，认为存在用药不适宜时，应当告知处方医师，请其确认或者重新开具处方，药师发现严重不合理用药或者用药错误，应当拒绝调剂。 医学走过了漫长的历史，在探索与尝试中不断前进，必然导致药物在临床使用中不断有新的发现和经验积累。“超说明书用药”具有相应合理性和不可替代性，临床药师应正视这个事实。但是，更要本着对患者负责的态度，规范超说明书用药行为，使其逐步走向科学化、规范化的轨道。对于药学人员来讲，要不断拓展自己的知识，提高处方点评的能力，与飞速发展的医学、药学水平同步前进。
医药经济报/2014年/2月/26日/第008版
药事
超说明书用药的是非曲直
陈明 福建中医药大学附属第二人民医院药学部
超说明书用药是全球医疗实践中一个普遍的现象。国外一项对普通成人用药情况进行的调查资料显示，20%的处方存在超说明书用药情况。由于药品注册时临床研究资料的局限性，孕妇、儿童等特殊人群超说明书用药的情况更为常见：一项对美国31家儿童医院逾35万名住院儿童进行的调查发现，超过79%的儿童至少有过一个超说明书用药；一项对英国利物浦妇产科医院17000张产前处方进行的连续抽样调查结果显示，在孕妇中，75%的处方存在超说明书用药的情况，但其中绝大多数被认为是安全的。
“超说明书用药”因有一定的合理性，全球有7个国家对药品超说明书使用进行立法，除印度全面禁止外，美国、德国、意大利、荷兰、新西兰和日本6个国家均允许合理的超说明书用药。 目前，超说明书用药类型的划分国内外均无统一标准。超说明书用药主要涉及4种常见的类型：说明书未提及特殊人群（如妊娠期妇女、儿童、老年人等）用药信息或超出年龄范围用药、超适应证用药、超用法用量用药以及禁忌证用药等。
临床超说明书用药情况复杂，本文笔者介绍几种常见的超说明书用药现象，以引发临床医务工作者对超说明书用药利弊的思考。
超年龄范围
指对药品说明书未涉及人群或超年龄范围用药，该情况在儿科较多见。
[病例]
患儿，男，1岁7个月，因上呼吸道感染就诊于儿科门诊。处方：注射用阿奇霉素0.5g+生理盐水100ml，ivgtt，qd。药师收到处方后判定该处方不合理，予以退回。理由为2岁以下儿童应避免使用或谨慎使用注射用阿奇霉素。对于儿童来说，阿奇霉素的使用剂量为首剂10mg/kg，后5mg/kg给予，一日最大剂量不超过0.25g。该患儿年龄较小，实际体重约12kg，换算使用剂量首剂为120mg，后按60mg给予。该处方剂量过大。
[点评]
注射用阿奇霉素的说明书明确指出“注射用阿奇霉素在16岁以下儿童和青少年中应用的疗效与安全性尚未证实。在对照临床试验中口服阿奇霉素已用于6个月至16岁的儿科患者。”2岁以下儿童应避免使用或谨慎使用注射用阿奇霉素。而在门急诊儿科处方中使用阿奇霉素的比例为13.6%，其中，2岁以下患儿占3.2%。
有些药品生产厂商为了缩短临床试验期，往往减少了儿童等特殊人群的临床试验，致使临床试验剂型和临床试验数据短缺，临床医生采用成人药物的折算量用于儿童，而导致超剂量使用，如解热镇痛药布洛芬在儿科中的使用。调查显示,门诊儿童处方中布洛芬使用量已达到0.5ml/kg，32kg患儿一次用量为16ml，而说明书中12岁以下小儿一次最高用量为10ml（32kg）。虽考虑到我国目前儿童平均身高体重已较之前有增加趋势，需增加用量，但超剂量用药对患儿肝肾功能的影响仍有待进一步研究。
超用法、用量
超用法用药主要表现为给药途径及次数的改变，而超用量则主要为说明书规定剂量之外的用药。如：电解质类药物氯化钾注射液用于口服；氨溴索注射液说明书规定成人及12岁以上儿童每天用药2～3次，每次15～30mg，而在临床多大于该用量；黄芪注射液说明书规定肌内注射，一次2～4ml，一日1～2次。若静脉滴注，一次10～20ml，一日1次。在临床应用中存在以30ml
静脉滴注的现象，或者改变使用途径，如穴位注射等；庆大霉素注射剂、糜蛋白酶针、地塞米松针联合雾化治疗儿童咽炎、支气管炎等。
[病例]
患者，男，75岁，因慢阻肺急性加重期收治入院呼吸科，处方予氨溴索注射液90mg，iv，bid。药师收到处方后，经查阅资料，国内外已有大剂量氨溴索的用药经验，且安全性良好，能够增强肺组织及呼吸道中的多种细胞活性，增强其化学趋化反应，增高抗生素局部浓度，提高杀菌力。故对该处方予以审核通过。
[点评]
通过临床应用经验总结可知，氨溴索超说明书剂量使用，在治疗慢阻肺、急性呼吸窘迫综合征、社区获得性肺炎、重症医院获得性肺炎、顽固性肺不张等疾病上疗效确切，比常规剂量的疗效更明显，不良反应较少，使用安全合理。
[病例]
患者，男，65岁，因慢性萎缩性胃炎收治入脾胃科，予处方黄芪注射液2ml，穴位注射（足三里），qod。该处方用药已有使用先例，予以通过。
[点评]
通过临床应用经验总结可知，部分中药注射液的穴位注射治疗优于部分药物口服治疗，且体现中医治疗特色。
超适应证
该现象在临床比较常见的有：控制瘤型麻风反应症治疗药沙利度胺片常用于皮肤科治疗扁平苔藓、内科用于治疗红斑狼疮、口腔科用药以及多发性骨髓瘤用药等；局麻药利多卡因用于治疗美尼尔氏综合征；激素类枸橼酸他莫昔芬片常用于男性不育症；降压药盐酸普萘洛尔片用于治疗偏头痛；降糖药盐酸二甲双胍片用于多囊卵巢综合征；抗精神病药加巴喷丁用于糖尿病神经病变、偏头痛的预防；抗疟药硫酸奎宁用于夜间抽搐；抗肿瘤药甲氨蝶呤用于类风湿及宫外孕保守治疗；抗寄生虫药物左旋咪唑小剂量用于增强免疫力等。
[病例]
患者，男，24岁，因不育就诊于门诊男科，予处方枸橼酸他莫昔芬片20mg，qd。他莫昔芬说明书中规定该药主要用于治疗乳腺癌，药师与处方医生交涉了解，并签字后发出该药品。
[点评]
他莫昔芬是最早且最常用于治疗特发性不育的抗雌激素药物，通过占据下丘脑胞浆内的雌激素受体，消除血循环中雌二醇的负反馈抑制，增加下丘脑促性腺素释放激素的脉冲释放，使促黄体素和促卵泡激素分泌增加，从而增加睾酮、降低雌二醇水平，用于改善精液质量。
[病例]
患者，男，30岁，因输尿管结石就诊于泌尿外科，予处方黄体酮20mg，im，qd；山莨菪碱10mg，im，qd。予以调剂，缓解输尿管痉挛引起的绞痛。
[点评]
黄体酮为孕激素类药，临床经典用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位症、先兆流产等。临床研究显示，黄体酮与山莨菪碱合用治疗泌尿系结石疗效优于单用。利用黄体酮松弛输尿管平滑肌的作用，缓解结石疼痛，因该药为油溶液，肌肉注射后沉积于注射部位缓慢吸收，发挥长效的作用。山莨菪碱为M受体阻滞剂，具有松弛平滑肌作用，镇痛作用快，半衰期短。合用后既能迅速起效又能维持长效的作用。另有研究证实，黄体酮能增加输尿管内压力，促使输尿管呈现节律性蠕动，促进结石排出。
超药物禁忌证
[病例]
患者，女，26岁，因先兆流产收治妇产科，处方予硫酸沙丁胺醇片2.4mg，bid。药师收到处
方判定为高风险级别，与处方医生交流，医生处方签字，后患者拒绝使用该药。
[点评]
抗哮喘药硫酸沙丁胺醇片用于治疗先兆流产，而药品说明书中指明孕妇禁用。虽然文献资料显示该药在一定程度上具有抑制宫缩的作用，但存在风险。
临床常见的超禁忌证用药还包括：抗生素类甲硝唑片治疗孕妇阴道感染，而国内说明书记载其对某些动物有致癌作用且孕妇禁用；非甾体解热镇痛药吲哚美辛用于治疗晚期流产，而吲哚美辛说明书指出该品用于妊娠后3个月时，可使胎儿动脉导管闭锁，引起持续性肺动脉高压，孕妇禁用。
超说明书配伍输液
[病例]
患者，26岁，因丹毒就诊门诊皮肤科，予处方青霉素400万U+5%葡萄糖500ml，q8h，ivgtt。药师收到处方后，判定不合理，予以退回处方。医生修改为青霉素400万U+生理盐水250ml，q8h，ivgtt。
[点评]
临床出现β-内酰胺抗菌药青霉素类等使用葡萄糖为溶媒，宜用生理盐水（pH值4.7～7.0），在pH值＜4.5的5%或10%的葡萄糖、糖盐水（pH值为3.2～5.5）中易被催化分解。对于中药制剂来说，说明书中常标注为5%葡萄糖溶媒，而临床有时为了适应患者的病情需求，也有用0.9%氯化钠作为溶媒的现象。
未按频次给药
[病例]
患者，男，33岁，因头部外伤就诊急诊科，予处方头孢硫脒4g，qd，ivgtt。药师审核未通过，经处方医生改为2g，bid，ivgtt。
[点评]
青霉素类及头孢类(除头孢曲松钠外)均属时间依赖性药物，要求每日最少2次静脉给药，才能达到每日的最低抑菌抗菌浓度，而临床常一天1次或者虽用药次数为2次或3次，但用药间隔时间不足，容易产生耐药现象。
思考>>>
临床超说明书用药情况复杂且普遍，药师应如何对待？
1.临床药师应对处方进行审核，严格按药品说明书规范调剂药品，规避用药风险。药师认为存在不合理用药情形时应当拒绝调配，并经处方医生再次确认或者重新开具处方；
2.临床药师在审核和调配超说明书用药处方时，当超说明书用药存在异常违反“用法、用量和注意事项”的情况时，应拒绝调配并与处方医生联系，告知处方中存在的问题，请医生重新开具处方；
3.临床药师应认真分析超说明书用药的合理性，对超说明书用药住院患者进行监测，出现不良反应及时上报。临床药师应定期与临床医生沟通，统计和反馈门诊超说明书用药的不良反应发生情况。
4.在临床寻求个体化用药的趋势下，需要临床药师和临床医生发挥各自的专业特长，在保证药物治疗作用的同时，共同收集相关信息，观察临床效果，遵循循证医学的证据。临床药师作为处方审核的主体，应对处方的相容性、稳定性严格把关，对超说明书用药行为进行分级审核和综合处理。
目前我国还未专门针对超说明书用药的行为做出相应规范措施，但仍有章可循。如《处方管理办法》第五章处方的调剂，第三十二条规定：药师应当凭医生处方调剂处方药品。第三十三条又规定药师应按照药品说明书或者处方用法，进行用药交代与指导。第三十五条药师应当对处方用药适宜性进行审核，审核内容包括：处方用药与临床诊断的相符性；剂量、用法的正确性；其
他用药不适宜情况等。第三十六条药师经处方审核后，认为存在用药不适宜时，应当告知处方医师，请其确认或者重新开具处方，药师发现严重不合理用药或者用药错误，应当拒绝调剂。 医学走过了漫长的历史，在探索与尝试中不断前进，必然导致药物在临床使用中不断有新的发现和经验积累。“超说明书用药”具有相应合理性和不可替代性，临床药师应正视这个事实。但是，更要本着对患者负责的态度，规范超说明书用药行为，使其逐步走向科学化、规范化的轨道。对于药学人员来讲，要不断拓展自己的知识，提高处方点评的能力，与飞速发展的医学、药学水平同步前进。