苯 妥 英 锌 的 合 成
班级： 组别： 成员：
苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成
一、药物概述[1]
二、实验目的
1、学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2、掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
三、实验原理
[O]
HONaHOHNH3.HOZnSO4
HO2
+NH2CONaOHNH
2
Zn
[2]
四、仪器和试剂
1、实验仪器: 圆底烧瓶，球形冷凝管，温度计，布氏漏斗，抽滤瓶，烧杯，电子天平，循环水真空泵，玻璃棒，移液管，洗耳球，电热器
2、试剂: FeCl3·6H2O，冰醋酸，安息香，尿素，20%氢氧化钠，50%乙醇，10%稀盐酸，氨水，ZnSO4·7H2O,联苯甲酰
原来规格及配比
原料名称 规格 用量 熔点 摩尔数 摩尔比 FeCl3.6H2O AR 7g mp.315℃ 冰醋酸 AR 7.5ml mp.16.6 ℃ 安息香 1.25 g mp.137 ℃ 尿素 CP 0.35 g mp. 110.6℃
氢氧化钠 20% 3ml mp.318.4 ℃ 乙醇 50% 5ml mp.-117.3℃ 盐酸 10% 适量 mp.-114.8℃ 氨水 适量 mp.-77℃ ZnSO4·7H2O 3ml mp.100 ℃
3、主要物理性质:
五、实验方法和步骤 1.实验步骤
1.1.联苯甲酰的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 min。稍冷，加入安息香1.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。稍冷，加水25 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入100 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。 1.2.苯妥英的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰1 g，尿素0.35 g，20% 氢氧化钠3mL，50% 乙醇5mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水30mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。 1.3.苯妥英锌的制备
将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。 [2]
2.实验流程图：
2.1.联苯甲酰的制备
2.2.苯妥英的制备
2.3.苯妥英锌的制备 3.结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。 [3] 苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。从图可得：吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率，吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰1033.8~1275.8cm-1
区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为1648.1.1~1669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为1652.9~1733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。
4、实验装置
六、其他合成路线及方法改进
方法一：
（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3
改进方法缺点：氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。
原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。无废气排放，操作安全。
（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热 优点:反应安全可靠，容易加料
缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。 （3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应
优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少
缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。[3]
方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮， 再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：l时，成盐一步收率为92．8％。[4]
方法三：MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶’合成2,4,5-三苯基咪唑。受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，2~3小时反应完全，产率79.0%
。
采用薄层层析法监测反应进程，可以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和能源。一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前景。[5]
七、注意事项
1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸（温度不宜过高），通过测其熔点控制质量。2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。
3.苯妥英钠本品水溶液呈碱性，在空气中会渐渐吸收二氧化碳，析出苯妥英，使 溶液浑浊，所以要尽量避免苯妥英钠与空气接触。
4. FeCl3.6H2O的固体很硬，称量是尽量要搅拌才能装入三颈瓶中。 5.沸腾的判断方法：关掉搅拌，关掉热源，静置时有冒泡现象。 6. 加入25ml水时，不要加太快，防止瓶炸裂。 7.加入活性炭脱色时，不要在沸腾时加入，这样容易导致爆沸而冲料。正确方法：溶液稍冷却加入少量活性炭，煮沸5-10分钟，趁热过滤取滤液。
8．目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3.6H2O作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色 NO2 气体，使用FeCl3.6H2O 做氧化剂，可避免上述污染氧化步骤中用FeCl3.6H2O 代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。
9. 在苯妥英的合成中，应分批加入20％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时可用80％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶 体。 10.二苯乙二酮初始冷却结晶时，应用玻棒搅拌，以免结成大块，避免包进杂质。
八、思考与讨论
1、为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥
英锌？
答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2。 2、试述二苯羟乙酸重排的反应机理。
答：反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤） ， 然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤） 分子内酸碱中和即完成整个反应。
二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程： 1)缩脲的所有氮和醇钠作用得到 2)一个氮负离子和羰基加成 3）霍夫曼消去
4）共轭体系（O—C—N）中重排 5）重新形成羰基。
3、为什么临床上一般选择用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？
答：苯妥英钠是癫痫的首选药物，但苯妥英钠味苦，吸湿性强,给生产、贮存和应用带来困难，且其水溶液pH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应。苯妥英锌与苯妥英钠相比，吸湿性和对限的刺激性较小，在大鼠口服的亚急性毒性试验中，Hb、BP、W BC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我们制备苯妥英锌,以改善苯妥英钠的上述确点。[4] 4、苯妥英钠与苯妥英锌有什么不同?
答：苯妥英钠味苦，吸湿性强，给生产、贮存和应用带来困难。且其水溶液PH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应，因此制备了苯妥英锌。
5、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离 子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。 6、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强（pH 值在12以上），肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临床应用范围。在动物实验中，由于药物水溶液与泪液 pH 的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其 pH 值在 5-7 范围内，因此它的刺激性 比苯妥英钠较小。
7、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方 面的毒副作用。[4] 8、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易 丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机 理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细 胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌 数目的作用，降低创面感染。[6]
9、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。
10、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？安息香氧化成时，还可以用什么方法？
答：三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的醇羟基氧化为酮羰基，自身还原成二氧化铁。
11、氧化剂为什么用FeCl3，的能否用其他试剂代替？
答：在第 1步反应中，可作为氧化剂的试剂很多，如在水溶液中可用 HNO3 、KMnO 4／H+、CuSO4 ／Py 、BI2O3 ／H+等；有机溶剂可用 DMSO／(COCl)2 ／CH2Cl 2 、Pr4N-t -RuO4 一等 [ 1 ] 。但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、收率低。本法采用的方法避免了上述不足 ，尤其改善了传统工业生产中用 HNO3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。
12、制备苯妥英为什么要在碱性条件下进行？
答：苯妥英显软酸性，几乎不溶于水，与碱成盐改善其溶解度
九、参考文献
[1]http://baike.baidu.com/view/2992796.htm
[2]王沛：《制药工艺学实验》当前第:25——26页
[3]陈新: 《苯妥英钠合成实验的改进》，(皖西学院化生系；安徽仿生传感与检测技术省级实验室，安徽六安237012)
[4]蒲其松 李毓倩 崔刚 陆天才：《苯妥英锌的制备及初步药理学研究》，(石河子医学院药学系一 医学系，新疆8B2000)
[5]刘志良 张康华 曹小华 陈福山 吕国阳：《苯偶姻“一瓶反应”合成苯妥英》，（九江学院化工学院 江西九江 332005）
[6]中国临床药理学与治疗 2003Apr;8(2):192—194
苯 妥 英 锌 的 合 成
班级： 组别： 成员：
苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成
一、药物概述[1]
二、实验目的
1、学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2、掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
三、实验原理
[O]
HONaHOHNH3.HOZnSO4
HO2
+NH2CONaOHNH
2
Zn
[2]
四、仪器和试剂
1、实验仪器: 圆底烧瓶，球形冷凝管，温度计，布氏漏斗，抽滤瓶，烧杯，电子天平，循环水真空泵，玻璃棒，移液管，洗耳球，电热器
2、试剂: FeCl3·6H2O，冰醋酸，安息香，尿素，20%氢氧化钠，50%乙醇，10%稀盐酸，氨水，ZnSO4·7H2O,联苯甲酰
原来规格及配比
原料名称 规格 用量 熔点 摩尔数 摩尔比 FeCl3.6H2O AR 7g mp.315℃ 冰醋酸 AR 7.5ml mp.16.6 ℃ 安息香 1.25 g mp.137 ℃ 尿素 CP 0.35 g mp. 110.6℃
氢氧化钠 20% 3ml mp.318.4 ℃ 乙醇 50% 5ml mp.-117.3℃ 盐酸 10% 适量 mp.-114.8℃ 氨水 适量 mp.-77℃ ZnSO4·7H2O 3ml mp.100 ℃
3、主要物理性质:
五、实验方法和步骤 1.实验步骤
1.1.联苯甲酰的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 min。稍冷，加入安息香1.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。稍冷，加水25 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入100 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。 1.2.苯妥英的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰1 g，尿素0.35 g，20% 氢氧化钠3mL，50% 乙醇5mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水30mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。 1.3.苯妥英锌的制备
将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。 [2]
2.实验流程图：
2.1.联苯甲酰的制备
2.2.苯妥英的制备
2.3.苯妥英锌的制备 3.结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。 [3] 苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。从图可得：吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率，吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰1033.8~1275.8cm-1
区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为1648.1.1~1669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为1652.9~1733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。
4、实验装置
六、其他合成路线及方法改进
方法一：
（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3
改进方法缺点：氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。
原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。无废气排放，操作安全。
（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热 优点:反应安全可靠，容易加料
缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。 （3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应
优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少
缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。[3]
方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮， 再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：l时，成盐一步收率为92．8％。[4]
方法三：MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶’合成2,4,5-三苯基咪唑。受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，2~3小时反应完全，产率79.0%
。
采用薄层层析法监测反应进程，可以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和能源。一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前景。[5]
七、注意事项
1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸（温度不宜过高），通过测其熔点控制质量。2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。
3.苯妥英钠本品水溶液呈碱性，在空气中会渐渐吸收二氧化碳，析出苯妥英，使 溶液浑浊，所以要尽量避免苯妥英钠与空气接触。
4. FeCl3.6H2O的固体很硬，称量是尽量要搅拌才能装入三颈瓶中。 5.沸腾的判断方法：关掉搅拌，关掉热源，静置时有冒泡现象。 6. 加入25ml水时，不要加太快，防止瓶炸裂。 7.加入活性炭脱色时，不要在沸腾时加入，这样容易导致爆沸而冲料。正确方法：溶液稍冷却加入少量活性炭，煮沸5-10分钟，趁热过滤取滤液。
8．目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3.6H2O作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色 NO2 气体，使用FeCl3.6H2O 做氧化剂，可避免上述污染氧化步骤中用FeCl3.6H2O 代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。
9. 在苯妥英的合成中，应分批加入20％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时可用80％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶 体。 10.二苯乙二酮初始冷却结晶时，应用玻棒搅拌，以免结成大块，避免包进杂质。
八、思考与讨论
1、为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥
英锌？
答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2。 2、试述二苯羟乙酸重排的反应机理。
答：反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤） ， 然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤） 分子内酸碱中和即完成整个反应。
二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程： 1)缩脲的所有氮和醇钠作用得到 2)一个氮负离子和羰基加成 3）霍夫曼消去
4）共轭体系（O—C—N）中重排 5）重新形成羰基。
3、为什么临床上一般选择用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？
答：苯妥英钠是癫痫的首选药物，但苯妥英钠味苦，吸湿性强,给生产、贮存和应用带来困难，且其水溶液pH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应。苯妥英锌与苯妥英钠相比，吸湿性和对限的刺激性较小，在大鼠口服的亚急性毒性试验中，Hb、BP、W BC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我们制备苯妥英锌,以改善苯妥英钠的上述确点。[4] 4、苯妥英钠与苯妥英锌有什么不同?
答：苯妥英钠味苦，吸湿性强，给生产、贮存和应用带来困难。且其水溶液PH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应，因此制备了苯妥英锌。
5、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离 子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。 6、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强（pH 值在12以上），肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临床应用范围。在动物实验中，由于药物水溶液与泪液 pH 的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其 pH 值在 5-7 范围内，因此它的刺激性 比苯妥英钠较小。
7、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方 面的毒副作用。[4] 8、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易 丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机 理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细 胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌 数目的作用，降低创面感染。[6]
9、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。
10、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？安息香氧化成时，还可以用什么方法？
答：三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的醇羟基氧化为酮羰基，自身还原成二氧化铁。
11、氧化剂为什么用FeCl3，的能否用其他试剂代替？
答：在第 1步反应中，可作为氧化剂的试剂很多，如在水溶液中可用 HNO3 、KMnO 4／H+、CuSO4 ／Py 、BI2O3 ／H+等；有机溶剂可用 DMSO／(COCl)2 ／CH2Cl 2 、Pr4N-t -RuO4 一等 [ 1 ] 。但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、收率低。本法采用的方法避免了上述不足 ，尤其改善了传统工业生产中用 HNO3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。
12、制备苯妥英为什么要在碱性条件下进行？
答：苯妥英显软酸性，几乎不溶于水，与碱成盐改善其溶解度
九、参考文献
[1]http://baike.baidu.com/view/2992796.htm
[2]王沛：《制药工艺学实验》当前第:25——26页
[3]陈新: 《苯妥英钠合成实验的改进》，(皖西学院化生系；安徽仿生传感与检测技术省级实验室，安徽六安237012)
[4]蒲其松 李毓倩 崔刚 陆天才：《苯妥英锌的制备及初步药理学研究》，(石河子医学院药学系一 医学系，新疆8B2000)
[5]刘志良 张康华 曹小华 陈福山 吕国阳：《苯偶姻“一瓶反应”合成苯妥英》，（九江学院化工学院 江西九江 332005）
[6]中国临床药理学与治疗 2003Apr;8(2):192—194