第17卷 增刊甘肃中医学院学报Vol.17
2000年7月J1GANSUCOLLEGEOFTCMJuly2000
B-环糊精包合物的药理基础及研究进展
彭晓霞 陈 晖 李仲洪 李瑞强 李春华 杨永卿 甘肃中药学院中药系(730000)
摘 要:从B-环糊精的结构特征出发,分析了其与药物包合的基础和包合物的药理基础,并对近几年来对B-环糊精的研究进展作以总结和探讨。关键词:B-环糊精;药理基础;综述
中图分类号:R965.2 文献标识码:A 文章编号:1003-8450(2000)增-0073-031 B-环糊精包合物的药理基础总是涉及多种物理的和化学的相互作用,但多数111 B-环糊精的理化特性
B-环糊精(B-cyclodextrin,简称B-CD)是一种无臭、微带甜味、无毒而又安全的白色结晶粉末,在室温下,B-CD在水中的溶解度为1.85g/100ml,比旋度[a]25D为162.5?0.5,熔点为300e(分解)。它是由7个B-吡喃葡萄糖的椅式构造通过A-(1、4)糖苷键连接而成的环状结构,其6位-CH3OH及3、4位的羟基以e键的形式处在环平面内,这样就形成了一个具圆筒形空间结构,其上端以一CH3OH和下端以-OH为主的两端亲水,内腔疏水的特殊结构,如此的特殊结构能将疏水物质的分子或基团嵌入其中形成包合物而改变被包化合物的理化特性的同时,借其特殊的结构而增加被包化合物的/极性0,从而增加了一些脂溶性化合物在水中的溶解性。如果化合物具有药理作用,此包合作用可增加其水溶性而易于到达胃肠表面,促进其被吸收。
112 药物与活组织作用的分子学说
药物对活组织的作用或者是药物与某些天然受体分子间的物理相互作用,化学反应引起或者是经常由物理和化学相互作用结合起来的。在此作用中,药物可与一个酶的活性部位或变构部位竞争天然底物,从而抑制酶。另一种可能性是药物可与主要的代谢中间物起反应,或与结构蛋白质、胞浆蛋白质或酶蛋白质、核酸或脂多糖等天然
112
大分子起反应。然而,不论受体分子的性质是怎样的,反应的第一步是药物缔合。这种缔合可被物理力包括范德华力、氢键的形成、电荷转移复合物的形成、静电相互作用和疏水性相互作用所促进,而且这种缔合常常形成一种或多种化学键而变稳定,这些化学键可以是离子键,共价键或配位共价键。任何一种药物)))受体相互作用几乎
情况下一种特殊类型的相互作用或键的形成起决定性影响。
113 氢键在药物作用中的作用
氢键在许多重要生理的稳定中,以及与药物的相互作用中起基本的作用。为了保证药物与受体的正确接触,在分子水平激素和药物与生物高聚物和代谢物的许多反应都是氢键形成决定的。与共价键相比,氢键是弱的,任何一个药物)))受体的氢键增强复合物的稳定性的程度都是可疑的,因为大多数能形成氢键的药物在水介质中充分地被水合。所以一个氢键从水转到生物受体未必同时有任何显著的能量改变。氢键的存在改变一些化合物的理化特性,且易于与受体解离。114 B-CD包合物的药理基础
由于大多数中药有效成分还不明显,尤其是复方制剂更为突出,故而决定了中药剂型的适应范围多以口服、通过胃肠给药为主。这就存在着药物的生物利用度的问题。
尽管药物具有适宜的脂溶性是它从胃肠扩散进入血流所必需的,这是根据生物膜的结构特点决定的,但是有丰富的资料证明,吸收过程基本上包含两步:在胃肠介质水溶液内溶解,继之水/脂质分配。
胃肠道水质
药物溶液(血浆)或是水溶性低,或是水/脂质分配低,都能构成吸收过程的限速步骤。与这一概念相一致的,已清楚证明:凡吸收少或吸收慢的所有药物的共同点是水溶性低。
固体的溶剂化和由此固体溶解于水中是取决于其形成水合物的能力,这种性质是从分子生成氢键能力衍生出来的。含OH和NH基因的结构
112
第17卷 增刊甘肃中医学院学报Vol.17
2000年7月J1GANSUCOLLEGEOFTCMJuly2000
以及其他能形成包含孤电对的氢键的含氮和氧化的基团都有利于在水中的溶解度。药物在水中的
溶解度是转运至膜表面的首要条件。
B-CD包合物的形成,使被包有机疏水分子通过B-CD的内疏水、两端亲水的特性而易于在水中溶解,增大其/亲水性0,进而增加了其被转运至膜表面的机率而迅速被吸收,在较短的时间内达到血液循环。
2 B-CD包合物的研究进展
鉴于B-CD有上述比较特殊的结构,因此引起了众多学者的关注,并把B-CD作为一种新型辅料在制剂方面不断研究探讨,也取得了很大的进展。
1891年由Villiers发现了B-CD的结构特点,证明了其空心圆台状,内腔疏水、外亲水的特性122,进而引起人们的极大兴趣,从单一用来减轻药物的不良气味,减小刺激性,发展到研究B-CD对一些油类等易挥发物质进行包合,以增加其稳定性,再而研究包合物的收率、实际包合率、在水中溶解度、溶出速度等多项指标综合评价包合工艺。
钟述华实验表明,应用B-CD包合脑立清片处方中的冰片、薄荷脑及天津感冒冲剂中羌活油的新工艺,避免了原工艺的共溶,异臭及挥发性,确保了产品质量的稳定132;沈联慈报道B-CD制备的大蒜油不仅掩盖了特殊臭味,减小刺激性,且增加了大蒜油的稳定性,使其油体变为白色粉末,有利于制剂加工142;林桂涛等比较B-CD包封中
包合制备工艺较好162。陈宁等对救心油B-CD包合物进行了研究,结果表明救心油与B-CD比例为1.2mlB4g,包合反应在45e进行2h是最佳工艺172。
随着人们对易得到、成分明确的中药挥发成分最佳制备工艺的优选和确认,有人对西药中结构明确的物质以及一些中药制剂,如冲剂、丸剂等中的挥发性成分也开始进行包结,并通过一定的检测手段,对包结物的优点加以证实。
吴文娟等利用B-CD的特性,制备了阿斯匹林-B-CD包合物,经粉末X射线衍射进行鉴定,确证为包合物,通过测定不同浓度B-CD水溶液中阿斯匹林的溶解度,确定其溶解度相图为Ac型,进而计算其热力学参数K、vG。、vH。、vS。,
182
初步探讨了包合作用的原动力。
氯酶素、酮洛芬、抗瘤酮A10、黄体酮、氟哌酸、VA酸、异丙嗪、普鲁卡因、非洛地平,等等,都从药物的稳定性、或溶出速率、或工艺等方面加以包合
192
研究。
宋庆君等将香附丸改进为香附胶囊,制备工艺由原黄酒乏丸改为提取有效成分,用B-CD包结挥发油制成香附胶囊。实验表明两者所含成份一致,后者挥发油损失小,且崩解时限平均为18min,稳定性好1102;吴展顺通过选用B-CD包含中药提取液,制成无糖颗粒剂,与含糖冲剂比较具有溶解性好、防潮、去苦味和提高疗效的特点1112,是中药颗粒剂的一大进展。
在制剂过程中,或包合物的形成过程中,常用
药材薄荷、丁香中挥发油3种包封方法的包封率。到诸如表面活性剂、防腐剂、有机溶剂等辅料来制显示气)))液法的包封率与饱和水溶液法相比有成一定的剂型或以增加包合物的包合率,近来向明显差异(P
人们对B-CD改变药物一些物理性质,提高了药物稳定性和扩大临床适应范围的进一步验证后,又大范围对已经明显的多种中药挥发油进行包结,以提高其稳定性,便于贮藏和制剂等方面展开了研究。
徐乃焕用饱和水溶液法制备巴豆油B-CD包合物,以正交法试验考察了影响包合物的因素,结果提示B-CD、巴豆油以4B1室温搅拌1h以上的
剂型的具体制备及包合物的药理活性等方面进行
研究。
吴文娟等人研究了水溶性高聚物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙醇(PEG)对药物与B-CD包合作用的影响。证明其可增强B-CD对药物的增溶效率,包合介质中使用可增大vH负值,vS负值也增大。说明焓效应是包合作用的原动力,水溶性高聚物可增加药物与B-CD的包合作用1122。实验研究还发现:疏水性防腐剂分子可把药物分子从CD空穴中置换出来,微疏水分子乙醇、丙烯乙二醇都有降低包合的趋势;可羟丙基甲基纤维素却增强地塞米松与A-羟丙基-B-CD的包合
第17卷 增刊甘肃中医学院学报Vol.17
2000年7月J1GANSUCOLLEGEOFTCMJuly2000
作用1122。谷福根等以交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解及分散剂制备的双氯芬酸钠-B-CD包合物分散
片具有快速崩解、分散及溶出率1132。何进等人对大蒜油及其B-CD包合物提取液对7个菌属真菌作用研究,对白色念珠菌表现为延长生长迟缓期,低浓度抑菌,高浓度杀菌,最小抑菌和最小杀菌浓度相同1142;陈吉祥等将Cu.Zn-SOD用B-CD修饰后其理化性质部分变化,酶呈不均一性。聚丙烯酰胺凝胶电泳出现4条带、等电点降低,紫外光谱未明显改变,抗蛋白酶水解能力增加1152;王虎军等制备了水合氯醛-B-CD包合物中空栓且质检,得其含量为0.2398g/粒,相当于标准量的95.92%,差异?5%以内1162;赵明等对利多卡因及其B-CD包合物和两者的碱化物对小鼠致死时间进行比较,得出B-CD能延缓利多卡因的释放与吸收,但碱化后,对利多卡因的影响效果显著降低1172。
B-CD作为一种价廉易得的新型辅料有多种优点。近日又对其衍生物,如A-羟丙基-B-CD对药物理化性质的改变进行了研究;也对药剂中各种辅加剂对包合物的影响方面进行实验;更有人从HPLCB-CD手性流动相添加剂方面不断研究并建立了数学模型1192。参考文献:
112B.StenlakeTheChemicalBasisofDrugAction.
(Goodfellow,J.M.ed)CRCPress,BocaRaton,1986.
122李志良,朱敏军.包含色谱及其在药物分析中的应用1中国药学杂志,1990,25(2):67~70.132钟述华.B-环糊精在中成药制剂中的应用1中成药研究,1985,(11):5.
142沈联慈,王瑞海.大蒜挥发油B-环糊精包合物
的质量研究与稳定性考察1中成药,1992,(10):518.
152林桂涛,徐淑国.B-环糊精包封中药挥发油新
方法的探讨1中国中药杂志,1992(5):283.162徐乃焕.巴豆油B-环糊精包合物的研究1中
1182
药材.1995,(6):308.
172陈宁,石庭森,赵守孝,等.救心油B-环糊精包
合物的研究1中国中药杂志,1995,(10):603.182吴文娟,林颖华,庄礼天,等.B-环糊精与阿斯
匹林包合反应的热力学研究1广东药学院学报,1995,11(1):1~3.
192王晓平.制剂工艺的探讨.陶建生.中国中医药
年鉴.北京:中国中医药出版社,1994.438~439.
1102宋庆君,王建华.香附胶囊制备工艺研究1中
成药,1995,17(12):6~8.1112吴展顺.B-环糊精在冲剂中的应用1中药材,
1994,17(7):43~44.1122吴文娟,张小玲.水溶性高聚物对药物-环糊
精包合物制备工艺的研究1中国药房,1998,9(5):212.
1132谷福根,柳翠敬,吴春芝,等.双氯芬酸钠-B-环糊精分散片剂的制备研究1中国药房,1999,30(1):128.
1142何进,何力,刘宝庆,等.大蒜油B-CD包合物
的抗深部真菌作用1沈阳药科大学学报,1998,15(2):134.
1152陈吉祥,袁勤生.B-环糊精对SOD的化学修
饰.中药药学工业杂志,1998,29(2):59~61.1162王虎军,张利民.水合氯醛-B-环糊精包裹物
中空栓的制备1中国医院药学杂志,1998,18(2):73~74.
1172赵明,汪小海.B-环糊精及碱化对利多卡因释
放与吸收的影响,中国麻醉学杂志,1996,16(12):593~594.
1182何仲贵,刘华.B-环糊精及其衍生物2-羟丙
基-B-环糊精对布洛芬的增溶作用1沈阳药科大学学报,1998,15(4):235~237.
1192梁宏希,DurhamDG.HPLCB-环糊精手性流
动相添加剂的研究V1中国药科大学学报,1999,30(1):22~30.
(收稿日期:1999-06-22)
第17卷 增刊甘肃中医学院学报Vol.17
2000年7月J1GANSUCOLLEGEOFTCMJuly2000
B-环糊精包合物的药理基础及研究进展
彭晓霞 陈 晖 李仲洪 李瑞强 李春华 杨永卿 甘肃中药学院中药系(730000)
摘 要:从B-环糊精的结构特征出发,分析了其与药物包合的基础和包合物的药理基础,并对近几年来对B-环糊精的研究进展作以总结和探讨。关键词:B-环糊精;药理基础;综述
中图分类号:R965.2 文献标识码:A 文章编号:1003-8450(2000)增-0073-031 B-环糊精包合物的药理基础总是涉及多种物理的和化学的相互作用,但多数111 B-环糊精的理化特性
B-环糊精(B-cyclodextrin,简称B-CD)是一种无臭、微带甜味、无毒而又安全的白色结晶粉末,在室温下,B-CD在水中的溶解度为1.85g/100ml,比旋度[a]25D为162.5?0.5,熔点为300e(分解)。它是由7个B-吡喃葡萄糖的椅式构造通过A-(1、4)糖苷键连接而成的环状结构,其6位-CH3OH及3、4位的羟基以e键的形式处在环平面内,这样就形成了一个具圆筒形空间结构,其上端以一CH3OH和下端以-OH为主的两端亲水,内腔疏水的特殊结构,如此的特殊结构能将疏水物质的分子或基团嵌入其中形成包合物而改变被包化合物的理化特性的同时,借其特殊的结构而增加被包化合物的/极性0,从而增加了一些脂溶性化合物在水中的溶解性。如果化合物具有药理作用,此包合作用可增加其水溶性而易于到达胃肠表面,促进其被吸收。
112 药物与活组织作用的分子学说
药物对活组织的作用或者是药物与某些天然受体分子间的物理相互作用,化学反应引起或者是经常由物理和化学相互作用结合起来的。在此作用中,药物可与一个酶的活性部位或变构部位竞争天然底物,从而抑制酶。另一种可能性是药物可与主要的代谢中间物起反应,或与结构蛋白质、胞浆蛋白质或酶蛋白质、核酸或脂多糖等天然
112
大分子起反应。然而,不论受体分子的性质是怎样的,反应的第一步是药物缔合。这种缔合可被物理力包括范德华力、氢键的形成、电荷转移复合物的形成、静电相互作用和疏水性相互作用所促进,而且这种缔合常常形成一种或多种化学键而变稳定,这些化学键可以是离子键,共价键或配位共价键。任何一种药物)))受体相互作用几乎
情况下一种特殊类型的相互作用或键的形成起决定性影响。
113 氢键在药物作用中的作用
氢键在许多重要生理的稳定中,以及与药物的相互作用中起基本的作用。为了保证药物与受体的正确接触,在分子水平激素和药物与生物高聚物和代谢物的许多反应都是氢键形成决定的。与共价键相比,氢键是弱的,任何一个药物)))受体的氢键增强复合物的稳定性的程度都是可疑的,因为大多数能形成氢键的药物在水介质中充分地被水合。所以一个氢键从水转到生物受体未必同时有任何显著的能量改变。氢键的存在改变一些化合物的理化特性,且易于与受体解离。114 B-CD包合物的药理基础
由于大多数中药有效成分还不明显,尤其是复方制剂更为突出,故而决定了中药剂型的适应范围多以口服、通过胃肠给药为主。这就存在着药物的生物利用度的问题。
尽管药物具有适宜的脂溶性是它从胃肠扩散进入血流所必需的,这是根据生物膜的结构特点决定的,但是有丰富的资料证明,吸收过程基本上包含两步:在胃肠介质水溶液内溶解,继之水/脂质分配。
胃肠道水质
药物溶液(血浆)或是水溶性低,或是水/脂质分配低,都能构成吸收过程的限速步骤。与这一概念相一致的,已清楚证明:凡吸收少或吸收慢的所有药物的共同点是水溶性低。
固体的溶剂化和由此固体溶解于水中是取决于其形成水合物的能力,这种性质是从分子生成氢键能力衍生出来的。含OH和NH基因的结构
112
第17卷 增刊甘肃中医学院学报Vol.17
2000年7月J1GANSUCOLLEGEOFTCMJuly2000
以及其他能形成包含孤电对的氢键的含氮和氧化的基团都有利于在水中的溶解度。药物在水中的
溶解度是转运至膜表面的首要条件。
B-CD包合物的形成,使被包有机疏水分子通过B-CD的内疏水、两端亲水的特性而易于在水中溶解,增大其/亲水性0,进而增加了其被转运至膜表面的机率而迅速被吸收,在较短的时间内达到血液循环。
2 B-CD包合物的研究进展
鉴于B-CD有上述比较特殊的结构,因此引起了众多学者的关注,并把B-CD作为一种新型辅料在制剂方面不断研究探讨,也取得了很大的进展。
1891年由Villiers发现了B-CD的结构特点,证明了其空心圆台状,内腔疏水、外亲水的特性122,进而引起人们的极大兴趣,从单一用来减轻药物的不良气味,减小刺激性,发展到研究B-CD对一些油类等易挥发物质进行包合,以增加其稳定性,再而研究包合物的收率、实际包合率、在水中溶解度、溶出速度等多项指标综合评价包合工艺。
钟述华实验表明,应用B-CD包合脑立清片处方中的冰片、薄荷脑及天津感冒冲剂中羌活油的新工艺,避免了原工艺的共溶,异臭及挥发性,确保了产品质量的稳定132;沈联慈报道B-CD制备的大蒜油不仅掩盖了特殊臭味,减小刺激性,且增加了大蒜油的稳定性,使其油体变为白色粉末,有利于制剂加工142;林桂涛等比较B-CD包封中
包合制备工艺较好162。陈宁等对救心油B-CD包合物进行了研究,结果表明救心油与B-CD比例为1.2mlB4g,包合反应在45e进行2h是最佳工艺172。
随着人们对易得到、成分明确的中药挥发成分最佳制备工艺的优选和确认,有人对西药中结构明确的物质以及一些中药制剂,如冲剂、丸剂等中的挥发性成分也开始进行包结,并通过一定的检测手段,对包结物的优点加以证实。
吴文娟等利用B-CD的特性,制备了阿斯匹林-B-CD包合物,经粉末X射线衍射进行鉴定,确证为包合物,通过测定不同浓度B-CD水溶液中阿斯匹林的溶解度,确定其溶解度相图为Ac型,进而计算其热力学参数K、vG。、vH。、vS。,
182
初步探讨了包合作用的原动力。
氯酶素、酮洛芬、抗瘤酮A10、黄体酮、氟哌酸、VA酸、异丙嗪、普鲁卡因、非洛地平,等等,都从药物的稳定性、或溶出速率、或工艺等方面加以包合
192
研究。
宋庆君等将香附丸改进为香附胶囊,制备工艺由原黄酒乏丸改为提取有效成分,用B-CD包结挥发油制成香附胶囊。实验表明两者所含成份一致,后者挥发油损失小,且崩解时限平均为18min,稳定性好1102;吴展顺通过选用B-CD包含中药提取液,制成无糖颗粒剂,与含糖冲剂比较具有溶解性好、防潮、去苦味和提高疗效的特点1112,是中药颗粒剂的一大进展。
在制剂过程中,或包合物的形成过程中,常用
药材薄荷、丁香中挥发油3种包封方法的包封率。到诸如表面活性剂、防腐剂、有机溶剂等辅料来制显示气)))液法的包封率与饱和水溶液法相比有成一定的剂型或以增加包合物的包合率,近来向明显差异(P
人们对B-CD改变药物一些物理性质,提高了药物稳定性和扩大临床适应范围的进一步验证后,又大范围对已经明显的多种中药挥发油进行包结,以提高其稳定性,便于贮藏和制剂等方面展开了研究。
徐乃焕用饱和水溶液法制备巴豆油B-CD包合物,以正交法试验考察了影响包合物的因素,结果提示B-CD、巴豆油以4B1室温搅拌1h以上的
剂型的具体制备及包合物的药理活性等方面进行
研究。
吴文娟等人研究了水溶性高聚物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙醇(PEG)对药物与B-CD包合作用的影响。证明其可增强B-CD对药物的增溶效率,包合介质中使用可增大vH负值,vS负值也增大。说明焓效应是包合作用的原动力,水溶性高聚物可增加药物与B-CD的包合作用1122。实验研究还发现:疏水性防腐剂分子可把药物分子从CD空穴中置换出来,微疏水分子乙醇、丙烯乙二醇都有降低包合的趋势;可羟丙基甲基纤维素却增强地塞米松与A-羟丙基-B-CD的包合
第17卷 增刊甘肃中医学院学报Vol.17
2000年7月J1GANSUCOLLEGEOFTCMJuly2000
作用1122。谷福根等以交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解及分散剂制备的双氯芬酸钠-B-CD包合物分散
片具有快速崩解、分散及溶出率1132。何进等人对大蒜油及其B-CD包合物提取液对7个菌属真菌作用研究,对白色念珠菌表现为延长生长迟缓期,低浓度抑菌,高浓度杀菌,最小抑菌和最小杀菌浓度相同1142;陈吉祥等将Cu.Zn-SOD用B-CD修饰后其理化性质部分变化,酶呈不均一性。聚丙烯酰胺凝胶电泳出现4条带、等电点降低,紫外光谱未明显改变,抗蛋白酶水解能力增加1152;王虎军等制备了水合氯醛-B-CD包合物中空栓且质检,得其含量为0.2398g/粒,相当于标准量的95.92%,差异?5%以内1162;赵明等对利多卡因及其B-CD包合物和两者的碱化物对小鼠致死时间进行比较,得出B-CD能延缓利多卡因的释放与吸收,但碱化后,对利多卡因的影响效果显著降低1172。
B-CD作为一种价廉易得的新型辅料有多种优点。近日又对其衍生物,如A-羟丙基-B-CD对药物理化性质的改变进行了研究;也对药剂中各种辅加剂对包合物的影响方面进行实验;更有人从HPLCB-CD手性流动相添加剂方面不断研究并建立了数学模型1192。参考文献:
112B.StenlakeTheChemicalBasisofDrugAction.
(Goodfellow,J.M.ed)CRCPress,BocaRaton,1986.
122李志良,朱敏军.包含色谱及其在药物分析中的应用1中国药学杂志,1990,25(2):67~70.132钟述华.B-环糊精在中成药制剂中的应用1中成药研究,1985,(11):5.
142沈联慈,王瑞海.大蒜挥发油B-环糊精包合物
的质量研究与稳定性考察1中成药,1992,(10):518.
152林桂涛,徐淑国.B-环糊精包封中药挥发油新
方法的探讨1中国中药杂志,1992(5):283.162徐乃焕.巴豆油B-环糊精包合物的研究1中
1182
药材.1995,(6):308.
172陈宁,石庭森,赵守孝,等.救心油B-环糊精包
合物的研究1中国中药杂志,1995,(10):603.182吴文娟,林颖华,庄礼天,等.B-环糊精与阿斯
匹林包合反应的热力学研究1广东药学院学报,1995,11(1):1~3.
192王晓平.制剂工艺的探讨.陶建生.中国中医药
年鉴.北京:中国中医药出版社,1994.438~439.
1102宋庆君,王建华.香附胶囊制备工艺研究1中
成药,1995,17(12):6~8.1112吴展顺.B-环糊精在冲剂中的应用1中药材,
1994,17(7):43~44.1122吴文娟,张小玲.水溶性高聚物对药物-环糊
精包合物制备工艺的研究1中国药房,1998,9(5):212.
1132谷福根,柳翠敬,吴春芝,等.双氯芬酸钠-B-环糊精分散片剂的制备研究1中国药房,1999,30(1):128.
1142何进,何力,刘宝庆,等.大蒜油B-CD包合物
的抗深部真菌作用1沈阳药科大学学报,1998,15(2):134.
1152陈吉祥,袁勤生.B-环糊精对SOD的化学修
饰.中药药学工业杂志,1998,29(2):59~61.1162王虎军,张利民.水合氯醛-B-环糊精包裹物
中空栓的制备1中国医院药学杂志,1998,18(2):73~74.
1172赵明,汪小海.B-环糊精及碱化对利多卡因释
放与吸收的影响,中国麻醉学杂志,1996,16(12):593~594.
1182何仲贵,刘华.B-环糊精及其衍生物2-羟丙
基-B-环糊精对布洛芬的增溶作用1沈阳药科大学学报,1998,15(4):235~237.
1192梁宏希,DurhamDG.HPLCB-环糊精手性流
动相添加剂的研究V1中国药科大学学报,1999,30(1):22~30.
(收稿日期:1999-06-22)