肝纤维化大鼠模型的研究进展_王宪东

世界最新医学信息文摘 2016年 第16卷 第94期39

肝纤维化大鼠模型的研究进展

王宪东１，石安华２（导师），陈文玲３（通讯作者）

（１．云南中医学院　基础医学院，云南　　昆明　　６５０５００；２．云南中医学院　继续教育学院，云南　　昆明　　６５００００；

３．云南中医学院　临床医学院，云南　　昆明　　６５００００）

摘要：肝纤维化动物模型是研究肝纤维化发病机制的重要途径，本文对目前常用的肝纤维化大鼠模型进行阐述，主要综述了四氯化碳、二甲基亚硝胺、猪血清、刀豆蛋白、乙醇及胆管阻塞手术方等造模方法，同时探讨了每一种模型的造模方法和优缺点。

关键词：肝纤维化；动物模型；大鼠；机制

中图分类号：R657.3+1　　　　文献标识码：A 　　　　DOI ：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.94.028

0　引言

肝纤维化是肝脏内弥漫性纤维结缔组织沉积，机体对炎症组织损伤修复的反应［１］。肝纤维化是许多慢性肝病的中间环节，阻止延缓肝纤维化的发生发展是治疗的关键。肝纤维化动物模型的建立，既是研究肝纤维化发病机制的前提，也是研究肝纤维化治疗的先决条件。标准的肝纤维化动物模型应该具备如下条件：与人类的病变基本相似；肝纤维化的发生发展具有明显的分期的过程；动物的造模成功率高，死亡率低；造模方法简便，造模成本低廉，具有可重复性等。

３￣６周；或８ｍｌ／ｋｇ，连续３ｄ／周，连续五周，在注射２￣５周后肝纤维化程度逐渐加重。ＤＭＮ诱导的大鼠肝纤维化模型具有周期短，可重复性好，纤维化的程度高，停止给药后不宜反复等特点，而且ＤＮＭ本身就是致癌物，与临床上肝癌的病变特点有相似之处。但对ＤＭＮ注射的量不易掌控，动物的死亡率较高，ＤＭＮ本身就为一级致癌物，在操作中也要注意个人防护，防止中毒。

3　猪血清诱导的肝纤维化大鼠模型

猪血清是一种异种血清，血清中的白蛋白注入大鼠体内后变为异种抗原　，诱导机体产生抗体从而形成抗原与抗体的复合物，沉积于门脉区肝血管和间质组织中，通过免疫复合物介导的细胞毒性反应活化枯否氏细胞而导致肝血管和间质组织结构的改变，最终引发肝纤维化。张艳等［５］对大鼠采用腹腔注射猪血清０．５ｍｌ／ｋｇ，每周两次，经观察腹腔注射猪血清四周时，肝纤维化已初步形成，八周时模型就已经复制成功。猪血清诱导的肝纤维化大鼠模型主要与免疫性肝纤维化的形成有关，与人类慢性肝炎中肝纤维化的发生相似。但其复制模型的周期较常长，动物肝脏的损伤常常具有自愈性，动物的死亡率也比较高。

1　四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠模型

四氯化碳（ＣＣＬ４）诱导的大鼠肝纤维化模型是应用最广泛

的肝纤维化动物模型，其模型在临床上与人类的某些病理学变化极其相似。ＣＣＬ４经过灌胃或者腹腔注射后，通过门静脉流入肝脏，随着血液的循环由汇管区向中央静脉流动。在此过程中，ＣＣＬ４被肝细胞吸收，在肝细胞内经微粒体细胞色素氧化酶Ｐ４５０代谢生成大量的自由基，攻击肝细胞，使肝细胞发生凋亡或坏死。黄月红等［２］对大鼠腹腔注射生理盐水５０％与　ＣＣＬ４　蓖麻油混合液，剂量为２ｍｌ／ｋｇ，每周两次，共四周，结果显示ＣＣＬ４造模４周早期肝纤维化已形成。ＣＣＬ４诱导的大鼠肝纤维化模型具有操作简便，价格低廉，耗费时间短等优点，但是动物的死亡率较高，而且停止注射一段时间后，肝纤维化有愈合的趋势。

4　刀豆蛋白诱导肝纤维化的大鼠模型

刀豆蛋白Ａ（Ｃｏｎ　Ａ）是从刀豆中提取的凝集素，其具有沉淀多种糖类、区分某些正常的细胞和肿瘤并促进其分裂等。Ｃｏｎ　Ａ可以激活Ｔ细胞从而引起肝脏的损伤。梁洁等［６］经尾静脉注射１２．５　ｍｇ／ｋｇ剂量的Ｃｏｎ　Ａ，每周１次，连续注射八周后的大鼠ＡＬＴ、ＡＳＴ指标显著增高，肝脏体积增大，肝脏指数升高，提示肝纤维化形成。Ｃｏｎ　Ａ诱导肝纤维化大鼠模型，其病理过程与慢性肝炎的病理过程相似，可以更好的复制人类病毒性肝病的模型。Ｃｏｎ　Ａ诱导肝纤维化大鼠模型造模的成功率高，动物死亡率低，简便易行。

2　二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化动物模型

二甲基亚硝胺（ＤＮＭ）是一种半挥发性的有机化学品，小剂量接触可能致癌，具有较强的肝毒性作用。ＤＭＮ通过肝微粒体代谢其中间产物与核酸、蛋白质等结合导致肝细胞损伤，同时产生的活性甲基化产物使核酸、蛋白质甲基化导致肝坏死［３］。梁晋川等［４］对大鼠腹腔注射ＤＭＮ１０μｌ／ｋｇ，连续３ｄ／周，连续基金项目：云南省科技厅应用基础面上项目（NO. 2013FZ091）作者简介：王宪东，男，汉族，籍贯：辽宁省大连市，现在职务或职称：研究生在读，学位：硕士学位，研究方向：中西医结合防治疾病机制研究。

5　乙醇诱导的肝纤维化动物模型

酒精中毒是西方国家肝硬化发病的主要原因，在我国，随着生活水平的提高，酒精性肝病的比例也逐渐升高。酒精在进

（下转第３０页）

［４］　薛建章，王瑞敏．中医药联合化疗对大肠癌根治术后复发、转移以

及生存期的影响研究［Ｊ］．中国现代药物应用，２０１６，１０（５）：２５９－２６０．

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6　显著改善SHPT 患者生活质量

赵文燕、张凌［２４］等选择２００４年至２０１０　年北京中日友好医

院ＳＨＰＴ患者实行甲状旁腺切除术３３　例，术后ＰＴＨ　快速下降，钙、磷代谢紊乱纠正，骨痛缓解，同时也显著提高了患者生理和心理健康，提高了生活质量，促使患者回归社会。

参考文献

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（上接第３９页）

入肝脏后，乙醇脱氢酶在乙醇氧化酶的作用下转化为乙醛，最后转化为乙酸，其通过多种因素损伤肝脏的结构与功能，使得肝脏内部脂肪酸合成增加，血窦的氧消耗增加，最终形成肝纤维化［７］。丁霞等［８］给予大鼠每日灌喂白酒／玉米油／吡唑混合液，间断给予高脂饲料，酒的摄入量为８－１２・ｋｇ－１・ｄ－１，随着时间的递增，玉米油的摄入量为２ｇＰ・ｋｇ－１・ｄ－１，吡唑的摄入量为２４ｍｇ・ｋｇ－１・ｄ－１，造模时间１２周。乙醇诱导的肝纤维化大鼠模型造模的成功率较高，价格低廉，适用于酒精性肝纤维化的治疗。

易行的大鼠肝纤维化模型对疾病的研究有着十分重要的意义。至今为止还没有一个完整的可以反应人类肝纤维化的动物模型，因此，发现探索与人类相近的肝纤维化动物模型，是研究治疗肝纤维化的重中之重。

参考文献

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6　胆管阻塞性肝纤维化的动物模型

但管阻塞性肝纤维化大鼠模型是通过阻断胆管，造成肝外

胆道梗阻，引起胆汁淤积，肝内血管受压，肝细胞因缺血而坏死，纤维组织增生并向胆管伸展，围绕肝小叶，最终形成肝纤维化。此模型有造模成功率高、造模时间短、炎症反应轻、稳定性高、操作者不接触有毒物品、自愈率低等优点，但对于操作者的要求高，若操作生疏，动物的死亡率会升高。

综上所述，建立肝纤维化大鼠模型的最终目的时为了防治人类的疾病，因此肝纤维化大鼠模型的可靠程度是探究肝纤维化治疗的关键，建立一个完整的、确定的，可重复的、实用的、

世界最新医学信息文摘 2016年 第16卷 第94期39

肝纤维化大鼠模型的研究进展

王宪东１，石安华２（导师），陈文玲３（通讯作者）

（１．云南中医学院　基础医学院，云南　　昆明　　６５０５００；２．云南中医学院　继续教育学院，云南　　昆明　　６５００００；

３．云南中医学院　临床医学院，云南　　昆明　　６５００００）

摘要：肝纤维化动物模型是研究肝纤维化发病机制的重要途径，本文对目前常用的肝纤维化大鼠模型进行阐述，主要综述了四氯化碳、二甲基亚硝胺、猪血清、刀豆蛋白、乙醇及胆管阻塞手术方等造模方法，同时探讨了每一种模型的造模方法和优缺点。

关键词：肝纤维化；动物模型；大鼠；机制

中图分类号：R657.3+1　　　　文献标识码：A 　　　　DOI ：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.94.028

0　引言

肝纤维化是肝脏内弥漫性纤维结缔组织沉积，机体对炎症组织损伤修复的反应［１］。肝纤维化是许多慢性肝病的中间环节，阻止延缓肝纤维化的发生发展是治疗的关键。肝纤维化动物模型的建立，既是研究肝纤维化发病机制的前提，也是研究肝纤维化治疗的先决条件。标准的肝纤维化动物模型应该具备如下条件：与人类的病变基本相似；肝纤维化的发生发展具有明显的分期的过程；动物的造模成功率高，死亡率低；造模方法简便，造模成本低廉，具有可重复性等。

３￣６周；或８ｍｌ／ｋｇ，连续３ｄ／周，连续五周，在注射２￣５周后肝纤维化程度逐渐加重。ＤＭＮ诱导的大鼠肝纤维化模型具有周期短，可重复性好，纤维化的程度高，停止给药后不宜反复等特点，而且ＤＮＭ本身就是致癌物，与临床上肝癌的病变特点有相似之处。但对ＤＭＮ注射的量不易掌控，动物的死亡率较高，ＤＭＮ本身就为一级致癌物，在操作中也要注意个人防护，防止中毒。

3　猪血清诱导的肝纤维化大鼠模型

猪血清是一种异种血清，血清中的白蛋白注入大鼠体内后变为异种抗原　，诱导机体产生抗体从而形成抗原与抗体的复合物，沉积于门脉区肝血管和间质组织中，通过免疫复合物介导的细胞毒性反应活化枯否氏细胞而导致肝血管和间质组织结构的改变，最终引发肝纤维化。张艳等［５］对大鼠采用腹腔注射猪血清０．５ｍｌ／ｋｇ，每周两次，经观察腹腔注射猪血清四周时，肝纤维化已初步形成，八周时模型就已经复制成功。猪血清诱导的肝纤维化大鼠模型主要与免疫性肝纤维化的形成有关，与人类慢性肝炎中肝纤维化的发生相似。但其复制模型的周期较常长，动物肝脏的损伤常常具有自愈性，动物的死亡率也比较高。

1　四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠模型

四氯化碳（ＣＣＬ４）诱导的大鼠肝纤维化模型是应用最广泛

的肝纤维化动物模型，其模型在临床上与人类的某些病理学变化极其相似。ＣＣＬ４经过灌胃或者腹腔注射后，通过门静脉流入肝脏，随着血液的循环由汇管区向中央静脉流动。在此过程中，ＣＣＬ４被肝细胞吸收，在肝细胞内经微粒体细胞色素氧化酶Ｐ４５０代谢生成大量的自由基，攻击肝细胞，使肝细胞发生凋亡或坏死。黄月红等［２］对大鼠腹腔注射生理盐水５０％与　ＣＣＬ４　蓖麻油混合液，剂量为２ｍｌ／ｋｇ，每周两次，共四周，结果显示ＣＣＬ４造模４周早期肝纤维化已形成。ＣＣＬ４诱导的大鼠肝纤维化模型具有操作简便，价格低廉，耗费时间短等优点，但是动物的死亡率较高，而且停止注射一段时间后，肝纤维化有愈合的趋势。

4　刀豆蛋白诱导肝纤维化的大鼠模型

刀豆蛋白Ａ（Ｃｏｎ　Ａ）是从刀豆中提取的凝集素，其具有沉淀多种糖类、区分某些正常的细胞和肿瘤并促进其分裂等。Ｃｏｎ　Ａ可以激活Ｔ细胞从而引起肝脏的损伤。梁洁等［６］经尾静脉注射１２．５　ｍｇ／ｋｇ剂量的Ｃｏｎ　Ａ，每周１次，连续注射八周后的大鼠ＡＬＴ、ＡＳＴ指标显著增高，肝脏体积增大，肝脏指数升高，提示肝纤维化形成。Ｃｏｎ　Ａ诱导肝纤维化大鼠模型，其病理过程与慢性肝炎的病理过程相似，可以更好的复制人类病毒性肝病的模型。Ｃｏｎ　Ａ诱导肝纤维化大鼠模型造模的成功率高，动物死亡率低，简便易行。

2　二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化动物模型

二甲基亚硝胺（ＤＮＭ）是一种半挥发性的有机化学品，小剂量接触可能致癌，具有较强的肝毒性作用。ＤＭＮ通过肝微粒体代谢其中间产物与核酸、蛋白质等结合导致肝细胞损伤，同时产生的活性甲基化产物使核酸、蛋白质甲基化导致肝坏死［３］。梁晋川等［４］对大鼠腹腔注射ＤＭＮ１０μｌ／ｋｇ，连续３ｄ／周，连续基金项目：云南省科技厅应用基础面上项目（NO. 2013FZ091）作者简介：王宪东，男，汉族，籍贯：辽宁省大连市，现在职务或职称：研究生在读，学位：硕士学位，研究方向：中西医结合防治疾病机制研究。

5　乙醇诱导的肝纤维化动物模型

酒精中毒是西方国家肝硬化发病的主要原因，在我国，随着生活水平的提高，酒精性肝病的比例也逐渐升高。酒精在进

（下转第３０页）

［４］　薛建章，王瑞敏．中医药联合化疗对大肠癌根治术后复发、转移以

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6　显著改善SHPT 患者生活质量

赵文燕、张凌［２４］等选择２００４年至２０１０　年北京中日友好医

院ＳＨＰＴ患者实行甲状旁腺切除术３３　例，术后ＰＴＨ　快速下降，钙、磷代谢紊乱纠正，骨痛缓解，同时也显著提高了患者生理和心理健康，提高了生活质量，促使患者回归社会。

参考文献

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（上接第３９页）

入肝脏后，乙醇脱氢酶在乙醇氧化酶的作用下转化为乙醛，最后转化为乙酸，其通过多种因素损伤肝脏的结构与功能，使得肝脏内部脂肪酸合成增加，血窦的氧消耗增加，最终形成肝纤维化［７］。丁霞等［８］给予大鼠每日灌喂白酒／玉米油／吡唑混合液，间断给予高脂饲料，酒的摄入量为８－１２・ｋｇ－１・ｄ－１，随着时间的递增，玉米油的摄入量为２ｇＰ・ｋｇ－１・ｄ－１，吡唑的摄入量为２４ｍｇ・ｋｇ－１・ｄ－１，造模时间１２周。乙醇诱导的肝纤维化大鼠模型造模的成功率较高，价格低廉，适用于酒精性肝纤维化的治疗。

易行的大鼠肝纤维化模型对疾病的研究有着十分重要的意义。至今为止还没有一个完整的可以反应人类肝纤维化的动物模型，因此，发现探索与人类相近的肝纤维化动物模型，是研究治疗肝纤维化的重中之重。

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6　胆管阻塞性肝纤维化的动物模型

但管阻塞性肝纤维化大鼠模型是通过阻断胆管，造成肝外

胆道梗阻，引起胆汁淤积，肝内血管受压，肝细胞因缺血而坏死，纤维组织增生并向胆管伸展，围绕肝小叶，最终形成肝纤维化。此模型有造模成功率高、造模时间短、炎症反应轻、稳定性高、操作者不接触有毒物品、自愈率低等优点，但对于操作者的要求高，若操作生疏，动物的死亡率会升高。

综上所述，建立肝纤维化大鼠模型的最终目的时为了防治人类的疾病，因此肝纤维化大鼠模型的可靠程度是探究肝纤维化治疗的关键，建立一个完整的、确定的，可重复的、实用的、