左旋氧氟沙星合成的新工艺研究

第19卷第5期 高 校 化 学 工 程 学 报 No.5 V ol.19 2005 年10月 Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities Oct. 2005

文章编号：1003-9015(2005)05-0708-04

左旋氧氟沙星合成的新工艺研究

顾海宁1, 蒋永祥2, 葛海泉3

(1. 浙江大学 分析测试中心, 浙江 杭州 310028; 2. 湖州出入境检验检疫局, 浙江 湖州 313000；

3. 杭州广林生物医药有限公司, 浙江 杭州 310028)

摘 要：介绍了一种新的合成氟喹诺酮抗菌药左旋氧氟沙星的方法。以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联，S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合水解后与N-甲基哌嗪缩合制得，总收率为52.3％。与老工艺相比，新起始原料N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的应用缩减了丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧及原甲酸三乙酯缩合三步反应。本合成工艺原料易得，操作简单，光学纯度好，产品收率高，有较好的工业应用前景。 关键词：左旋氧氟沙星；N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯；中间体；氟喹诺酮；合成 中图分类号：O621.3；TQ463.25 文献标识码：A

Study on New Process of Synthesizing Levofloxacin

GU Hai-ning1, JIANG Yong-xiang 2, GE Hai-quan 3

(1. Center of Analysis & Measurement of Zhejiang University, Hangzhou 310028, China;

2. Huzhou Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau, Huzhou 313000, China;

3.Hangzhou Great Froest Biomedical Co. Ltd., Hangzhou 310028, China)

Abstract: New process for preparing the fluoroquinolone antibacterial drug levofloxacin was described. The object compound was prepared from 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid, via acyl chlorination, ethyl N,N-dimethylaminoacrylate coupling, S-(+)-2-aminopropanol displacement, cyclization, hydrolysis, and finally N-methylpiperazine condesation, the total yield is 52.3%. Comparing to the old process conventionally used at present, the application of the new starting material ethyl N, N-dimethylaminoacrylate can curtail three reaction steps, they are the diethyl malonate condensation, partial hydrolysis decarboxylation and triethylorthoformate condensation. New process has many advantages, such as simple procedure, short reaction period, high optical purity, cheaper raw material，higher yield. So it should have a good prospect for industrial application. Key words: levofloxacin; ethyl N, N-dimethylaminoacrylate; intermediate; fluoroquinolone; synthesis

1 前 言

左旋氧氟沙星(levofloxacin,1) 化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，它是由日本第一制药株式会社开发成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物，是氧氟沙星的左旋光学异构体，具有抗菌谱广，毒性低的特点，属国家基本药物，目前在临床上得到广泛应用[1,2]。

左旋氧氟沙星的合成已有不少的文献报道[3~8]。目前，国内工业化生产左旋氧氟沙星主要以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与N-甲基哌嗪缩合精制得到[9,10]。其它氟喹诺酮类抗菌药物也有类似合成方法报道[11]。因国内已有2,3,4,5-四氟苯甲酸和S-(+)-2-氨基丙醇工业品供应，该路线目前现实可行，如李家明等报道[9]以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经8步反应制得目标物1，总收率39.2％。主要路线如下：

收稿日期：2004-03-29；修订日期：2004-09-02。

作者简介：顾海宁(1971-)，男，江苏镇江人，浙江大学工程师，在职博士生。通讯联系人：顾海宁，E-mail ：[email protected]

第19卷第5期 顾海宁等： 左旋氧氟沙星合成的新工艺研究 709

F

F

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F

(CH3CO) 2O

F

2F

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2COOEt 2

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4H 3

5

61

TsOH: 对甲苯磺酸；DMF ：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO ：二甲基亚砜

但该路线步骤长，收率较低，尤其是反应中的原子经济性差，原料的利用率低。根据上述合成路线，我们在参考相关文献[12 ]后，采用新工艺合成了左旋氧氟沙星，总收率为52.3%，使得合成路线缩短，减少了中间过程中化学原料的损失使原子经济性提高，反应条件温和，容易控制操作，反应后处理方便，同时符合绿色化学发展的方向。

2 新路线简介

2

F

F

F

32

3

CH 3COOH

Toluene

4

H 35

6

1

710 高 校 化 学 工 程 学 报 2005年10月

在合成化合物5中，中间体3,4无须分离，直接进行下一步的反应。我们对中间体合成进行了TLC 跟踪，在制备中间体3时，进行了温度和投料比的正交条件试验，发现反应温度50℃，投料比2,3,4,5-四氟苯甲酰氯：N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯：三乙胺＝1:1:1.2的条件下反应较为理想。在合成中间体4时也进行了类似的尝试，发现反应温度80~90℃，投料比2,3,4,5-四氟苯甲酰氯：N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯：三乙胺：冰醋酸：S-(+)-2-氨基丙醇＝1:1:1.2:1.1:1.2时反应进行最为完全。环合制备5时共沸除水有利于产物的生成，此外用甲苯代替现有工艺所用的DMF(N,N-二甲基甲酰胺) 有利于产品的处理。

3 实验部分

3.1 仪器及试剂

化合物熔点用上海精密科学仪器有限公司的SGW X-4显微熔点仪，温度未经校正；Bruker-400MHz 型核磁共振仪测定化合物结构，d6-DMSO, CDCl3为溶剂，TMS 为内标；GC-16A 型气相色谱仪、LC-6A 型液相色谱仪、Bruker Vector22型红外光谱仪(Shimadzu公司，日本) ；N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(自制) ，其余化学试剂均为化学纯。 3.2 合成部分

3.2.1 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯(2)的制备

将40.0g(0.206mol) 2,3,4,5-四氟苯甲酸和36mL(0.3mol) 氯化亚砜依次投入到反应瓶中，加热搅拌，回流3h 。然后常压蒸除过量的氯化亚砜，残留的氯化亚砜用旋转蒸发仪在水泵减压下除尽，得粗产品。再用水泵减压蒸馏出2，得无色液体39.76g ，收率95.3％， bp: 98~99℃/0.1MPa ，GC 检测纯度99.7％，结构经1HNMR 确认为目标化合物。

3.2.2 (S)-(-)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(5)的制备

将N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯14.5g(0.101mol)、三乙胺11.36g(0.11mol)、甲苯150mL 依次加入到反应瓶中，搅拌加热至50℃，缓慢滴加20.25g(0.1mol)化合物2的甲苯溶液，反应3h 后得粗产品3，将7.25g (0.12mol)的冰醋酸加入到3的反应瓶中，再将S-(+)-2-氨基丙醇7.58g(0.101mol)的甲苯溶液滴加到瓶中，0.5h 滴毕，升温回流，在90℃下反应6h ，得粗产品4。将上述4移至分液漏斗，用蒸馏水洗涤，合并甲苯层，无水硫酸镁干燥，滤出有机相后转移至另一瓶中，加入碳酸钾17.0g(0.123mol)，加热搅拌，共沸除水，在130℃下反应6 h后，冷却。转移至茄型瓶中在旋转蒸发仪上蒸除甲苯，抽滤出固体，用异丙醇洗涤，抽滤，真空干燥得到目标化合物5，重结晶后得到22.5g 浅黄色固体，收率72.8%，mp: 254~256℃(文献值[9]：254~256℃) ，1HNMR(CDCl3) δ：1.42 (3H,t,J=7Hz,CH3), 1.61 (3H,d,J=7 Hz,CH3), 4.37 (2H,q,OCH2CH 3), 4.44~4.48 (3H,m, OCH2CHCH 3), 7.79 (1H,dd,ArH), 8.39 (1H,s,CH=C)。HPLC 检测纯度99.8％。

3.2.3 (S)-(-)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸(6)的制备

参考文献[6]制备得到化合物6，收率为：88.7%，mp>300℃(文献值[6]：收率88%, mp>300℃) 。

1

HNMR(CF3CO 2D) δ：1.82(3H,d,J=7Hz，CH 3) ，4.59~4.76(2H,m,OCH2Ar) ，5.13(1H,m,CHCH3) ，8.10~

8.41(1H,d,ArH)，9.37(1H,s,CH=C)。MS m/z：281(M+) 。

3.2.4 (S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧

酸(1)的制备

将化合物(6)14.1g(0.05mol)、N-甲基哌嗪13mL(0.115mol)、DMSO 37.5mL依次加入反应瓶中，130℃加热反应6h ，减压蒸馏回收DMSO 和过量的N-甲基哌嗪，粗产品用95％乙醇重结晶后，得到浅黄色晶体(1) 的半水化合物15.7g ，收率：85.0％，mp:225~226℃，[α]D 24=－76.9°(c =0.383,0.05 mol-1 NaOH) (文献值[9]：mp:224~226℃，[α]D 24=－76.7°(c =0.39,0.05 mol-1 NaOH)。元素分析，实测值(％) ：C 58.31，H 5.71，N 11.24，F 5.09；理论值(％) ：C 58.32，H 5.72，N 11.34，F 5.13。IR(KBr)νcm −1：3308(-COOH)，3062(Ar-H)，2933~2790(R-H)，1734(-COOH,C=O)，1637(C=O)，1556~1431(Ar-C=C-)，1395~1320(C-N,C-H)，

第19卷第5期 顾海宁等： 左旋氧氟沙星合成的新工艺研究 711

1291~1241(C-O,C-F)，1090(C-N)，927(-OH)，799(C-H)。EI MS m/z:361(M+) 。

TG 分析结果：化合物(1) 在34.881~84.523℃失重2.565％，约合0.5个结晶水(理论含0.5个结晶水值

1

HNMR(DMSO-d6) ：δ：15.21(1H,br s,-COOH)，8.92(1H,s,5-H)，7.47(1H,d,8-H)，4.92(1H,d,3-H)，为2.43％) 。

4.60(1H,d,2βH) ，4.33(1H,d,2αH) ，3.24~3.38(4H,m,1,1’哌嗪环质子) ，2.39(4H,br,s,2,2’哌嗪环质子) ，2.16(3H,s,N-CH3) ，1.53(3H,d,3-CH3) 。

4 结 论

本工艺合成是在我国左旋氧氟沙星合成基础上的进一步探索，实验结果表明了本合成工艺具有可行性。不仅缩短了工艺流程，减少了中间过程中化学原料的损失，使原子经济性提高，六步反应总收率为52.3％，具有一定的工业化前景。

参考文献：

[1] TANG Jian-guo(唐建国). Fluoroquinolone drug levofloxacin(氟喹诺酮药物左氟沙星) [J]. World Notes on Antibiotics(国外医药

⎯⎯抗生素分册), 1996, 17(5): 380-387.

[2] ZHU Sheng-dong(朱圣东), WU Ying(吴迎). The preparation of tetrafluorobenzoic acid and its applications in new fluoroquinolone

antibacterial drugs(四氟苯甲酸的制备方法及其在新型氟喹诺酮抗菌药物中的应用) [J]. Journal of Chemical Industry & Engineering (化学工业与工程技术), 2000, 21(1): 33-36.

[3] MIAO Hua(苗华), GUO Zhong-yuan(郭惠元). Graphical synthetic routes of levofloxacin(左氟沙星合成路线图解) [J]. Chinese

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合成) [J]. Chinese Journal of Pharmaceuticals(中国医药工业杂志), 1998, 29(6): 243-245.

[5] YANG Yu-she(杨玉社), JI Ru-yun, et al(嵇汝运等). Synthesis and structure activities relationship of levofloxacin analogues(左旋氧

氟沙星类似物的合成及其构效关系) [J]. Acta Pharmaceutica Sinica(药学学报), 1999, 34(3): 197-202.

[6] YANG Yu-she(杨玉社), JI Ru-yun, et al(嵇汝运等). A new practical route to stereospecific synthesis of (S)-(+)-ofloxacin(左旋氧氟

沙星不对称合成新方法研究) [J]. Acta Pharmaceutica Sinica(药学学报), 1998, 33(11): 828-831.

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preparation [P]. Eur Pat Appl. EP 0368410, 16 May 1990.

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成工艺的研究) [J]. Chinese Journal of Medicinal Chemistry(中国药物化学杂志), 2000, 10(4): 276-278.

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4777253, 11 Oct 1988.

[11] DAI Li-yan(戴立言), CHEN Ying-qi(陈英奇), WU Zhao-li(吴兆立). Improved synthetic method for temafloxacin’s intermediate

7-chloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid(替马沙星中间体7-氯-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸合成方法的改进) [J]. J Chem Eng of Chinese Univ(高校化学工程学报), 2001, 15(5): 468-471. [12] Lui Norbert, Panskus Hans, Muller Herbert. Process for preparing quinolone- and naphthyridone- carboxylic acids and esters thereof

[P]. US 6229017, 11 June 1999.

第19卷第5期 高 校 化 学 工 程 学 报 No.5 V ol.19 2005 年10月 Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities Oct. 2005

文章编号：1003-9015(2005)05-0708-04

左旋氧氟沙星合成的新工艺研究

顾海宁1, 蒋永祥2, 葛海泉3

(1. 浙江大学 分析测试中心, 浙江 杭州 310028; 2. 湖州出入境检验检疫局, 浙江 湖州 313000；

3. 杭州广林生物医药有限公司, 浙江 杭州 310028)

摘 要：介绍了一种新的合成氟喹诺酮抗菌药左旋氧氟沙星的方法。以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联，S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合水解后与N-甲基哌嗪缩合制得，总收率为52.3％。与老工艺相比，新起始原料N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的应用缩减了丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧及原甲酸三乙酯缩合三步反应。本合成工艺原料易得，操作简单，光学纯度好，产品收率高，有较好的工业应用前景。 关键词：左旋氧氟沙星；N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯；中间体；氟喹诺酮；合成 中图分类号：O621.3；TQ463.25 文献标识码：A

Study on New Process of Synthesizing Levofloxacin

GU Hai-ning1, JIANG Yong-xiang 2, GE Hai-quan 3

(1. Center of Analysis & Measurement of Zhejiang University, Hangzhou 310028, China;

2. Huzhou Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau, Huzhou 313000, China;

3.Hangzhou Great Froest Biomedical Co. Ltd., Hangzhou 310028, China)

Abstract: New process for preparing the fluoroquinolone antibacterial drug levofloxacin was described. The object compound was prepared from 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid, via acyl chlorination, ethyl N,N-dimethylaminoacrylate coupling, S-(+)-2-aminopropanol displacement, cyclization, hydrolysis, and finally N-methylpiperazine condesation, the total yield is 52.3%. Comparing to the old process conventionally used at present, the application of the new starting material ethyl N, N-dimethylaminoacrylate can curtail three reaction steps, they are the diethyl malonate condensation, partial hydrolysis decarboxylation and triethylorthoformate condensation. New process has many advantages, such as simple procedure, short reaction period, high optical purity, cheaper raw material，higher yield. So it should have a good prospect for industrial application. Key words: levofloxacin; ethyl N, N-dimethylaminoacrylate; intermediate; fluoroquinolone; synthesis

1 前 言

左旋氧氟沙星(levofloxacin,1) 化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，它是由日本第一制药株式会社开发成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物，是氧氟沙星的左旋光学异构体，具有抗菌谱广，毒性低的特点，属国家基本药物，目前在临床上得到广泛应用[1,2]。

左旋氧氟沙星的合成已有不少的文献报道[3~8]。目前，国内工业化生产左旋氧氟沙星主要以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与N-甲基哌嗪缩合精制得到[9,10]。其它氟喹诺酮类抗菌药物也有类似合成方法报道[11]。因国内已有2,3,4,5-四氟苯甲酸和S-(+)-2-氨基丙醇工业品供应，该路线目前现实可行，如李家明等报道[9]以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经8步反应制得目标物1，总收率39.2％。主要路线如下：

收稿日期：2004-03-29；修订日期：2004-09-02。

作者简介：顾海宁(1971-)，男，江苏镇江人，浙江大学工程师，在职博士生。通讯联系人：顾海宁，E-mail ：[email protected]

第19卷第5期 顾海宁等： 左旋氧氟沙星合成的新工艺研究 709

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(CH3CO) 2O

F

2F

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2COOEt 2

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4H 3

5

61

TsOH: 对甲苯磺酸；DMF ：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO ：二甲基亚砜

但该路线步骤长，收率较低，尤其是反应中的原子经济性差，原料的利用率低。根据上述合成路线，我们在参考相关文献[12 ]后，采用新工艺合成了左旋氧氟沙星，总收率为52.3%，使得合成路线缩短，减少了中间过程中化学原料的损失使原子经济性提高，反应条件温和，容易控制操作，反应后处理方便，同时符合绿色化学发展的方向。

2 新路线简介

2

F

F

F

32

3

CH 3COOH

Toluene

4

H 35

6

1

710 高 校 化 学 工 程 学 报 2005年10月

在合成化合物5中，中间体3,4无须分离，直接进行下一步的反应。我们对中间体合成进行了TLC 跟踪，在制备中间体3时，进行了温度和投料比的正交条件试验，发现反应温度50℃，投料比2,3,4,5-四氟苯甲酰氯：N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯：三乙胺＝1:1:1.2的条件下反应较为理想。在合成中间体4时也进行了类似的尝试，发现反应温度80~90℃，投料比2,3,4,5-四氟苯甲酰氯：N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯：三乙胺：冰醋酸：S-(+)-2-氨基丙醇＝1:1:1.2:1.1:1.2时反应进行最为完全。环合制备5时共沸除水有利于产物的生成，此外用甲苯代替现有工艺所用的DMF(N,N-二甲基甲酰胺) 有利于产品的处理。

3 实验部分

3.1 仪器及试剂

化合物熔点用上海精密科学仪器有限公司的SGW X-4显微熔点仪，温度未经校正；Bruker-400MHz 型核磁共振仪测定化合物结构，d6-DMSO, CDCl3为溶剂，TMS 为内标；GC-16A 型气相色谱仪、LC-6A 型液相色谱仪、Bruker Vector22型红外光谱仪(Shimadzu公司，日本) ；N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(自制) ，其余化学试剂均为化学纯。 3.2 合成部分

3.2.1 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯(2)的制备

将40.0g(0.206mol) 2,3,4,5-四氟苯甲酸和36mL(0.3mol) 氯化亚砜依次投入到反应瓶中，加热搅拌，回流3h 。然后常压蒸除过量的氯化亚砜，残留的氯化亚砜用旋转蒸发仪在水泵减压下除尽，得粗产品。再用水泵减压蒸馏出2，得无色液体39.76g ，收率95.3％， bp: 98~99℃/0.1MPa ，GC 检测纯度99.7％，结构经1HNMR 确认为目标化合物。

3.2.2 (S)-(-)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(5)的制备

将N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯14.5g(0.101mol)、三乙胺11.36g(0.11mol)、甲苯150mL 依次加入到反应瓶中，搅拌加热至50℃，缓慢滴加20.25g(0.1mol)化合物2的甲苯溶液，反应3h 后得粗产品3，将7.25g (0.12mol)的冰醋酸加入到3的反应瓶中，再将S-(+)-2-氨基丙醇7.58g(0.101mol)的甲苯溶液滴加到瓶中，0.5h 滴毕，升温回流，在90℃下反应6h ，得粗产品4。将上述4移至分液漏斗，用蒸馏水洗涤，合并甲苯层，无水硫酸镁干燥，滤出有机相后转移至另一瓶中，加入碳酸钾17.0g(0.123mol)，加热搅拌，共沸除水，在130℃下反应6 h后，冷却。转移至茄型瓶中在旋转蒸发仪上蒸除甲苯，抽滤出固体，用异丙醇洗涤，抽滤，真空干燥得到目标化合物5，重结晶后得到22.5g 浅黄色固体，收率72.8%，mp: 254~256℃(文献值[9]：254~256℃) ，1HNMR(CDCl3) δ：1.42 (3H,t,J=7Hz,CH3), 1.61 (3H,d,J=7 Hz,CH3), 4.37 (2H,q,OCH2CH 3), 4.44~4.48 (3H,m, OCH2CHCH 3), 7.79 (1H,dd,ArH), 8.39 (1H,s,CH=C)。HPLC 检测纯度99.8％。

3.2.3 (S)-(-)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸(6)的制备

参考文献[6]制备得到化合物6，收率为：88.7%，mp>300℃(文献值[6]：收率88%, mp>300℃) 。

1

HNMR(CF3CO 2D) δ：1.82(3H,d,J=7Hz，CH 3) ，4.59~4.76(2H,m,OCH2Ar) ，5.13(1H,m,CHCH3) ，8.10~

8.41(1H,d,ArH)，9.37(1H,s,CH=C)。MS m/z：281(M+) 。

3.2.4 (S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧

酸(1)的制备

将化合物(6)14.1g(0.05mol)、N-甲基哌嗪13mL(0.115mol)、DMSO 37.5mL依次加入反应瓶中，130℃加热反应6h ，减压蒸馏回收DMSO 和过量的N-甲基哌嗪，粗产品用95％乙醇重结晶后，得到浅黄色晶体(1) 的半水化合物15.7g ，收率：85.0％，mp:225~226℃，[α]D 24=－76.9°(c =0.383,0.05 mol-1 NaOH) (文献值[9]：mp:224~226℃，[α]D 24=－76.7°(c =0.39,0.05 mol-1 NaOH)。元素分析，实测值(％) ：C 58.31，H 5.71，N 11.24，F 5.09；理论值(％) ：C 58.32，H 5.72，N 11.34，F 5.13。IR(KBr)νcm −1：3308(-COOH)，3062(Ar-H)，2933~2790(R-H)，1734(-COOH,C=O)，1637(C=O)，1556~1431(Ar-C=C-)，1395~1320(C-N,C-H)，

第19卷第5期 顾海宁等： 左旋氧氟沙星合成的新工艺研究 711

1291~1241(C-O,C-F)，1090(C-N)，927(-OH)，799(C-H)。EI MS m/z:361(M+) 。

TG 分析结果：化合物(1) 在34.881~84.523℃失重2.565％，约合0.5个结晶水(理论含0.5个结晶水值

1

HNMR(DMSO-d6) ：δ：15.21(1H,br s,-COOH)，8.92(1H,s,5-H)，7.47(1H,d,8-H)，4.92(1H,d,3-H)，为2.43％) 。

4.60(1H,d,2βH) ，4.33(1H,d,2αH) ，3.24~3.38(4H,m,1,1’哌嗪环质子) ，2.39(4H,br,s,2,2’哌嗪环质子) ，2.16(3H,s,N-CH3) ，1.53(3H,d,3-CH3) 。

4 结 论

本工艺合成是在我国左旋氧氟沙星合成基础上的进一步探索，实验结果表明了本合成工艺具有可行性。不仅缩短了工艺流程，减少了中间过程中化学原料的损失，使原子经济性提高，六步反应总收率为52.3％，具有一定的工业化前景。

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