药学服务
抗肿瘤新药临床试验的特殊性
#
陈霞＊，夏学励（重庆市肿瘤研究所、重庆市肿瘤医院国家药物临床试验机构办公室，重庆市400030）
中图分类号摘
要
R95文献标识码C 文章编号1001-0408（2011）14-1334-03
目的：揭示抗肿瘤新药临床试验的特殊性，探索抗肿瘤药临床试验的适宜方法。方法：将抗肿瘤药临床试验与非抗肿瘤
药临床试验在研究对象、试验设计、给药方案、疗效和安全性的观察与评价方面进行深入比较。结果：抗肿瘤药临床试验的研究对象是标准治疗失败或复发的肿瘤患者。为达到延长生存期的目标，医护人员和患者可能接受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险，使得抗肿瘤药的风险效益权衡不同于非抗肿瘤药，其临床试验表现出相应的特殊性。结论：抗肿瘤新药临床试验较之非抗肿瘤药临床试验面临更多困难，需要花更多的精力去研究，临床试验水平亟需进一步提高。关键词
抗肿瘤药；临床试验；特殊性；安慰剂
Specialty of Clinica l Tr ials a bout New Antitumor Dr ugs CHEN Xia ，XIA Xue-li （Chongqing Cancer Institute ，National Clinical Trial Center Office of Chongqing Can-cer Hospital ，Chongqing 400030，China ）
ABSTR AC T
OBJECTIVE ：T o reveal the specialty of clinical trials about new antitumor drugs and explore the suitable method.
METHODS ：The clinical trials about antitumor drugs were deeply compared with non-antitumor drugs in study objects ，experimen-tal design ，dosage regimen ，observation and evaluation of the therapeutic effect and security . RESULTS ：The study objects of clini-cal trials about antitumor drugs were patients with tumor who had failed in standard treatment or relapsed. To achieve the goal of lengthening life span ，the medical staf f and patients may face more safety risk than that of non-antitumor drugs. The weighing be-tween the risk and profit of antitumor drugs was different from that of non-antitumor drugs and its clinical trails manifested homolo-gous specialties. CONCLUSION ：Facing more difficulties ，clinical trials about new antitumor drugs require more effort to study. The level of clinical trials needs further improvement urgently. KEY WORDS Antitumor drugs ；Clinical trials ；Specialty ；Placebo
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病。据资料[1]显示，恶性肿瘤在疾病致死率排名上将超过心脑血管疾病成为全人类的第一大杀手。尽管现有的治疗手段取得了一定疗效，但多数恶性肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可治愈药物，亟需开发新的药物。抗肿瘤新药的开发是当今国际上药物研究力量投入最多、投资最大的领域。为达到延长患者生存期的目标，医护人员和患者可能接受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险，这使得对抗肿瘤药的风险效益权衡不同于非抗肿瘤药，因此抗肿瘤新药的临床试验表现出相应的特殊性。同时，由于肿瘤生物学研究的发展，一些新作用机制、新作用靶点的非细胞毒类抗肿瘤药（如信号转导抑制剂、生物反应调节剂、激素等）不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药的安全性和有效性特点，表现出相应的复杂性。
变、致畸及致癌作用。因此，抗肿瘤新药各期临床试验阶段的研究对象必须是肿瘤患者，并且是在临床上已经具备公认的有效的标准治疗方法的情况下，标准治疗失败或复发的肿瘤患者[2]。这与非抗肿瘤药的Ⅰ期临床试验选择健康志愿者作为研究对象有所区别。但对于一些非细胞毒类药如激素、酪氨酸激酶抑制剂等药的Ⅰ期临床试验，如其毒性确实较轻，在确保受试者的安全性前提下，也可以考虑选择健康志愿者进行部分研究[3]。
2
2.1
试验设计
随机对照问题
非抗肿瘤药的Ⅱ、Ⅲ期临床试验大都采用随机对照设计，
但由于抗肿瘤新药的Ⅱ期临床试验是探索性研究，而非确证
性研究，而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为瘤体的缩小几乎完全是药物的作用。在探索抗肿瘤新药的治疗效果时，可不采用随机对照设计。但在有常规标准有效治疗方法时，推荐采用随机对照设计，可将常规标准有效治疗方法作为对照，以检验药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势，提高判断是否进入下一阶段研究的把握度。而抗肿瘤新药的Ⅲ期临床试验为确证性研究，必须采用随机设计。交叉设计在非抗肿瘤药的临床试验中较为常见。但由于抗肿瘤药对生存期的影响可能会因为交叉用药而难以判断，因此大多数情况下抗肿瘤药不宜采用交叉设计。2.2
是否设盲
为了确保临床试验的准确性，非抗肿瘤药在试验中大都
1研究对象
目前所使用的抗肿瘤药对肿瘤细胞和正常细胞缺乏理想
的选择作用。它们具有强大的杀伤肿瘤细胞的作用，但治疗阈较窄，治疗剂量下对正常组织器官（特别是生长较活跃的骨髓、胃肠道、毛发等）也有损伤作用。多数药必须在受治患者开始出现毒副反应时才能反映出疗效，并可能有潜在的致突
＊药师，硕士。研究方向：抗肿瘤药临床试验研究与管理。电话：023-65456552。E -mail ：[email protected]
#通讯作者：副主任药师。研究方向：抗肿瘤药临床试验的管理、药物安全性与有效性评价。电话：023-65311879。E-mail ：[email protected]
1334China Pharmac y 2011V ol. 22N o. 14中国药房2011年第22卷第14期
采用盲法给药。但是由于多数抗肿瘤药具有明显的毒性特点，且需要采用不同的给药方案和给药途径，试验中不能或很难模拟，因此大多数抗肿瘤新药的临床试验是不设盲的开放性试验，尤其是细胞毒药物[4]
。在非细胞毒抗肿瘤新药临床试验中，由于其毒性较小，可考虑实施盲法。如试验采用开放设计，在研究终点的选择、敏感性分析和其他为减少开放设计导致的偏倚所采取的措施方面应有细致的考虑和说明。2.3
安慰剂问题
尽管目前人们对安慰剂在临床试验中的价值已毫无异议，但是对进展期肿瘤患者及其他终末期疾病患者是否也适于给予安慰剂，该如何给予安慰剂尚存在争议。过去的临床试验从不让进展期肿瘤患者使用安慰剂，这主要是由于传统的细胞毒性抗肿瘤药具有毒性效应，在盲法研究中使用安慰剂往往不可行。分子靶向药物的研发使抗肿瘤药的副作用得以减小，临床试验中让患者随机服用安慰剂成为可能。即便如此，其中仍然存在伦理学问题。美国食品与药物管理局（FDA ）针对试验设立安慰剂制定了相应规则并发表了公开声明，指出若治疗能够改善生存率、降低严重病死率，那么使用安慰剂或不给对照者提供治疗大都是不符合伦理学要求的[5]
。因此在抗肿瘤新药临床试验中给予对照组受试者安慰剂通常认为是不合伦理的。但在下列情况下，肿瘤药物试验中可考虑设立安慰剂组：无公认的疗法；现有疗法并不是特别有效，只能最低限度延长患者生命；现有疗法存在致命的副作用。
应该指出的是，设立了安慰剂组的肿瘤药物试验在开展大规模试验之前应进行先期研究，试验中应该为患者提供最好的支持治疗或姑息治疗。对包含接受安慰剂+最佳支持治疗患者的肿瘤药物试验还应设置一些安全措施。例如，试验安慰剂组应当排除可从治疗中明显获益的患者；应当及早、定期进行评估，以便在受试者疾病出现进展时可将其从试验中排除出去；应允许患者改变疗法，使用试验中有效的药物，同时应当进行预计的中期分析等。
3给药方案
抗肿瘤药的给药方案是决定临床试验中药物疗效和安全
性的关键性因素。3.1
Ⅰ期临床试验
Ⅰ期临床试验的研究目的是探索不同给药方案下的人体耐受性，起始剂量的选择至关重要。与一般非抗肿瘤药相比，多数抗肿瘤新药的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致患者出现严重毒性，甚至引起患者死亡。另一方面，如选择较低的起始剂量，有可能延长试验周期，不利于新药开发，并且从伦理学的角度考虑，不应使过多的肿瘤患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应比非抗肿瘤药更加慎重，应当将非临床药效、毒理和药动学/毒动学的研究结果综合考虑。对于细胞毒类药，Ⅰ期临床试验的单次给药起始剂量原则上相当于非临床试验中啮齿类动物最大耐受剂量（MTD ）的1/10，或非啮齿类动物MTD 的1/6，并且一般选择最具相关性的动物的MTD 估算，如未知动物相关性则宜选择最敏感动物MTD 进行计算[6]。而对于非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，Ⅰ期临床试验的给药起始剂量可采用非临床试验中非啮齿类动物未观察到不良反应的剂量（NOAEL ）的1/5，或者更高。
在Ⅰ期临床试验中，剂量递增方案的确定要考虑药物临床前研究的暴露量-效应/毒性曲线关系和个体差异确定。通
中国药房2011年第22卷第14期常采用改良的Fibonacci 方法设计剂量爬坡方案，即在起始剂量后，依次按100％、67％、50％、40％、33％……递增。也可以采用其他剂量递增方案，并阐明该方案的方法学和合理性。对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD 就可以停止爬坡。而有些非细胞毒类药可能在较高剂量下也不能观察到明显的MTD 。这时即使药物作用的活性靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效。也建议研究更高的剂量，以便更好地明确化合物的安全性。如果剂量递增到可观察到疗效的剂量后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性明显增加，则应选择较低的剂量进行后期的研究。3.2
Ⅱ、Ⅲ期临床试验
Ⅱ期临床试验的主要目的是考察药物是否具有抗肿瘤作用，了解药物的抗肿瘤谱，同时更为详细地进行药品不良反应的观察。Ⅱ期临床试验应在Ⅰ期临床试验的基础上进一步探索和优化给药方案，可考虑同时采用2个或多个剂量组，对给药方案进行细化和调整，包括给药剂量、给药间隔、疗程以及联合放化疗方案等。
根据Ⅱ期临床试验结果可以确定Ⅲ期临床试验合理的给药方案。非细胞毒类抗肿瘤药给药疗程通常不固定，一般持续应用到疾病进展或出现不可耐受的毒性。而细胞毒类抗肿瘤药，手术前或后的辅助治疗和多数根治性化疗通常有固定疗程，试验持续到固定疗程即可终止。试验过程中允许剂量的调整，如因毒性的减量调整等。
4疗效观察与评价
由于抗肿瘤新药一般选择患者进行临床研究，因此Ⅰ期
临床试验中即可初步观察受试者用药的肿瘤反应情况，为后期的有效性研究提供参考。目前常用的抗肿瘤疗效观察指标包括总生存期，基于肿瘤反应的疗效评价指标（如无病生存期、无进展生存期、疾病进展时间、治疗失败时间和客观缓解率等），基于症状改善的疗效评价指标（如受试者报告的结果和生活质量评分等），以及生物标记物4大类。较之非抗肿瘤药，抗肿瘤新药的疗效观察指标多而复杂，且需要面对生存分析、社会心理学测量方法等一般临床医师不太熟悉的知识。不同指标具有自身的优点和缺点，Ⅱ期临床试验通常采用客观缓解率作为主要观察指标，Ⅲ期临床试验通常采用生存期作为主要观察指标。同时，由于抗肿瘤新药Ⅲ期临床试验通常选择生存期作为疗效观察指标，所需时间长，投资风险较大。因此，可以考虑进行必要的中期分析，以便对疗效进行初步的总结，指导后续临床研究。需要指出的是，中期分析结果必须保持盲态，研究者仅仅会被告知是否继续试验或需要对试验方案进行修改。
5安全性观察与评价
目前大部分抗肿瘤药都存在选择性低的缺点，在治疗过
程中出现不良反应在所难免。临床试验时应着重考虑并权衡疗效与不良反应的关系，即在受治患者可耐受的剂量的前提下，且所致不良反应是可逆的，如果这一抗肿瘤新药能取得疗效，就不能因为在治疗过程中出现的不良反应而轻易地否定其临床上的使用价值[7]。并且对抗肿瘤新药的不良反应的尺度宽于非抗肿瘤药，包括允许有致畸、致癌、致突变的可能[8]。肿瘤药物从新药研发到药物应用（药物已通过Ⅲ期临床试验）的成功率约为5％，低于其他所有治疗领域[9]。尽管抗肿瘤新药的临床试验已经积累了很多经验，但仍然存在不少问题。
China Pharmac y 2011V ol. 22N o. 141335
药学心理学在我院药学服务中的应用及经验探索
吴玉玲＊，李桃，赖伟华（广东省人民医院药学部/广东省医学科学院，广州市510080）
中图分类号摘
要
R9；B84
文献标识码
C
文章编号
1001-0408（2011）14-1336-03
目的：探讨临床药师如何利用药学心理学开展药学服务。方法：结合本院临床药师日常应对门诊就诊患者用药指导的
需求和临床药师在病房指导患者用药实例进行分析和总结。结果：我院临床药师通过加强与患者的沟通，提高了患者的依从性，使药物更好地发挥效应。结论：推广和发展药学心理学的服务可以提高药学服务质量和药学治疗的整体水平。关键词
药学心理学；心理诱导作用；药学服务；依从性
Application of Phar ma ceutical Psychology in Phar maceutical Care and Exper ience Explor ation in Our Hos-pital
WU Yu-ling ，LI Tao ，LAI Wei-hua （Dept. of Pharmacy ，Guangdong Provincial People ’s Hospital/GuangdongAcademy of Medical Science ，Guangzhou 510080，China ）
ABSTR AC T
OBJECTIVE ：To discuss the way for clinical pharmacists to develop pharmaceutical care by means of pharmaceuti-
cal psychology. METHODS ：The cases of clinical pharmacists meeting the demand of outpatient about medication guidance and the cases of clinical pharmacists guiding inpatients drug use were analyzed and summarized. RESULTS ：Patient compliance was im-proved and better effects of drug were obtained by enhancing communication between clinical pharmacists and patients in our hospi-tal. CONCLUSION ：The promotion and development of pharmaceutical psychology can improve the quality of pharmace utical care and the overall level of drug therapy. KEY WORDS
Pharmaceutical psychology ；Psychological induction ；Pharmaceutical care ；Compliance
或者增强药物疗效的一门新兴的药学与心理学相结合的学科。
随着现代卫生服务制度的深化改革，巧妙地运用药理学与心理学的相关知识解决在卫生服务体系的药学服务过程中所出现的一些问题，已经被医院药学人员广泛接受，使医院药学服务的发展有了新的契机。
2
2.1
药学心理学在医院药学服务中的应用
药学心理学在我院门诊药房窗口的应用
门诊患者病种多，用药范围广，我院门诊药房的临床药师
1药学心理学（Phar ma ceutical psychology ）的概念
药学心理学的概念是在1979年由欧洲药学界的心理学家
通过定期收集门诊患者药物咨询记录进行分析，了解门诊患者急需解决的问题，从而摸索患者的心理类型。患者的心理类型与患者的个体特性有关，如性格、情绪、经历、文化及修养等。不同年龄的患者用药的心理有不同的表现：（1）儿童用[4][5]
游伟程，高
非，吴一龙. 转变模式，提高肿瘤临床试验水
首先提出来的，它是指遵循心理学和药理学的基本理论，利用一定形式的非药品本身的信息刺激，产生与用药相当的治疗效果与非抗肿瘤药如抗感染药和治疗内分泌药相比，最大的问题是临床前对疗效和不良反应的预报体系尚不理想[10]。此外，由于肿瘤本身的不均一性，疗效和不良反应在不同人群中差异比较大。抗肿瘤化疗常需联合用药，近年来细胞毒类以外肿瘤治疗的靶点增多等都为临床试验带来了困难。因此，抗肿瘤新药的临床试验较之非抗肿瘤药的临床试验需要花更多的精力去研究，更多的财力、物力去投入。抗肿瘤新药的临床试验水平的提高还有赖于《药物临床试验管理规范》的不断深入开展、日臻完善的法规和研究人员素质的不断提高。
平[J].循证医学，2005，5（2）：1.
Temple R ，Ellenberg SS. Placebo-controlled trials and ac-tive-control trials in the evaluation of new treatments. Part1：ethical and scientific issues[J].A nn Intern Med ，2000，133（6）：455.
[6]
韩427.
[7]
李延福，徐学儒. 抗肿瘤新药临床试验中的毒理学问题[J].实用肿瘤杂志，1992，7（4）：197.
[8]
王海学，陈晓媛，钱思源，等. 抗肿瘤新药临床试验和上市的非临床安全性评价要点[J].中国临床药理学杂志，2009，25（2）：184.
[9][10]
Hampton T.Are placebos in advanced cancer trials ethical-ly justified?[J].JAM A ，2006，296（3）：265. 孙
燕. 抗肿瘤新药的临床试验[J].中国医师杂志，
（收稿日期：2010-04-08
修回日期：2010-07-23）
锐主编. 肿瘤化学预防及药物治疗[M].第1版. 北
京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1991：
参考文献
[1][2][3]
梁
伟. 肿瘤临床试验当下最活跃[J].中国处方药，2008，8：8.
赵香兰. 抗癌药Ⅰ期临床试验研究进展[J].中国临床药理学杂志，1994，10（1）：35.
国家食品药品监督管理局. 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则[EB/OL].http：//www.sfdagov.2008-01-04.2010-06-10.
＊主管药师。研究方向：医院药学。电话：020-83827812-70230。E-mail ：[email protected]
2001，3（6）：408.
1336China Pharmac y 2011V ol. 22N o. 14中国药房2011年第22卷第14期
药学服务
抗肿瘤新药临床试验的特殊性
#
陈霞＊，夏学励（重庆市肿瘤研究所、重庆市肿瘤医院国家药物临床试验机构办公室，重庆市400030）
中图分类号摘
要
R95文献标识码C 文章编号1001-0408（2011）14-1334-03
目的：揭示抗肿瘤新药临床试验的特殊性，探索抗肿瘤药临床试验的适宜方法。方法：将抗肿瘤药临床试验与非抗肿瘤
药临床试验在研究对象、试验设计、给药方案、疗效和安全性的观察与评价方面进行深入比较。结果：抗肿瘤药临床试验的研究对象是标准治疗失败或复发的肿瘤患者。为达到延长生存期的目标，医护人员和患者可能接受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险，使得抗肿瘤药的风险效益权衡不同于非抗肿瘤药，其临床试验表现出相应的特殊性。结论：抗肿瘤新药临床试验较之非抗肿瘤药临床试验面临更多困难，需要花更多的精力去研究，临床试验水平亟需进一步提高。关键词
抗肿瘤药；临床试验；特殊性；安慰剂
Specialty of Clinica l Tr ials a bout New Antitumor Dr ugs CHEN Xia ，XIA Xue-li （Chongqing Cancer Institute ，National Clinical Trial Center Office of Chongqing Can-cer Hospital ，Chongqing 400030，China ）
ABSTR AC T
OBJECTIVE ：T o reveal the specialty of clinical trials about new antitumor drugs and explore the suitable method.
METHODS ：The clinical trials about antitumor drugs were deeply compared with non-antitumor drugs in study objects ，experimen-tal design ，dosage regimen ，observation and evaluation of the therapeutic effect and security . RESULTS ：The study objects of clini-cal trials about antitumor drugs were patients with tumor who had failed in standard treatment or relapsed. To achieve the goal of lengthening life span ，the medical staf f and patients may face more safety risk than that of non-antitumor drugs. The weighing be-tween the risk and profit of antitumor drugs was different from that of non-antitumor drugs and its clinical trails manifested homolo-gous specialties. CONCLUSION ：Facing more difficulties ，clinical trials about new antitumor drugs require more effort to study. The level of clinical trials needs further improvement urgently. KEY WORDS Antitumor drugs ；Clinical trials ；Specialty ；Placebo
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病。据资料[1]显示，恶性肿瘤在疾病致死率排名上将超过心脑血管疾病成为全人类的第一大杀手。尽管现有的治疗手段取得了一定疗效，但多数恶性肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可治愈药物，亟需开发新的药物。抗肿瘤新药的开发是当今国际上药物研究力量投入最多、投资最大的领域。为达到延长患者生存期的目标，医护人员和患者可能接受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险，这使得对抗肿瘤药的风险效益权衡不同于非抗肿瘤药，因此抗肿瘤新药的临床试验表现出相应的特殊性。同时，由于肿瘤生物学研究的发展，一些新作用机制、新作用靶点的非细胞毒类抗肿瘤药（如信号转导抑制剂、生物反应调节剂、激素等）不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药的安全性和有效性特点，表现出相应的复杂性。
变、致畸及致癌作用。因此，抗肿瘤新药各期临床试验阶段的研究对象必须是肿瘤患者，并且是在临床上已经具备公认的有效的标准治疗方法的情况下，标准治疗失败或复发的肿瘤患者[2]。这与非抗肿瘤药的Ⅰ期临床试验选择健康志愿者作为研究对象有所区别。但对于一些非细胞毒类药如激素、酪氨酸激酶抑制剂等药的Ⅰ期临床试验，如其毒性确实较轻，在确保受试者的安全性前提下，也可以考虑选择健康志愿者进行部分研究[3]。
2
2.1
试验设计
随机对照问题
非抗肿瘤药的Ⅱ、Ⅲ期临床试验大都采用随机对照设计，
但由于抗肿瘤新药的Ⅱ期临床试验是探索性研究，而非确证
性研究，而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为瘤体的缩小几乎完全是药物的作用。在探索抗肿瘤新药的治疗效果时，可不采用随机对照设计。但在有常规标准有效治疗方法时，推荐采用随机对照设计，可将常规标准有效治疗方法作为对照，以检验药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势，提高判断是否进入下一阶段研究的把握度。而抗肿瘤新药的Ⅲ期临床试验为确证性研究，必须采用随机设计。交叉设计在非抗肿瘤药的临床试验中较为常见。但由于抗肿瘤药对生存期的影响可能会因为交叉用药而难以判断，因此大多数情况下抗肿瘤药不宜采用交叉设计。2.2
是否设盲
为了确保临床试验的准确性，非抗肿瘤药在试验中大都
1研究对象
目前所使用的抗肿瘤药对肿瘤细胞和正常细胞缺乏理想
的选择作用。它们具有强大的杀伤肿瘤细胞的作用，但治疗阈较窄，治疗剂量下对正常组织器官（特别是生长较活跃的骨髓、胃肠道、毛发等）也有损伤作用。多数药必须在受治患者开始出现毒副反应时才能反映出疗效，并可能有潜在的致突
＊药师，硕士。研究方向：抗肿瘤药临床试验研究与管理。电话：023-65456552。E -mail ：[email protected]
#通讯作者：副主任药师。研究方向：抗肿瘤药临床试验的管理、药物安全性与有效性评价。电话：023-65311879。E-mail ：[email protected]
1334China Pharmac y 2011V ol. 22N o. 14中国药房2011年第22卷第14期
采用盲法给药。但是由于多数抗肿瘤药具有明显的毒性特点，且需要采用不同的给药方案和给药途径，试验中不能或很难模拟，因此大多数抗肿瘤新药的临床试验是不设盲的开放性试验，尤其是细胞毒药物[4]
。在非细胞毒抗肿瘤新药临床试验中，由于其毒性较小，可考虑实施盲法。如试验采用开放设计，在研究终点的选择、敏感性分析和其他为减少开放设计导致的偏倚所采取的措施方面应有细致的考虑和说明。2.3
安慰剂问题
尽管目前人们对安慰剂在临床试验中的价值已毫无异议，但是对进展期肿瘤患者及其他终末期疾病患者是否也适于给予安慰剂，该如何给予安慰剂尚存在争议。过去的临床试验从不让进展期肿瘤患者使用安慰剂，这主要是由于传统的细胞毒性抗肿瘤药具有毒性效应，在盲法研究中使用安慰剂往往不可行。分子靶向药物的研发使抗肿瘤药的副作用得以减小，临床试验中让患者随机服用安慰剂成为可能。即便如此，其中仍然存在伦理学问题。美国食品与药物管理局（FDA ）针对试验设立安慰剂制定了相应规则并发表了公开声明，指出若治疗能够改善生存率、降低严重病死率，那么使用安慰剂或不给对照者提供治疗大都是不符合伦理学要求的[5]
。因此在抗肿瘤新药临床试验中给予对照组受试者安慰剂通常认为是不合伦理的。但在下列情况下，肿瘤药物试验中可考虑设立安慰剂组：无公认的疗法；现有疗法并不是特别有效，只能最低限度延长患者生命；现有疗法存在致命的副作用。
应该指出的是，设立了安慰剂组的肿瘤药物试验在开展大规模试验之前应进行先期研究，试验中应该为患者提供最好的支持治疗或姑息治疗。对包含接受安慰剂+最佳支持治疗患者的肿瘤药物试验还应设置一些安全措施。例如，试验安慰剂组应当排除可从治疗中明显获益的患者；应当及早、定期进行评估，以便在受试者疾病出现进展时可将其从试验中排除出去；应允许患者改变疗法，使用试验中有效的药物，同时应当进行预计的中期分析等。
3给药方案
抗肿瘤药的给药方案是决定临床试验中药物疗效和安全
性的关键性因素。3.1
Ⅰ期临床试验
Ⅰ期临床试验的研究目的是探索不同给药方案下的人体耐受性，起始剂量的选择至关重要。与一般非抗肿瘤药相比，多数抗肿瘤新药的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致患者出现严重毒性，甚至引起患者死亡。另一方面，如选择较低的起始剂量，有可能延长试验周期，不利于新药开发，并且从伦理学的角度考虑，不应使过多的肿瘤患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应比非抗肿瘤药更加慎重，应当将非临床药效、毒理和药动学/毒动学的研究结果综合考虑。对于细胞毒类药，Ⅰ期临床试验的单次给药起始剂量原则上相当于非临床试验中啮齿类动物最大耐受剂量（MTD ）的1/10，或非啮齿类动物MTD 的1/6，并且一般选择最具相关性的动物的MTD 估算，如未知动物相关性则宜选择最敏感动物MTD 进行计算[6]。而对于非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，Ⅰ期临床试验的给药起始剂量可采用非临床试验中非啮齿类动物未观察到不良反应的剂量（NOAEL ）的1/5，或者更高。
在Ⅰ期临床试验中，剂量递增方案的确定要考虑药物临床前研究的暴露量-效应/毒性曲线关系和个体差异确定。通
中国药房2011年第22卷第14期常采用改良的Fibonacci 方法设计剂量爬坡方案，即在起始剂量后，依次按100％、67％、50％、40％、33％……递增。也可以采用其他剂量递增方案，并阐明该方案的方法学和合理性。对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD 就可以停止爬坡。而有些非细胞毒类药可能在较高剂量下也不能观察到明显的MTD 。这时即使药物作用的活性靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效。也建议研究更高的剂量，以便更好地明确化合物的安全性。如果剂量递增到可观察到疗效的剂量后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性明显增加，则应选择较低的剂量进行后期的研究。3.2
Ⅱ、Ⅲ期临床试验
Ⅱ期临床试验的主要目的是考察药物是否具有抗肿瘤作用，了解药物的抗肿瘤谱，同时更为详细地进行药品不良反应的观察。Ⅱ期临床试验应在Ⅰ期临床试验的基础上进一步探索和优化给药方案，可考虑同时采用2个或多个剂量组，对给药方案进行细化和调整，包括给药剂量、给药间隔、疗程以及联合放化疗方案等。
根据Ⅱ期临床试验结果可以确定Ⅲ期临床试验合理的给药方案。非细胞毒类抗肿瘤药给药疗程通常不固定，一般持续应用到疾病进展或出现不可耐受的毒性。而细胞毒类抗肿瘤药，手术前或后的辅助治疗和多数根治性化疗通常有固定疗程，试验持续到固定疗程即可终止。试验过程中允许剂量的调整，如因毒性的减量调整等。
4疗效观察与评价
由于抗肿瘤新药一般选择患者进行临床研究，因此Ⅰ期
临床试验中即可初步观察受试者用药的肿瘤反应情况，为后期的有效性研究提供参考。目前常用的抗肿瘤疗效观察指标包括总生存期，基于肿瘤反应的疗效评价指标（如无病生存期、无进展生存期、疾病进展时间、治疗失败时间和客观缓解率等），基于症状改善的疗效评价指标（如受试者报告的结果和生活质量评分等），以及生物标记物4大类。较之非抗肿瘤药，抗肿瘤新药的疗效观察指标多而复杂，且需要面对生存分析、社会心理学测量方法等一般临床医师不太熟悉的知识。不同指标具有自身的优点和缺点，Ⅱ期临床试验通常采用客观缓解率作为主要观察指标，Ⅲ期临床试验通常采用生存期作为主要观察指标。同时，由于抗肿瘤新药Ⅲ期临床试验通常选择生存期作为疗效观察指标，所需时间长，投资风险较大。因此，可以考虑进行必要的中期分析，以便对疗效进行初步的总结，指导后续临床研究。需要指出的是，中期分析结果必须保持盲态，研究者仅仅会被告知是否继续试验或需要对试验方案进行修改。
5安全性观察与评价
目前大部分抗肿瘤药都存在选择性低的缺点，在治疗过
程中出现不良反应在所难免。临床试验时应着重考虑并权衡疗效与不良反应的关系，即在受治患者可耐受的剂量的前提下，且所致不良反应是可逆的，如果这一抗肿瘤新药能取得疗效，就不能因为在治疗过程中出现的不良反应而轻易地否定其临床上的使用价值[7]。并且对抗肿瘤新药的不良反应的尺度宽于非抗肿瘤药，包括允许有致畸、致癌、致突变的可能[8]。肿瘤药物从新药研发到药物应用（药物已通过Ⅲ期临床试验）的成功率约为5％，低于其他所有治疗领域[9]。尽管抗肿瘤新药的临床试验已经积累了很多经验，但仍然存在不少问题。
China Pharmac y 2011V ol. 22N o. 141335
药学心理学在我院药学服务中的应用及经验探索
吴玉玲＊，李桃，赖伟华（广东省人民医院药学部/广东省医学科学院，广州市510080）
中图分类号摘
要
R9；B84
文献标识码
C
文章编号
1001-0408（2011）14-1336-03
目的：探讨临床药师如何利用药学心理学开展药学服务。方法：结合本院临床药师日常应对门诊就诊患者用药指导的
需求和临床药师在病房指导患者用药实例进行分析和总结。结果：我院临床药师通过加强与患者的沟通，提高了患者的依从性，使药物更好地发挥效应。结论：推广和发展药学心理学的服务可以提高药学服务质量和药学治疗的整体水平。关键词
药学心理学；心理诱导作用；药学服务；依从性
Application of Phar ma ceutical Psychology in Phar maceutical Care and Exper ience Explor ation in Our Hos-pital
WU Yu-ling ，LI Tao ，LAI Wei-hua （Dept. of Pharmacy ，Guangdong Provincial People ’s Hospital/GuangdongAcademy of Medical Science ，Guangzhou 510080，China ）
ABSTR AC T
OBJECTIVE ：To discuss the way for clinical pharmacists to develop pharmaceutical care by means of pharmaceuti-
cal psychology. METHODS ：The cases of clinical pharmacists meeting the demand of outpatient about medication guidance and the cases of clinical pharmacists guiding inpatients drug use were analyzed and summarized. RESULTS ：Patient compliance was im-proved and better effects of drug were obtained by enhancing communication between clinical pharmacists and patients in our hospi-tal. CONCLUSION ：The promotion and development of pharmaceutical psychology can improve the quality of pharmace utical care and the overall level of drug therapy. KEY WORDS
Pharmaceutical psychology ；Psychological induction ；Pharmaceutical care ；Compliance
或者增强药物疗效的一门新兴的药学与心理学相结合的学科。
随着现代卫生服务制度的深化改革，巧妙地运用药理学与心理学的相关知识解决在卫生服务体系的药学服务过程中所出现的一些问题，已经被医院药学人员广泛接受，使医院药学服务的发展有了新的契机。
2
2.1
药学心理学在医院药学服务中的应用
药学心理学在我院门诊药房窗口的应用
门诊患者病种多，用药范围广，我院门诊药房的临床药师
1药学心理学（Phar ma ceutical psychology ）的概念
药学心理学的概念是在1979年由欧洲药学界的心理学家
通过定期收集门诊患者药物咨询记录进行分析，了解门诊患者急需解决的问题，从而摸索患者的心理类型。患者的心理类型与患者的个体特性有关，如性格、情绪、经历、文化及修养等。不同年龄的患者用药的心理有不同的表现：（1）儿童用[4][5]
游伟程，高
非，吴一龙. 转变模式，提高肿瘤临床试验水
首先提出来的，它是指遵循心理学和药理学的基本理论，利用一定形式的非药品本身的信息刺激，产生与用药相当的治疗效果与非抗肿瘤药如抗感染药和治疗内分泌药相比，最大的问题是临床前对疗效和不良反应的预报体系尚不理想[10]。此外，由于肿瘤本身的不均一性，疗效和不良反应在不同人群中差异比较大。抗肿瘤化疗常需联合用药，近年来细胞毒类以外肿瘤治疗的靶点增多等都为临床试验带来了困难。因此，抗肿瘤新药的临床试验较之非抗肿瘤药的临床试验需要花更多的精力去研究，更多的财力、物力去投入。抗肿瘤新药的临床试验水平的提高还有赖于《药物临床试验管理规范》的不断深入开展、日臻完善的法规和研究人员素质的不断提高。
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（收稿日期：2010-04-08
修回日期：2010-07-23）
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京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1991：
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＊主管药师。研究方向：医院药学。电话：020-83827812-70230。E-mail ：[email protected]
2001，3（6）：408.
1336China Pharmac y 2011V ol. 22N o. 14中国药房2011年第22卷第14期