第三代芳香化酶抑制剂临床应用的常见不良反应

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ＰｈａｒａｍａｃｏｖｉｇＵａｎｃｅ２００６年３月第３卷第２期（总第８期）

第三代芳香化酶抑制剂临床应用的常见不良反应

吴世凯．宋三泰

（军事医学科学院附属３０７医院，北京１０００７１）

中图分类号：Ｒ９７７．１２；Ｒ９９４．１１

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７２—８６２９（２００６）０２—００６８一０４

第三代芳香化酶抑制剂（ＡＩｓ）的出现，无疑是近１０

摘要：芳香化酶抑制荆在解救和辅助治疗乳腺癌方面，均显示出不逊于三苯氧胺的临床疗效，该类药物

年来乳腺癌内分泌治疗领域的最大进步。此类药物的临床广泛应用，给激素受体阳性的乳腺癌患者提供了新的治疗选择，并逐渐动摇了三苯氧胺（ＴＡＭ）在乳腺癌内分泌治疗中的地位。由于第三代ＡＩｓ的Ｉ临床应用时间较短，对其不良反应评价目前还不充分，本文将对此进行综合评述。

１

毒性反应成为人们关注的主要问题。近期资料显示

芳香化酶抑制荆对血管、子宫的毒副作用明显少于三苯氧胺，而对血脂、骨丢失的影响较三苯氧胺明显，但该类药物的治疗相关毒性多为轻中度，均可很好处理。由于芳香化酶抑制剂应用时间尚短，其远期

６８

Ａｌｓ不良反应的产生基础

芳香化酶是一种细胞色素ｐ４５０酶复合体，广泛存在

毒性还需进一步临床评价。

关键词：乳腺癌；芳香化酶抑制荆；毒副反应

于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，能够将雄激素的

Ａ环芳香化，催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌酮和雌二醇。芳香化酶是该生物转化过程中的关键酶和限速酶。女性绝经前，雌激素主要由卵泡期卵巢的卵泡膜细胞合成，少部分由雄激素经芳香化酶转化而来，而这些雄激

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素主要来源于卵巢中的胆固醇，少部分来源于肾上腺。绝经后卵巢来源的雌激素停止，血浆中雌激素水平大为减少。但在绝经后乳腺肿瘤患者肿瘤组织中的雌激素水平却和绝经前一样高。这是因为绝经后妇女的雌激素主要

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通过芳香化酶转化雄激素而产生，其中以乳腺基质细胞所

合成的雌激素为多。在卵巢的生理周期中，芳香化酶的活性主要受卵泡生成素（ＦＳＨ）的正性调节和雌激素水平的负性调节。当绝经后雌激素水平下降时，ＦＳＨ就会刺激芳香化酶的活性，促进雌激素的合成，而ＡＩｓ就是在这一阶段通过抑制芳香化酶，降低雌激素的生成，从而可能达到治疗乳腺癌的目的…。

ＡＩｓ的生理作用主要通过３个途径来实现：①由于甾体类ＡＩｓ与内源性雄烯二酮和睾酮分子结构类似，可以不可逆地竞争性占据芳香化酶与雄激素结合位点，从而阻止雄激素向雌激素的转化Ⅲ；而非甾体类ＡＩｓ为眯唑和三唑

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作者简介：吴世凯（１９６５一），男，肿瘤学博士，副主任医师，乳腺癌的内科治疗。

万方数据　

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ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒａｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ２００６年３月

第３卷第２期（总第８期）

（ＮＡＤＰＨ）依赖的芳香化酶黄素蛋白亚基结合，从而促进由于试验发现来曲唑致动脉血管病变发生率显著低于混合功能加氧酶的作用，干扰雌激素合成例；＠ＡＩｓ还可潜ＴＡＭ（分别为ｏ．９％、１．８％），所以在早期试验阶段就已提在干扰其他混合功能加氧酶的活性，从而影响甾体类物质前终止试验研究。ＢＩＧ１－９８是国际乳腺癌研究组的合成和芳香化酶底物的储备Ⅲ；③通过抑制雌激素的合（ＩＢＣＳＧ）组织的一项随机对照Ｉ临床研究，目的在于评价成，降低雌激素水平，从而阻断雌激素对乳腺之外靶器官来曲唑对绝经后ＥＲ（＋）术后乳腺癌患者辅助治疗的疗效的生物效应。

和相关不良反应。该项研究中位随诊２６个月时，发现导致ＡＩｓ生理作用的３个途径，构成了ＡＩｓ类药物不ＴＡＭ致血栓栓塞发生率显著高于来曲唑。依西美坦有关良反应表现的主要药理学基础。

血管栓塞方面的不良反应研究结果目前还未见报道。综

２

ＡＩｓ常见不良反应和处理

合目前资料显示，非甾体类Ｍｓ引起血管栓塞病变的不良

２．１与药物分子结构相关的不良反应

反应要显著低于ＴＡＭ，但由于还缺乏ＡＩｓ与空白对照之

与第一代ＡＩｓ——氨鲁米特（氨基导眠能）相关的不

间的随机对照研究，所以对ＡＩｓ是否可增加血管栓塞病变

良反应主要包括疲劳乏力、视物模糊、嗜睡、共济失调、皮发生率还难以定论。

肤瘙痒、皮疹等。但第三代ＡＩｓ并无上述不良反应，且到目关于Ｍｓ对患者血脂方面的影响，近来也有不少资料

前为止还未发现其与分子结构相关的不良反应。甾体类

报道。ＢＩＧｌ－９８试验在中位随诊２６个月时，发现来曲唑ＡＩｓ——福美坦（兰它隆，Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）和依西美坦均可显

组高胆固醇血症发生率高于ＴＡＭ。ＭＡ一１７试验也发现，著降低血清中性激素结合蛋白的水平，而由于雄激素也可来曲唑用药６个月时较安慰剂显示出边缘性高密度脂蛋抑制肝细胞合成、分泌性激素结合蛋白，因此甾体类Ａ／ｓ白差别（Ｐ＝０．０４９）；１２个月时可见低密度脂蛋白差异

可能会增强雄激素的生物活性。对此，在依西美坦早期Ｉ临（ＪＰ卸．０３３）；２４个月时出现甘油三酯差别（Ｐ＝０．０３６）ｔ”。但来

床试验中已有报道，不过当时依西美坦的用量较高，这与曲唑用药３６个月后，随诊期５年时，所有血脂指标两组间依西美坦的代谢产物１７１３一羟基依西美坦具有显著雄激

均未见差异。该项研究初步证明来曲唑继ＴＡＭ治疗后进素样作用有关ｆ４】。对目前临床推荐剂量２５ｍｇ／ｄ雄激素样

行扩展治疗的安全性ｆ１２】。该项研究还最新发现两组患者心

效应发生率不到１％ｔ”。至于长期应用该类药物有无雄激血管事件发生率无显著差异。关于依西美坦对血脂的影

素的累积效应，还未见资料报道。响，初步研究结果显示依西美坦虽然可轻度提高血脂水２．２与甾体合成相关的不良反应

平，但影响很小１１０１。总之，Ｍｓ对患者血脂方面的影响似乎由于氨鲁米特缺乏对芳香化酶抑制的特异性，且对激不是个突出的问题。

素合成相关的羟化酶也有很强的抑制作用，从而间接导２．４与肌肉骨骼系统相关的不良反应

致糖皮质激素和盐皮质激素的合成降低，因此必须常规补ＡＩｓ导致的雌激素合成减少，常常引起骨质疏松和骨充可的松以预防皮质激素降低所致相关症状的发生。关折发生的危险度升高。目前正在进行的多项研究均对此于第三代ＡＩｓ对促肾上腺皮质激素释放激素（ＡＣＴＨ）的进行了评价。在ＡＴＡＣ试验中，随诊３３个月时，脊柱和腕影响，已有不少相关研究。新近研究证明，虽然来曲唑可

部骨折发生率阿那曲唑组显著高于ＴＡＭ组【ｌｌ】。ＢＩＧ

１－９８

降低可的松和醛固酮水平，但这些指标基本还在正常生

的最新随诊结果也显示同样的结果，发生骨折患者来曲唑

组为５．８％。ＴＡＭ组为４．１％（Ｐ＝－０．０００６）。Ｂａｕｍ等的研究也显示阿那曲唑、ＴＡＭ的骨折发生率分别为７．１％、４．４％（Ｐ＜０．００１）。但ＩＥＳ研究发现，继ＴＡＭ后再应用依西美坦，骨折的发生率似乎较低，不过较短的随诊期不足以证明该结果。ＭＡ一１７最新的中位随诊３０个月的研究也发现，继ＴＡＭ后再应用来曲唑，骨折的发生率与安慰剂组相比并已有的４项ＴＡＭ预防乳腺癌的试验研究，均证明没有增加【１２】。不足的是，３项试验在研究计划里都没有包含骨折危险度和骨密度的基线检测，不过后期试验已开始系统血管病变的发生率。第三代Ｍｓ在血管系统的不良反

对骨密度进行连续评价，也将会提供更多重要的信息资料。此外，还需特别注意的是依西美坦对骨代谢的影响。临床前研究提示依西美坦很少产生骨代谢的异常，但已进

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方数据６９

综述

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理范围，没有临床意义，也无需进行预防性处理陋，。关于依西美坦的一项短期研究显示，连续５天应用依西美坦，未观察到对可的松和醛固酮水平的影响Ⅲ。综合目前研究资料显示，第三代ＡＩｓ对于甾体合成通路的影响，除了抑制芳香化酶之外，没有其他药理作用。２．３与血管系统相关的不良反应

ＴＡＭ的长期应用可显著提高深部静脉血栓、肺栓塞、神经

应较ＴＡＭ显著为轻。阿那曲唑的综合资料分析显示其血

栓栓塞的发生率为３．６％，而ＴＡＭ组为６．５％（＆ｏ．０４３）１ｍ。

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２００６年３月第３卷第２期（总第８期）

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行的随机研究却显示依西美坦导致的骨矿物质密度下降稍微高于对照组，因此很有必要做进一步的深入评价，并与其他ＡＩｓ进行比较。

对于ＡＩｓ导致的骨矿物质密度下降，目前推荐应用双磷酸盐进行预防和治疗。已有的临床试验证明，通过静脉或口服双磷酸盐，可有效维持ＡＩｓ治疗期间的骨密度。ＡＳＣＯ制订的关于双磷酸盐的应用指南，也建议对于接受ＡＩｓ治疗的绝经后乳腺癌患者，在对骨密度进行充分评价基础上，可选择应用双磷酸盐。

在ＡＴＡＣ试验中，肌肉骨骼失调发生率，阿那曲唑组为２８％，ＴＡＭ组为２２％（Ｐ＜０．００１）。在ＩＥＳ０３１试验中，关节痛发生率，依西美坦组为５．４％，ＴＡＭ组为３．６％（Ｐ＝０．０１）。在ＭＡ—１７试验中，关节痛发生率，来曲唑组为２１％，安慰剂组为１７％（Ｐ＜０．００１）；肌肉痛发生率，来曲唑组为１２％，安慰剂组为９％（Ｐ＜０．００１）。综合资料显示，关节痛和肌肉痛的发生率，ＡＩｓ稍高于ＴＡＭ和安慰剂。２．５与生殖系统相关的不良反应

ＴＡＭ相关的生殖系统不良反应已有大量研究报道。其中ＮＳＡＢＰ－Ｐ１乳腺癌预防性试验显示，ＴＡＭ用药组阴道异常排出物增多发生率显著高于空白对照组，分别为

７０

２９％、１３％；阴道流血、子宫内膜癌的发生也与ＴＡＭ的应用显著相关㈣。近年来，ＡＩｓ不良反应方面的研究资料也综

越来越多。２００５年ＡＳＣＯ大会ＡＴＡＣ试验提供了关于女诛

性生殖系统毒副作用长期随诊结果［１４】。ＡＴ＆Ｃ试验为一项署

随机、对照、双盲研究，共包括９３６６例受体阳性的绝经后雷

乳腺癌患者入组，中位随诊６８个月。结果发现生殖系统毒副作用发生率，阿那曲唑组和ＴＡＭ组分别为２０．５％、３４．２％（Ｐ＜Ｏ．０００１），阴道出血发生率分别为５．４％、１０．２％（Ｐ＜Ｏ．０００１）；阴道异常排出物发生率分别为３．５％、１３．２％（Ｐ＜０．０００１）；子宫内膜癌发生率分别为ｏ．２％、ｏ．８％（Ｐ＝０．０２）。随诊过程中，阿那曲唑组和ＴＡＭ组中分别有３０例（１．３％）、１１５（５．１％）例患者接受了子官切除术，其中分别有７例（ｏ．３％）、２０例（ｏ．９％）因子官肿瘤手术。由此可见，阿那曲唑生殖系统不良反应发生率显著低于ＴＡＭ。ＢＩＧ１－９８试验在中位随诊２６个月时，也发现子宫内膜癌发生率ＴＡＭ显著高予来曲唑。

此外，ＮＳＡＢＰ—Ｐ１试验还发现ＴＡＭ对性生活质量有一定影响，其中三苯胺组更多女性出现性兴趣丧失

（Ｐ＝０．０３１）、性唤起障碍（Ｐ＝０．０１６）、性高潮缺乏

（Ｐ＝Ｏ．０１６）１１５１。在ＡＴＡＣ试验中，Ｆａｌｌｏｗｆｉｅｌｄ等评价了患者的性生活质量，结果显示阿那曲唑组在性交疼痛或不适、性兴趣减少等方面更差于ＴＡＭ组［１６１。在ＩＥＳ０３１试验

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方数据中，性生活评价指标显示ＴＡＭ组阴道干涩发生率较低，但阴道分泌物多于依西美坦组。２．６与中枢神经系统相关的不良反应

潮热是乳腺癌内分泌治疗常见的神经系统不良反应。

研究发现，潮热可能与机体雌激素水平下降，导致雌激素

对控制体温、睡眠、情绪和激素释放节律的中枢神经区域雌激素受体的刺激减弱有关［１７】。早期ＡＩｓ一线解救治疗晚期乳腺癌的试验研究发现，阿那曲唑和来曲唑引起潮热的发生率与ＴＡＭ近似，依西美坦似乎少于ＴＡＭｔ”。随后更大样本量的辅助治疗试验研究提供了更多结果。ＡＴＡＣ试验随诊３３个月后，发现阿那曲唑组和ＴＡＭ组的潮热发生率分别为３４．３％、３９．７％（Ｐ＜０．０００１）【１８】。来曲唑的相关研究也显示潮热发生率低于ＴＡＭ，分别为２０％、２４％ｔ１９１，但无统计学差异。

由于脑组织存在着丰富的雌激素受体㈣，雌激素的水平下降和阻止雌激素与其受体结合时对人体情感功能产生的影响，目前的研究还很少。在ＮＳＡＢＰ—Ｐ１试验中，随诊３８个月，未观察到ＴＡＭ和空白对照组之问的情感评分差异【２ｌ】。ＡＴＡＣ试验研究者也对患者的情绪失衡进行了评价，结果发现阿那曲唑组和ＴＡＭ组分别为１５．５％、１５．２％（Ｐ＝０．７）。ＡＩｓ能否引起认知障碍或痴呆，也未见报道。一项随机研究显示，外源性雌激素可２倍降低痴呆发生的危险度，这可能与雌激素改善患者的动脉血管供血有关。但也有研究发现，接受ＴＡＭ治疗的乳腺癌患者记忆力减退的发生率高达６９％，显著高于ＮＳＡＢＰ－Ｐ１试验入组基线（３８．２％）㈤。

从上面研究资料可见，ＡＩｓ对神经、，情感功能的影响已经引起人们的关注，确切的研究结论还依赖与一些正在进行的、随诊时间更长的乳腺癌辅助治疗试验。２．７其他不良反应

在早期进行的Ｍｓ解救治疗晚期乳腺癌的Ⅲ期临床

试验中，恶心是最常见的不良反应。呕吐、腹泻、呼吸困难与ＴＡＭ近似。但近期报道的早期术后乳癌ＡＴＡＣ试验发现，依西美坦可引起转氨酶和胆红素的升高。３结论

无论是解救治疗，还是辅助治疗，第三代ＡＩｓ已逐渐

显示出较ＴＡＭ更大的疗效优势。与标准药物ＴＡＭ比较，

该类药物生殖系统不良反应的显著减少、血栓栓塞病变发生率的明显下降，无疑为临床用药提供了新选择。尽管可通过预防性处理来降低第三代ＡＩｓ致骨相关事件的发生，

但由于该类药物临床应用时间还相对较短，对其不良反应

评价目前还不够充分，还需要广大临床医师、药师在实践

——

勰药物警戒ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒａｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ２００６年３月

第３卷第２期（总第８期）

中进一步认识和积累。ｔａｍｏｘｉｆｅｎ（ＮＣＩＣＣＴＧＭＡ．１７Ｌ）

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（本文参考文献因版面原因作部分保留，如需全部参考文献

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请与作者联系）

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（收稿日期：２００６—０１—１９）

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－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋－＋

（上接第６７页）

戒表述工作的有效途径。关法规宽严不一的情况，必须及时改进。

４．４加强基础研究

当然，目前要做到中成药普遍有详细的药物警戒语确

到目前为止，中成药药物警戒的内容大多来自较易被实很不现实。笔者认为，根据轻重缓急，提出不同要求，通

觉察到的过敏反应和妊娠流产之类，症状比较隐蔽（如停过不断努力，能够逐步实现对中成药药物警戒表述的要药一段时间症状才出现，内部器官已受损害而症状尚未显求。例如：审查新研制的中成药必须要有既定的药物警戒现），或者药物相互作用、药物对并发症的影响、药物是否表述，否则不予批准；属于药典品种、保护品种和部颁、局合格、所治的病是否对证等等较深层次的问题往往不容易颁国家标准收载的中成药品种，若药物警戒表述缺项或确认，有赖通过基础研究才能搞清楚。由于种种原因，过不规范，应该限期补充、改进，否则不予保留。去在这方面重视不够，今后需要大力加强。４．３加强临床研究

参考文献：

整个医药卫生领域，从事临床工作的人员最多，实际【ｌ】国家药品监督管理局安全监管司，国家药品监督管理局药品评经验最丰富，其事例直接来自临床患者，最能说明问题。价中心．国家基本药物・中成药［Ｍ】．北京：人民卫生出版社，２００２．因此，加强临床研究，不断总结临床经验，是提供药物警［２］劳动和社会保障部医疗保险司．国家基本医疗保险药品诠释・戒用语、补充药物警戒表述内容最宝贵的源泉。联想到很

中药卷【Ｍ】．北京：化学工业出版社，２００２．

多重要临床信息未能被利用或者未被充分利用，非常可

［３】周超凡．怎样看待中药不良反应［Ｊ】冲国药物警戒，２００５，２（１）：１．

惜！建议增加投入，大力加强临床研究，这是做好药物警

（收稿日期：２００５—１２—１９）

万　

方数据综述

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７１

第三代芳香化酶抑制剂临床应用的常见不良反应

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

吴世凯， 宋三泰， WU Shi-kai， SONG San-tai军事医学科学院附属307医院,北京,100071中国药物警戒

CHINESE JOURNAL OF PHARMACOVIGILANCE2006,3(2)3次

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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgywjj200602002.aspx

黛药物警戒Ｃｈｉｎｅｓｅ

Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ

ＰｈａｒａｍａｃｏｖｉｇＵａｎｃｅ２００６年３月第３卷第２期（总第８期）

第三代芳香化酶抑制剂临床应用的常见不良反应

吴世凯．宋三泰

（军事医学科学院附属３０７医院，北京１０００７１）

中图分类号：Ｒ９７７．１２；Ｒ９９４．１１

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７２—８６２９（２００６）０２—００６８一０４

第三代芳香化酶抑制剂（ＡＩｓ）的出现，无疑是近１０

摘要：芳香化酶抑制荆在解救和辅助治疗乳腺癌方面，均显示出不逊于三苯氧胺的临床疗效，该类药物

年来乳腺癌内分泌治疗领域的最大进步。此类药物的临床广泛应用，给激素受体阳性的乳腺癌患者提供了新的治疗选择，并逐渐动摇了三苯氧胺（ＴＡＭ）在乳腺癌内分泌治疗中的地位。由于第三代ＡＩｓ的Ｉ临床应用时间较短，对其不良反应评价目前还不充分，本文将对此进行综合评述。

１

毒性反应成为人们关注的主要问题。近期资料显示

芳香化酶抑制荆对血管、子宫的毒副作用明显少于三苯氧胺，而对血脂、骨丢失的影响较三苯氧胺明显，但该类药物的治疗相关毒性多为轻中度，均可很好处理。由于芳香化酶抑制剂应用时间尚短，其远期

６８

Ａｌｓ不良反应的产生基础

芳香化酶是一种细胞色素ｐ４５０酶复合体，广泛存在

毒性还需进一步临床评价。

关键词：乳腺癌；芳香化酶抑制荆；毒副反应

于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，能够将雄激素的

Ａ环芳香化，催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌酮和雌二醇。芳香化酶是该生物转化过程中的关键酶和限速酶。女性绝经前，雌激素主要由卵泡期卵巢的卵泡膜细胞合成，少部分由雄激素经芳香化酶转化而来，而这些雄激

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综述

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素主要来源于卵巢中的胆固醇，少部分来源于肾上腺。绝经后卵巢来源的雌激素停止，血浆中雌激素水平大为减少。但在绝经后乳腺肿瘤患者肿瘤组织中的雌激素水平却和绝经前一样高。这是因为绝经后妇女的雌激素主要

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通过芳香化酶转化雄激素而产生，其中以乳腺基质细胞所

合成的雌激素为多。在卵巢的生理周期中，芳香化酶的活性主要受卵泡生成素（ＦＳＨ）的正性调节和雌激素水平的负性调节。当绝经后雌激素水平下降时，ＦＳＨ就会刺激芳香化酶的活性，促进雌激素的合成，而ＡＩｓ就是在这一阶段通过抑制芳香化酶，降低雌激素的生成，从而可能达到治疗乳腺癌的目的…。

ＡＩｓ的生理作用主要通过３个途径来实现：①由于甾体类ＡＩｓ与内源性雄烯二酮和睾酮分子结构类似，可以不可逆地竞争性占据芳香化酶与雄激素结合位点，从而阻止雄激素向雌激素的转化Ⅲ；而非甾体类ＡＩｓ为眯唑和三唑

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类化合物，可逆性地与还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸

作者简介：吴世凯（１９６５一），男，肿瘤学博士，副主任医师，乳腺癌的内科治疗。

万方数据　

淤药物警戒Ｃｈｉｎｅｓｅ

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒａｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ２００６年３月

第３卷第２期（总第８期）

（ＮＡＤＰＨ）依赖的芳香化酶黄素蛋白亚基结合，从而促进由于试验发现来曲唑致动脉血管病变发生率显著低于混合功能加氧酶的作用，干扰雌激素合成例；＠ＡＩｓ还可潜ＴＡＭ（分别为ｏ．９％、１．８％），所以在早期试验阶段就已提在干扰其他混合功能加氧酶的活性，从而影响甾体类物质前终止试验研究。ＢＩＧ１－９８是国际乳腺癌研究组的合成和芳香化酶底物的储备Ⅲ；③通过抑制雌激素的合（ＩＢＣＳＧ）组织的一项随机对照Ｉ临床研究，目的在于评价成，降低雌激素水平，从而阻断雌激素对乳腺之外靶器官来曲唑对绝经后ＥＲ（＋）术后乳腺癌患者辅助治疗的疗效的生物效应。

和相关不良反应。该项研究中位随诊２６个月时，发现导致ＡＩｓ生理作用的３个途径，构成了ＡＩｓ类药物不ＴＡＭ致血栓栓塞发生率显著高于来曲唑。依西美坦有关良反应表现的主要药理学基础。

血管栓塞方面的不良反应研究结果目前还未见报道。综

２

ＡＩｓ常见不良反应和处理

合目前资料显示，非甾体类Ｍｓ引起血管栓塞病变的不良

２．１与药物分子结构相关的不良反应

反应要显著低于ＴＡＭ，但由于还缺乏ＡＩｓ与空白对照之

与第一代ＡＩｓ——氨鲁米特（氨基导眠能）相关的不

间的随机对照研究，所以对ＡＩｓ是否可增加血管栓塞病变

良反应主要包括疲劳乏力、视物模糊、嗜睡、共济失调、皮发生率还难以定论。

肤瘙痒、皮疹等。但第三代ＡＩｓ并无上述不良反应，且到目关于Ｍｓ对患者血脂方面的影响，近来也有不少资料

前为止还未发现其与分子结构相关的不良反应。甾体类

报道。ＢＩＧｌ－９８试验在中位随诊２６个月时，发现来曲唑ＡＩｓ——福美坦（兰它隆，Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）和依西美坦均可显

组高胆固醇血症发生率高于ＴＡＭ。ＭＡ一１７试验也发现，著降低血清中性激素结合蛋白的水平，而由于雄激素也可来曲唑用药６个月时较安慰剂显示出边缘性高密度脂蛋抑制肝细胞合成、分泌性激素结合蛋白，因此甾体类Ａ／ｓ白差别（Ｐ＝０．０４９）；１２个月时可见低密度脂蛋白差异

可能会增强雄激素的生物活性。对此，在依西美坦早期Ｉ临（ＪＰ卸．０３３）；２４个月时出现甘油三酯差别（Ｐ＝０．０３６）ｔ”。但来

床试验中已有报道，不过当时依西美坦的用量较高，这与曲唑用药３６个月后，随诊期５年时，所有血脂指标两组间依西美坦的代谢产物１７１３一羟基依西美坦具有显著雄激

均未见差异。该项研究初步证明来曲唑继ＴＡＭ治疗后进素样作用有关ｆ４】。对目前临床推荐剂量２５ｍｇ／ｄ雄激素样

行扩展治疗的安全性ｆ１２】。该项研究还最新发现两组患者心

效应发生率不到１％ｔ”。至于长期应用该类药物有无雄激血管事件发生率无显著差异。关于依西美坦对血脂的影

素的累积效应，还未见资料报道。响，初步研究结果显示依西美坦虽然可轻度提高血脂水２．２与甾体合成相关的不良反应

平，但影响很小１１０１。总之，Ｍｓ对患者血脂方面的影响似乎由于氨鲁米特缺乏对芳香化酶抑制的特异性，且对激不是个突出的问题。

素合成相关的羟化酶也有很强的抑制作用，从而间接导２．４与肌肉骨骼系统相关的不良反应

致糖皮质激素和盐皮质激素的合成降低，因此必须常规补ＡＩｓ导致的雌激素合成减少，常常引起骨质疏松和骨充可的松以预防皮质激素降低所致相关症状的发生。关折发生的危险度升高。目前正在进行的多项研究均对此于第三代ＡＩｓ对促肾上腺皮质激素释放激素（ＡＣＴＨ）的进行了评价。在ＡＴＡＣ试验中，随诊３３个月时，脊柱和腕影响，已有不少相关研究。新近研究证明，虽然来曲唑可

部骨折发生率阿那曲唑组显著高于ＴＡＭ组【ｌｌ】。ＢＩＧ

１－９８

降低可的松和醛固酮水平，但这些指标基本还在正常生

的最新随诊结果也显示同样的结果，发生骨折患者来曲唑

组为５．８％。ＴＡＭ组为４．１％（Ｐ＝－０．０００６）。Ｂａｕｍ等的研究也显示阿那曲唑、ＴＡＭ的骨折发生率分别为７．１％、４．４％（Ｐ＜０．００１）。但ＩＥＳ研究发现，继ＴＡＭ后再应用依西美坦，骨折的发生率似乎较低，不过较短的随诊期不足以证明该结果。ＭＡ一１７最新的中位随诊３０个月的研究也发现，继ＴＡＭ后再应用来曲唑，骨折的发生率与安慰剂组相比并已有的４项ＴＡＭ预防乳腺癌的试验研究，均证明没有增加【１２】。不足的是，３项试验在研究计划里都没有包含骨折危险度和骨密度的基线检测，不过后期试验已开始系统血管病变的发生率。第三代Ｍｓ在血管系统的不良反

对骨密度进行连续评价，也将会提供更多重要的信息资料。此外，还需特别注意的是依西美坦对骨代谢的影响。临床前研究提示依西美坦很少产生骨代谢的异常，但已进

万　

方数据６９

综述

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理范围，没有临床意义，也无需进行预防性处理陋，。关于依西美坦的一项短期研究显示，连续５天应用依西美坦，未观察到对可的松和醛固酮水平的影响Ⅲ。综合目前研究资料显示，第三代ＡＩｓ对于甾体合成通路的影响，除了抑制芳香化酶之外，没有其他药理作用。２．３与血管系统相关的不良反应

ＴＡＭ的长期应用可显著提高深部静脉血栓、肺栓塞、神经

应较ＴＡＭ显著为轻。阿那曲唑的综合资料分析显示其血

栓栓塞的发生率为３．６％，而ＴＡＭ组为６．５％（＆ｏ．０４３）１ｍ。

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ｌ淤药物警戒Ｃｈｉｎｅｓｅ

Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ

Ｐｈａｒａｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ

２００６年３月第３卷第２期（总第８期）

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行的随机研究却显示依西美坦导致的骨矿物质密度下降稍微高于对照组，因此很有必要做进一步的深入评价，并与其他ＡＩｓ进行比较。

对于ＡＩｓ导致的骨矿物质密度下降，目前推荐应用双磷酸盐进行预防和治疗。已有的临床试验证明，通过静脉或口服双磷酸盐，可有效维持ＡＩｓ治疗期间的骨密度。ＡＳＣＯ制订的关于双磷酸盐的应用指南，也建议对于接受ＡＩｓ治疗的绝经后乳腺癌患者，在对骨密度进行充分评价基础上，可选择应用双磷酸盐。

在ＡＴＡＣ试验中，肌肉骨骼失调发生率，阿那曲唑组为２８％，ＴＡＭ组为２２％（Ｐ＜０．００１）。在ＩＥＳ０３１试验中，关节痛发生率，依西美坦组为５．４％，ＴＡＭ组为３．６％（Ｐ＝０．０１）。在ＭＡ—１７试验中，关节痛发生率，来曲唑组为２１％，安慰剂组为１７％（Ｐ＜０．００１）；肌肉痛发生率，来曲唑组为１２％，安慰剂组为９％（Ｐ＜０．００１）。综合资料显示，关节痛和肌肉痛的发生率，ＡＩｓ稍高于ＴＡＭ和安慰剂。２．５与生殖系统相关的不良反应

ＴＡＭ相关的生殖系统不良反应已有大量研究报道。其中ＮＳＡＢＰ－Ｐ１乳腺癌预防性试验显示，ＴＡＭ用药组阴道异常排出物增多发生率显著高于空白对照组，分别为

７０

２９％、１３％；阴道流血、子宫内膜癌的发生也与ＴＡＭ的应用显著相关㈣。近年来，ＡＩｓ不良反应方面的研究资料也综

越来越多。２００５年ＡＳＣＯ大会ＡＴＡＣ试验提供了关于女诛

性生殖系统毒副作用长期随诊结果［１４】。ＡＴ＆Ｃ试验为一项署

随机、对照、双盲研究，共包括９３６６例受体阳性的绝经后雷

乳腺癌患者入组，中位随诊６８个月。结果发现生殖系统毒副作用发生率，阿那曲唑组和ＴＡＭ组分别为２０．５％、３４．２％（Ｐ＜Ｏ．０００１），阴道出血发生率分别为５．４％、１０．２％（Ｐ＜Ｏ．０００１）；阴道异常排出物发生率分别为３．５％、１３．２％（Ｐ＜０．０００１）；子宫内膜癌发生率分别为ｏ．２％、ｏ．８％（Ｐ＝０．０２）。随诊过程中，阿那曲唑组和ＴＡＭ组中分别有３０例（１．３％）、１１５（５．１％）例患者接受了子官切除术，其中分别有７例（ｏ．３％）、２０例（ｏ．９％）因子官肿瘤手术。由此可见，阿那曲唑生殖系统不良反应发生率显著低于ＴＡＭ。ＢＩＧ１－９８试验在中位随诊２６个月时，也发现子宫内膜癌发生率ＴＡＭ显著高予来曲唑。

此外，ＮＳＡＢＰ—Ｐ１试验还发现ＴＡＭ对性生活质量有一定影响，其中三苯胺组更多女性出现性兴趣丧失

（Ｐ＝０．０３１）、性唤起障碍（Ｐ＝０．０１６）、性高潮缺乏

（Ｐ＝Ｏ．０１６）１１５１。在ＡＴＡＣ试验中，Ｆａｌｌｏｗｆｉｅｌｄ等评价了患者的性生活质量，结果显示阿那曲唑组在性交疼痛或不适、性兴趣减少等方面更差于ＴＡＭ组［１６１。在ＩＥＳ０３１试验

万　

方数据中，性生活评价指标显示ＴＡＭ组阴道干涩发生率较低，但阴道分泌物多于依西美坦组。２．６与中枢神经系统相关的不良反应

潮热是乳腺癌内分泌治疗常见的神经系统不良反应。

研究发现，潮热可能与机体雌激素水平下降，导致雌激素

对控制体温、睡眠、情绪和激素释放节律的中枢神经区域雌激素受体的刺激减弱有关［１７】。早期ＡＩｓ一线解救治疗晚期乳腺癌的试验研究发现，阿那曲唑和来曲唑引起潮热的发生率与ＴＡＭ近似，依西美坦似乎少于ＴＡＭｔ”。随后更大样本量的辅助治疗试验研究提供了更多结果。ＡＴＡＣ试验随诊３３个月后，发现阿那曲唑组和ＴＡＭ组的潮热发生率分别为３４．３％、３９．７％（Ｐ＜０．０００１）【１８】。来曲唑的相关研究也显示潮热发生率低于ＴＡＭ，分别为２０％、２４％ｔ１９１，但无统计学差异。

由于脑组织存在着丰富的雌激素受体㈣，雌激素的水平下降和阻止雌激素与其受体结合时对人体情感功能产生的影响，目前的研究还很少。在ＮＳＡＢＰ—Ｐ１试验中，随诊３８个月，未观察到ＴＡＭ和空白对照组之问的情感评分差异【２ｌ】。ＡＴＡＣ试验研究者也对患者的情绪失衡进行了评价，结果发现阿那曲唑组和ＴＡＭ组分别为１５．５％、１５．２％（Ｐ＝０．７）。ＡＩｓ能否引起认知障碍或痴呆，也未见报道。一项随机研究显示，外源性雌激素可２倍降低痴呆发生的危险度，这可能与雌激素改善患者的动脉血管供血有关。但也有研究发现，接受ＴＡＭ治疗的乳腺癌患者记忆力减退的发生率高达６９％，显著高于ＮＳＡＢＰ－Ｐ１试验入组基线（３８．２％）㈤。

从上面研究资料可见，ＡＩｓ对神经、，情感功能的影响已经引起人们的关注，确切的研究结论还依赖与一些正在进行的、随诊时间更长的乳腺癌辅助治疗试验。２．７其他不良反应

在早期进行的Ｍｓ解救治疗晚期乳腺癌的Ⅲ期临床

试验中，恶心是最常见的不良反应。呕吐、腹泻、呼吸困难与ＴＡＭ近似。但近期报道的早期术后乳癌ＡＴＡＣ试验发现，依西美坦可引起转氨酶和胆红素的升高。３结论

无论是解救治疗，还是辅助治疗，第三代ＡＩｓ已逐渐

显示出较ＴＡＭ更大的疗效优势。与标准药物ＴＡＭ比较，

该类药物生殖系统不良反应的显著减少、血栓栓塞病变发生率的明显下降，无疑为临床用药提供了新选择。尽管可通过预防性处理来降低第三代ＡＩｓ致骨相关事件的发生，

但由于该类药物临床应用时间还相对较短，对其不良反应

评价目前还不够充分，还需要广大临床医师、药师在实践

——

勰药物警戒ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒａｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ２００６年３月

第３卷第２期（总第８期）

中进一步认识和积累。ｔａｍｏｘｉｆｅｎ（ＮＣＩＣＣＴＧＭＡ．１７Ｌ）

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【２］ＢＲＵＥＧＧＥＭＥＩＥＲＲＷ．Ａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ】．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ

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ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．

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［１２］ＧＯＳＳＰＥ，ＩＮＧＬＥＪＮ，ＭＡＲＴＩＮＯＳ，ｅｔａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ

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［４］ＪＯＮＥＳＳ，ＶＯＧＥＬＣ，ＡＲＫＨＩＰＯＶＡ，ｅｔａ１．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ，ｐｈａｓｅＩＩｔｒａｉｌｏｆ

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ＭＡ．１７［Ｊ１．ＪＮａｉｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．２００５，９７（１７）：１２６２－７１．Ｏｎｃｏｌ，１９９９，１７：３４１８－３４２５．

［１３］ＭＡＲＣＯＮＩ

Ｄ，ＥＸＡＣＯＵＳＴＯＳＣ，ＣＡＮＧＩＢ，ｅｔ

ａ１．Ｔｒａｎｓｖａｇｉｎａｌ

［５］ＫＡＵＭＡＮＮＭ．Ｓｔｅｒｏｉｄａｌｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｘｅｎｅｓｔａｎｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，

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ｆｉｎｄｉｎｇｓ

ｉｎｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｗｏｍｅｎ

２００１，１９：２１０７—２１０８．

ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ

ｔａｍｏ施ｎ【Ｊ】．ＪＡｍ

Ａｓｓｏｃ

Ｌａｐａｒｏｓｃ，１９９７，４：３３１－３３９．

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ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｗｏｍｅｎ［Ｊ［．Ｃａｎｃｅｒ

Ｒｅｓ，１９９２，５２：５９３３—５９３９．

［１５］ＤＡＹＲ，ＧＡＮＺＰＡ，ＣＯＳＴＡＮＴＩＮＯ，ｅｔａ１．Ｈｅａｌｔｈ—ｒｅｌａｔｅｄｑｕａｌｉｔｙ

【８］ＢＯＮＮＥｒｌｌｉ捌ＲＥＪ，ＢＵＺＤＡＲＡ，ＮＡＢＨｏＩ屁，ｅｔａ１．Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ

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ｃａｎｃｅｒ［Ｊ［．Ｃａｎｃｅｒ，２００ｌ，９２：２２４７－２２５８．

Ｏｎｃｏｌ，１９９９，１７：２６５９－２６６９．

［９】ＷＡＳＡＮＫＭ，ＧＯＳＳＰＥ，ＰＲＩＴＣＨ』蛆ｔＤＰＨ，ｅｔ

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ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆ

（本文参考文献因版面原因作部分保留，如需全部参考文献

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请与作者联系）

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（收稿日期：２００６—０１—１９）

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（上接第６７页）

戒表述工作的有效途径。关法规宽严不一的情况，必须及时改进。

４．４加强基础研究

当然，目前要做到中成药普遍有详细的药物警戒语确

到目前为止，中成药药物警戒的内容大多来自较易被实很不现实。笔者认为，根据轻重缓急，提出不同要求，通

觉察到的过敏反应和妊娠流产之类，症状比较隐蔽（如停过不断努力，能够逐步实现对中成药药物警戒表述的要药一段时间症状才出现，内部器官已受损害而症状尚未显求。例如：审查新研制的中成药必须要有既定的药物警戒现），或者药物相互作用、药物对并发症的影响、药物是否表述，否则不予批准；属于药典品种、保护品种和部颁、局合格、所治的病是否对证等等较深层次的问题往往不容易颁国家标准收载的中成药品种，若药物警戒表述缺项或确认，有赖通过基础研究才能搞清楚。由于种种原因，过不规范，应该限期补充、改进，否则不予保留。去在这方面重视不够，今后需要大力加强。４．３加强临床研究

参考文献：

整个医药卫生领域，从事临床工作的人员最多，实际【ｌ】国家药品监督管理局安全监管司，国家药品监督管理局药品评经验最丰富，其事例直接来自临床患者，最能说明问题。价中心．国家基本药物・中成药［Ｍ】．北京：人民卫生出版社，２００２．因此，加强临床研究，不断总结临床经验，是提供药物警［２］劳动和社会保障部医疗保险司．国家基本医疗保险药品诠释・戒用语、补充药物警戒表述内容最宝贵的源泉。联想到很

中药卷【Ｍ】．北京：化学工业出版社，２００２．

多重要临床信息未能被利用或者未被充分利用，非常可

［３】周超凡．怎样看待中药不良反应［Ｊ】冲国药物警戒，２００５，２（１）：１．

惜！建议增加投入，大力加强临床研究，这是做好药物警

（收稿日期：２００５—１２—１９）

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方数据综述

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７１

第三代芳香化酶抑制剂临床应用的常见不良反应

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

吴世凯， 宋三泰， WU Shi-kai， SONG San-tai军事医学科学院附属307医院,北京,100071中国药物警戒

CHINESE JOURNAL OF PHARMACOVIGILANCE2006,3(2)3次

参考文献(15条)

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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgywjj200602002.aspx