1. 目的:建立盐酸多西环素片片生产工艺规程,具体指导该品种生产,进行质量控制。 2. 依据:中国兽药典2010年版一部196页。 3. 范围:适用于盐酸多西环素片片生产全过程。
4. 责任:生产部、质量部、片剂一车间对本标准的实施负责。 5. 正文:
5.1.
产品概况: 5.1.1. 药品名称:
5.1.1.1. 通用名:盐酸多西环素片片
5.1.1.2. 英文名:Doxycycline Hyclate Tablet 5.1.1.3. 汉语拼音:Yansuan Duoxihuansu Pian 5.1.1.4. 规格:50mg
5.1.1.5. 本品主要成分为盐酸多西环素 5.1.1.6. 性状:本品为淡黄色片。
5.1.1.7. 适应症:用于治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起的感染性疾病,如由大肠杆菌、沙门氏菌引起的犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄白痢、鸡白痢等;由巴氏杆菌引起的牛出血性败血症、猪肺疫、禽霍乱等;由支原体引起的牛肺疫、猪气喘病、鸡慢性呼吸道病等。 5.1.1.8. 用法用量:内服 一次量 每1kg 体重 猪、驹、犊、羔3~5mg 犬、猫5~10mg 禽 15~25mg 一日1次 连用3~5日
5.1.1.9. 不良反应:①本品内服后可引起呕吐②肠道菌群紊乱。长期应用可出现维生素缺乏症,重者造成二重感染。对马肠道菌有广谱抑制作用,可引起耐药沙门氏菌或不明病原菌继发感染,导致严重腹泻。③猫内服可引起食道狭窄。④过量应用会导致胃肠功能紊乱,如厌食、呕吐或腹泻等。 5.1.1.10.
5.1.1.11. 注意事项:(1)蛋鸡产蛋期禁用,泌乳期奶牛禁用。(2)成年反刍动物、马属动物和兔不宜内服(3)肝、肾功能严重不良的患畜禁用本品。(4)避免与乳制品和含钙量较高的饲料同服
5.1.1.12. 休药期牛、羊、猪:28日(暂定) 5.1.1.13. 贮藏:遮光,密封保存。 5.2. 处方及质量标准依据: 5.2.1 主处方:
5.2.2 5.3 工艺流程图:(见附图1)盐酸多西环素片片工艺流程图。
5.4 生产过程及工艺技术参数:本品在车间片剂生产线上生产,洁净级别为三十万级。 5.4.1. 原辅料预处理:将原辅料按技术要求分别进行处理]按《粉碎筛粉岗位操作规程》文件执行,物料平衡率≥99.5%,收率≥99.0%。
5.4.2. 称量和配料:处理后的原辅料,按车间工艺员填写的主配单配料量,用电子秤分别称量。按《称量配料岗位操作规程》文件执行。
5.4.3. 制软材:盐酸多西环素、糖精钠、聚乙烯比咯烷酮、羟丙基纤维素、晶纤维素、乳糖加入槽型混合机中混合,总混20分钟,混合均匀,加4500ml 乙醇配制软材。一般情况下,判断软材以用手紧握能成团而不粘手,用手指轻压能散开为度。 5.4.4. 制粒:将制得得软材投入到制粒机中40目制粒。
5.4.4 干燥:
将制得的湿颗粒装于不锈钢烘盘内,立即移交到干燥岗位,温度控制在75℃,干燥时间120分钟。干燥过程中按规定翻料,严格控制干燥温度,防止颗粒融熔、变质。在烘箱内取样检查水分是否符合内控质量标准(颗粒的水分应≤5.0%),如不符合标准,按上法继续烘干直至符合内控标准。
5.4.5 整粒与混合:按《整粒总混岗位操作规程》文件执行,物料平衡(97.0%~101.0%)。 5.4.5.1 采用快速整粒机整粒,达到40目。按《快速整粒机操作规程》文件执行。 采用混合机进行总混,将干颗粒和羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯比咯烷酮 混合,混合20分钟后出料。。
5.4.5.2 颗粒装到周转桶内,桶内外贴上物料标示卡、写明品名、批号、重量、日期,送中转站,向质量部送交请验单。制粒结束后进行清场。按《车间制粒工序清场规程》、《周转容器管理规程》、《车间中转站管理规程》文件执行。
5.4.6 压片:按《压片岗位操作规程》文件执行,物料平衡(97.0%~101.0%)。
5.4.6.1 根据颗粒测定结果,车间主任下达压片指令。操作工按压片指令,调整机器。 5.4.6.2 向中间站领取检验合格的半成品颗粒。按《车间中转站管理规程》文件执行。 5.4.6.3 片重的计算:按盐酸多西环素片计算。
指示片重=
5.4.6.4 5.4.6.5 5.4.6.6
0. 5g
实测值颗粒中主药的百分含量
选用ф12mm 带字冲压片。
开机后应每20分钟检查片重一次。
片重差异控制:平均片重×±4.5%,崩解时限≤1min ,脆碎度≤1.0%。
5.4.6.7 根据片剂生产工艺规程及相应操作规程进行操作。按《片剂生产工艺规程》及《压片岗位操作规程》文件执行。 5.4.6.8
试压片,待片重及崩解时限符合要求后,开机正式压片。开机后应每20分钟检查
片重一次。
5.4.6.9 所压散片及时装到周转桶内,桶内外贴上物料标示卡、写明品名、批号、重量、日期送中转站,向质量部送交请验单。压片结束后进行清场。按《清场管理规程》、《车间中转站管理规程》、《车间压片岗位清洁规程》。
5.4.7 内包装:车间主任根据散片检验结果和批包装指令,下达岗位生产指令开始内包装。在内包装室进行。设备采用袋装机,内包材采用塑料膜,按《热合包装岗位操作规程》文件执行,物料平衡(97.0%~101.0%)。
5.4.8 外包:内包装半成品经传送门传递到外包室进行。按《外包装岗位操作规程》文件执行,总物料平衡(97.0%~101.0%)。 5.4.8.1 包装规格:
5.4.8.2 热封后的产品,
5.4.8.3 应将同品种、同规格的上批产品的零头与本批产品拼成合箱。按《药品包装合箱管理规程》文件执行。
5.4.8.4 包装完成后,将包装后成品入库待验,将剩余的零头交储存间保存。
5.5 清场:各工序生产前,生产后均进行清场,按清洁清场规程进行及检查。清场记录纳入批生产记录及批包装记录内。按《清场管理规程》文件执行。 5.6 注意事项:
5.6.4 生产操作间温度18~26℃、相对湿度45~65%。 5.6.5 粘合剂加入温度不超过60℃。 5.6.6 制成的湿颗粒要均匀。
5.6.7 压片岗位注意认真检查所压片质量,防止揭顶、粘冲情况出现。
5.6.8 包装前应严格检查塑料膜质量,确保洁净、干燥。 5.7 原辅材料、半成品、成品质量标准: 5.8 主要规程及编号:
5.9 贮存条件与方法:药品包装后,应存放在温度、湿度适宜的成品仓库内,码放高度不得超过3米,码放时应字体向上。
5.10 主要设备一览表及生产能力:见附表1 5.11 料消耗定额一览表:见附表2
5.12 质量控制项目、要点及频次:见附表3。 5.13 标签说明书样本:见附页1
5.14 供修改变更登记表:见附页
附图1:盐酸多西环素片片生产工艺流程图
附表1
片 剂 质 量 监 控 点
标签说明书样本
盐酸多西环素片说明书
兽用
【兽药名称】
通用名:盐酸多西环素片
商品名:
英文名:Doxycycline Hyclate Tablets 汉语拼音:Yansuan Duoxihuansu Pian 【主要成分】盐酸多西环素 【性状】本品为淡黄色片。
【药理作用】药效学 抗菌谱与其他四环素类相似,体外和体内抗菌活性均较土霉素和四环素强。细菌对本品与土霉素和四环素等存在交叉耐药性。药动学 内服吸收迅速,受食物影响较小,生物利用度高,与牛奶替代品同时内服,在犊牛的生物利用度为70%。有效血药浓度维持时间长,对组织渗透力强,分布广泛,易进入细胞内。在犬的稳态表观分布容积约为1.5 L/kg。蛋白结合率高,犬为75%~86%,牛和猪为93%。部分在肠内以螯合的形式灭活,犬有75%用药量以此种方式消除。肾排泄仅约25%,胆汁排泄少于5%。犬的半衰期约为10~12小时,犊牛内服的半衰期为20小时。
【药物相互作用】①多西环素与链霉素合用,治疗布氏杆菌病有协同作用。与泰乐菌素等大环内酯类合用呈协同作用;与黏菌素合用,由于增强细菌对本类药物的吸收而呈协同作用。②本类药物均能与二、三价阳离子等形成复合物,因而当它们与钙、镁、铝等抗酸药、含铁的药物或牛奶等食物同服时会减少其吸收,造成血药浓度降低。③与碳酸氢钠同服时,碳酸氢钠可使胃液pH 值升高,使多西环素溶解度降低,吸收率下降,肾小管重吸收减少,排泄加快。④与利尿药合用可使血尿素氮升高。
【适应证】用于治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起的感染性疾病,如由大肠杆菌、沙门氏菌引起的犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄白痢、鸡白痢等;由巴氏杆菌引起的牛出血性败血症、猪肺疫、禽霍乱等;由支原体引起的牛肺疫、猪气喘病、鸡慢性呼吸道病等。 【用法与用量】内服 一次量 每1kg 体重 猪、驹、犊、羔3~5mg 犬、猫5~10mg 禽 15~25mg 一日1次 连用3~5日
【不良反应】①本品内服后可引起呕吐②肠道菌群紊乱。长期应用可出现维生素缺乏症,重者造成二重感染。对马肠道菌有广谱抑制作用,可引起耐药沙门氏菌或不明病原菌继发感染,导致严重腹泻。③猫内服可引起食道狭窄。④过量应用会导致胃肠功能紊乱,如厌食、呕吐或腹泻等。
【注意事项】(1)蛋鸡产蛋期禁用,泌乳期奶牛禁用。 (2)成年反刍动物、马属动物和兔不宜内服。(3)肝、肾功能严重不良的患畜禁用本品。(4)避免与乳制品和含钙量较高的饲料同服。
【休药期】 牛、羊、猪:28日(暂定)。
【规格】按多西环素计算(1)50mg (2)100mg (3)25mg (4)10mg 【包装】
【贮藏】遮光,密封保存。
【有效期】 【批准文号】 【生产企业】
1. 目的:建立盐酸多西环素片片生产工艺规程,具体指导该品种生产,进行质量控制。 2. 依据:中国兽药典2010年版一部196页。 3. 范围:适用于盐酸多西环素片片生产全过程。
4. 责任:生产部、质量部、片剂一车间对本标准的实施负责。 5. 正文:
5.1.
产品概况: 5.1.1. 药品名称:
5.1.1.1. 通用名:盐酸多西环素片片
5.1.1.2. 英文名:Doxycycline Hyclate Tablet 5.1.1.3. 汉语拼音:Yansuan Duoxihuansu Pian 5.1.1.4. 规格:50mg
5.1.1.5. 本品主要成分为盐酸多西环素 5.1.1.6. 性状:本品为淡黄色片。
5.1.1.7. 适应症:用于治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起的感染性疾病,如由大肠杆菌、沙门氏菌引起的犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄白痢、鸡白痢等;由巴氏杆菌引起的牛出血性败血症、猪肺疫、禽霍乱等;由支原体引起的牛肺疫、猪气喘病、鸡慢性呼吸道病等。 5.1.1.8. 用法用量:内服 一次量 每1kg 体重 猪、驹、犊、羔3~5mg 犬、猫5~10mg 禽 15~25mg 一日1次 连用3~5日
5.1.1.9. 不良反应:①本品内服后可引起呕吐②肠道菌群紊乱。长期应用可出现维生素缺乏症,重者造成二重感染。对马肠道菌有广谱抑制作用,可引起耐药沙门氏菌或不明病原菌继发感染,导致严重腹泻。③猫内服可引起食道狭窄。④过量应用会导致胃肠功能紊乱,如厌食、呕吐或腹泻等。 5.1.1.10.
5.1.1.11. 注意事项:(1)蛋鸡产蛋期禁用,泌乳期奶牛禁用。(2)成年反刍动物、马属动物和兔不宜内服(3)肝、肾功能严重不良的患畜禁用本品。(4)避免与乳制品和含钙量较高的饲料同服
5.1.1.12. 休药期牛、羊、猪:28日(暂定) 5.1.1.13. 贮藏:遮光,密封保存。 5.2. 处方及质量标准依据: 5.2.1 主处方:
5.2.2 5.3 工艺流程图:(见附图1)盐酸多西环素片片工艺流程图。
5.4 生产过程及工艺技术参数:本品在车间片剂生产线上生产,洁净级别为三十万级。 5.4.1. 原辅料预处理:将原辅料按技术要求分别进行处理]按《粉碎筛粉岗位操作规程》文件执行,物料平衡率≥99.5%,收率≥99.0%。
5.4.2. 称量和配料:处理后的原辅料,按车间工艺员填写的主配单配料量,用电子秤分别称量。按《称量配料岗位操作规程》文件执行。
5.4.3. 制软材:盐酸多西环素、糖精钠、聚乙烯比咯烷酮、羟丙基纤维素、晶纤维素、乳糖加入槽型混合机中混合,总混20分钟,混合均匀,加4500ml 乙醇配制软材。一般情况下,判断软材以用手紧握能成团而不粘手,用手指轻压能散开为度。 5.4.4. 制粒:将制得得软材投入到制粒机中40目制粒。
5.4.4 干燥:
将制得的湿颗粒装于不锈钢烘盘内,立即移交到干燥岗位,温度控制在75℃,干燥时间120分钟。干燥过程中按规定翻料,严格控制干燥温度,防止颗粒融熔、变质。在烘箱内取样检查水分是否符合内控质量标准(颗粒的水分应≤5.0%),如不符合标准,按上法继续烘干直至符合内控标准。
5.4.5 整粒与混合:按《整粒总混岗位操作规程》文件执行,物料平衡(97.0%~101.0%)。 5.4.5.1 采用快速整粒机整粒,达到40目。按《快速整粒机操作规程》文件执行。 采用混合机进行总混,将干颗粒和羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯比咯烷酮 混合,混合20分钟后出料。。
5.4.5.2 颗粒装到周转桶内,桶内外贴上物料标示卡、写明品名、批号、重量、日期,送中转站,向质量部送交请验单。制粒结束后进行清场。按《车间制粒工序清场规程》、《周转容器管理规程》、《车间中转站管理规程》文件执行。
5.4.6 压片:按《压片岗位操作规程》文件执行,物料平衡(97.0%~101.0%)。
5.4.6.1 根据颗粒测定结果,车间主任下达压片指令。操作工按压片指令,调整机器。 5.4.6.2 向中间站领取检验合格的半成品颗粒。按《车间中转站管理规程》文件执行。 5.4.6.3 片重的计算:按盐酸多西环素片计算。
指示片重=
5.4.6.4 5.4.6.5 5.4.6.6
0. 5g
实测值颗粒中主药的百分含量
选用ф12mm 带字冲压片。
开机后应每20分钟检查片重一次。
片重差异控制:平均片重×±4.5%,崩解时限≤1min ,脆碎度≤1.0%。
5.4.6.7 根据片剂生产工艺规程及相应操作规程进行操作。按《片剂生产工艺规程》及《压片岗位操作规程》文件执行。 5.4.6.8
试压片,待片重及崩解时限符合要求后,开机正式压片。开机后应每20分钟检查
片重一次。
5.4.6.9 所压散片及时装到周转桶内,桶内外贴上物料标示卡、写明品名、批号、重量、日期送中转站,向质量部送交请验单。压片结束后进行清场。按《清场管理规程》、《车间中转站管理规程》、《车间压片岗位清洁规程》。
5.4.7 内包装:车间主任根据散片检验结果和批包装指令,下达岗位生产指令开始内包装。在内包装室进行。设备采用袋装机,内包材采用塑料膜,按《热合包装岗位操作规程》文件执行,物料平衡(97.0%~101.0%)。
5.4.8 外包:内包装半成品经传送门传递到外包室进行。按《外包装岗位操作规程》文件执行,总物料平衡(97.0%~101.0%)。 5.4.8.1 包装规格:
5.4.8.2 热封后的产品,
5.4.8.3 应将同品种、同规格的上批产品的零头与本批产品拼成合箱。按《药品包装合箱管理规程》文件执行。
5.4.8.4 包装完成后,将包装后成品入库待验,将剩余的零头交储存间保存。
5.5 清场:各工序生产前,生产后均进行清场,按清洁清场规程进行及检查。清场记录纳入批生产记录及批包装记录内。按《清场管理规程》文件执行。 5.6 注意事项:
5.6.4 生产操作间温度18~26℃、相对湿度45~65%。 5.6.5 粘合剂加入温度不超过60℃。 5.6.6 制成的湿颗粒要均匀。
5.6.7 压片岗位注意认真检查所压片质量,防止揭顶、粘冲情况出现。
5.6.8 包装前应严格检查塑料膜质量,确保洁净、干燥。 5.7 原辅材料、半成品、成品质量标准: 5.8 主要规程及编号:
5.9 贮存条件与方法:药品包装后,应存放在温度、湿度适宜的成品仓库内,码放高度不得超过3米,码放时应字体向上。
5.10 主要设备一览表及生产能力:见附表1 5.11 料消耗定额一览表:见附表2
5.12 质量控制项目、要点及频次:见附表3。 5.13 标签说明书样本:见附页1
5.14 供修改变更登记表:见附页
附图1:盐酸多西环素片片生产工艺流程图
附表1
片 剂 质 量 监 控 点
标签说明书样本
盐酸多西环素片说明书
兽用
【兽药名称】
通用名:盐酸多西环素片
商品名:
英文名:Doxycycline Hyclate Tablets 汉语拼音:Yansuan Duoxihuansu Pian 【主要成分】盐酸多西环素 【性状】本品为淡黄色片。
【药理作用】药效学 抗菌谱与其他四环素类相似,体外和体内抗菌活性均较土霉素和四环素强。细菌对本品与土霉素和四环素等存在交叉耐药性。药动学 内服吸收迅速,受食物影响较小,生物利用度高,与牛奶替代品同时内服,在犊牛的生物利用度为70%。有效血药浓度维持时间长,对组织渗透力强,分布广泛,易进入细胞内。在犬的稳态表观分布容积约为1.5 L/kg。蛋白结合率高,犬为75%~86%,牛和猪为93%。部分在肠内以螯合的形式灭活,犬有75%用药量以此种方式消除。肾排泄仅约25%,胆汁排泄少于5%。犬的半衰期约为10~12小时,犊牛内服的半衰期为20小时。
【药物相互作用】①多西环素与链霉素合用,治疗布氏杆菌病有协同作用。与泰乐菌素等大环内酯类合用呈协同作用;与黏菌素合用,由于增强细菌对本类药物的吸收而呈协同作用。②本类药物均能与二、三价阳离子等形成复合物,因而当它们与钙、镁、铝等抗酸药、含铁的药物或牛奶等食物同服时会减少其吸收,造成血药浓度降低。③与碳酸氢钠同服时,碳酸氢钠可使胃液pH 值升高,使多西环素溶解度降低,吸收率下降,肾小管重吸收减少,排泄加快。④与利尿药合用可使血尿素氮升高。
【适应证】用于治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起的感染性疾病,如由大肠杆菌、沙门氏菌引起的犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄白痢、鸡白痢等;由巴氏杆菌引起的牛出血性败血症、猪肺疫、禽霍乱等;由支原体引起的牛肺疫、猪气喘病、鸡慢性呼吸道病等。 【用法与用量】内服 一次量 每1kg 体重 猪、驹、犊、羔3~5mg 犬、猫5~10mg 禽 15~25mg 一日1次 连用3~5日
【不良反应】①本品内服后可引起呕吐②肠道菌群紊乱。长期应用可出现维生素缺乏症,重者造成二重感染。对马肠道菌有广谱抑制作用,可引起耐药沙门氏菌或不明病原菌继发感染,导致严重腹泻。③猫内服可引起食道狭窄。④过量应用会导致胃肠功能紊乱,如厌食、呕吐或腹泻等。
【注意事项】(1)蛋鸡产蛋期禁用,泌乳期奶牛禁用。 (2)成年反刍动物、马属动物和兔不宜内服。(3)肝、肾功能严重不良的患畜禁用本品。(4)避免与乳制品和含钙量较高的饲料同服。
【休药期】 牛、羊、猪:28日(暂定)。
【规格】按多西环素计算(1)50mg (2)100mg (3)25mg (4)10mg 【包装】
【贮藏】遮光,密封保存。
【有效期】 【批准文号】 【生产企业】