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．专题综论．
组蛋白去乙酰化酶抑制剂在肿瘤治疗领域的进展
董梅胡兴胜
陈闪闪
邢镨元冯奉仪石远凯
【主题词】肿瘤；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；表观遗传；进展
【Ｓｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓ】Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｈｉｓｔｏｎｅ
ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ
表观遗传是指不涉及基因序列变化而通过转录调控影响生物表型的一种遗传模式，其分子作用基础包括ＤＮＡ甲基化、组蛋白甲基化或乙酰化、染色体重构蛋白结合、小分子ＲＮＡ表达等多个层次，通过染色体局部构象变化（染色质重塑）改变相关基
因的转录活性。表观遗传调控和遗传变异共同决定
同时，ＨＤＡＣ还调节多种非组蛋白底物的乙酰化修饰，如转录调控因子、应激反应蛋白以及细胞结构分子等，进一步影响细胞增殖及其他生物学过程旧Ｊ。
体内外研究结果显示，ＨＤＡＣ过度表达或活性异常在血液系统肿瘤和实体肿瘤的发生发展中起着
重要的作用，抑制ＨＤＡＣ的功能活性具有显著的体
了肿瘤的诸多重要特性，包括异质性、可塑性、干细胞样（ｓｔｅｍ
ｃｅｌｌ—ｌｉｋｅ
ｏｒ
内外抗肿瘤效果¨Ｊ。因此，以ＨＤＡＣ为靶标的抗肿瘤药物研发正在全球范围内展开。
二、ＨＤＡＣ抑制剂的种类及研究概况
已知的ＨＤＡＣ抑制剂在化学结构上可分为４类：羟肟酸类、环四肽类、苯酰胺类和短链脂肪酸类。其中ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ属于羟肟酸类结构，２００６年底由美国食品药品管理局（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｓｔｒａｔｏｎ，ＦＤＡ）批准，以皮肤Ｔ细胞淋巴瘤（ｃｕｔａｎｅｏｕｓＴ—ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＣＴＣＬ）为适应证而上市应用。ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ属于环四肽类结构，２００９年由ＦＤＡ批准用于ＣＴＣＬ的治疗，随后于２０１１年批准用于复发性（难治性）外周Ｔ细胞淋巴瘤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ
Ｔ－ｃｅｌｌ
ｌｙｍｐｈｏｍａ，
ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍ
ｃｅｌｌ，ＣＳＣ）以及免
疫逃逸等，是肿瘤耐药、转移和复发的内在原因¨引。
与遗传变异不同，表观遗传具有可逆性，肿瘤中部分细胞在治疗过程中通过表观遗传改变产生的与
耐药、转移活性相关的表型变化，可以通过表观遗传
调控剂类药物进行逆转心Ｊ。因此，表观遗传调控剂类药物在对正常细胞组织影响较弱的前提下，可望作为肿瘤综合治疗方案的一部分，成为提高现行肿瘤临床治疗持续疗效的突破口之一。除了ＤＮＡ甲基化酶抑制剂较早在临床应用外，组蛋白去乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，ＨＤＡＣ）抑制剂是另一类临床研究进展较快的表观遗传调控药物。
一、ＨＤＡＣ与肿瘤
ＰＴＣＬ）的治疗。苯酰胺类结构的药物，如我国深圳
微芯生物科技有限公司研发的ｃｈｉｄａｍｉｄｅ已完成针对ＰＴＣＬ的关键性注册Ⅱ期临床试验。此外，短链
ＨＤＡＣ是参与表观遗传调控的蛋白酶类家族，包括４类、１８个亚型：Ｉ类：ＨＤＡＣｌ、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８；１１类：ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣｌ０；ｍ类：Ｓｉｒｔｌ～７；１Ｖ类：ＨＤＡＣｌｌ。与组蛋白乙酰基转移酶共同调节染色质组蛋白的乙酰化修饰，组蛋白乙酰化水平变化影响相应区域的
染色质结构和其他蛋白（如染色质重构酶、转录因
脂肪酸类结构的ＨＤＡＣ抑制剂如丙戊酸也在开展一些抗肿瘤临床研究。
目前，全球范围内有多个ＨＤＡＣ抑制剂正处在临床试验阶段，涉及的适应证包括白血病、淋巴瘤和实体瘤ｐ１（表１）。
三、ＨＤＡＣ抑制剂主要临床研究结果
（一）单药治疗临床研究
子等）的结合，进一步调节特定位点基因的转录。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３．３７６６．２０１３．町．００ｌ
作者单位：１０００２１中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室
基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项“十一五”计划（２００８ＺＸ０９３１２－０２０）；国家“重大新药创制”科技重大专项“十二五”计划（２０１２乃（０９３０３０１２Ｊ００１）；北京市科技计划项目（Ｚｌｌｌｌ０２０７１０１１００１）
通信作者：石远凯，Ｅｍａｉｌ：ｓｙｕａｎｋａｉｐｕｍｃ＠１２６．ｔｏｍ
ＨＤＡＣ抑制剂药物针对Ｔ细胞淋巴瘤的单药疗效已经得到确认，目前ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ和ｍｍｉｄｅｐｓｉｎ已经在美国获批上市，ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ和ｃｈｉｄａｍｉｄｅ已经完成针对ＰＴＣＬ的关键性注册Ⅱ期临床试验，将分别在美国和中国申请上市。
１．ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ：ｖｏｆｉｎｏｓｔａｔ是首个被批准用于治疗复发性及难治性ＣＴＣＬ的ＨＤＡＣ全抑制剂。２项
表１部分代表性组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物的临床研究进展
化合物
ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ
化学结构羟肟酸类
亚型选择性Ｉ、Ⅱ类
适应证
皮肤Ｔ细胞淋巴瘤外周Ｔ细胞淋巴瘤弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤非小细胞肺癌乳腺癌卵巢癌前列腺癌结直肠癌
治疗方式单药联合用药单药／联合用药联合用药联合用药联合用药联合用药联合用药单药单药单药单药联合用药单药联合用药联合用药联合用药联合用药单药
单药／联合用药联合用药单药单药单药
单药／联合用药
临床阶段已上市Ⅱ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期已上市已上市申报上市关键Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ、Ⅲ期Ⅱ期、Ⅲ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期
申办者
美国Ｍｅｍｋ公司
ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ
环四肽类Ｉ、Ⅱ类皮肤Ｔ细胞淋巴瘤外周Ｔ细胞淋巴瘤
美国Ｃｅｌｇｅｎｅ公司深圳微芯生物科技有限责任公司
ｃｈｉｄａｍｉｄｅ
苯酰胺类Ｉ类外周Ｔ细胞淋巴瘤皮肤Ｔ细胞淋巴瘤非小细胞肺癌
ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ
苯酰胺类Ｉ类霍奇金淋巴瘤非小细胞肺癌乳腺癌结直肠癌
德国Ｂａｙｅｒ公司、美国Ｓｙｎｄａｘ公司
ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ
羟肟酸类Ｉ、Ⅱ类多发性骨髓瘤皮肤Ｔ细胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤乳腺癌
瑞士Ｎｏｖａｒｔｉｓ公司
ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ
羟肟酸类Ｉ、Ⅱ类
皮肤Ｔ细胞淋巴瘤和外周Ｔ细胞淋巴瘤骨髓增生异常综合征
美国ＣｕｒａＧｅｎ公司、丹麦ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ公司
ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ
羟肟酸类Ｉ、Ⅱ类
霍奇金淋巴瘤肝细胞癌
德国４ＳＣ公司
Ⅱ期临床试验结果表明，其缓解率可达３０％左右。其中关键性试验入组了７４例进展性或难治性蕈样
键性试验ｏ７｜，并参考了一项４７例患者参加的支持性试验哺Ｊ。２项试验采用相同的给药方案：ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ静脉滴注４ｈ以上，１４ｍｓ／ｍ２，第１、８、１５天，２８ｄ为１个周期。在关键性试验中，１３０例符合病理诊断要求的患者客观缓解率为２５．４％（３３／１３０），ＣＲ和不确定ＣＲ率为１４．６％（１９／１３０）。临床试验结果显示ｂ引，ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ对ＣＴＣＬ和ＰＴＣＬ均具有相对较好的疗效缓解率，但也出现了严重不良反应率较高的问题，特别是在ＰＴＣＬ临床试验中，与用药有关的严重不良事件率高达４０％～７７％。在各项试验中，因不良事件退出试验的患者超过１５％。因此，使用ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ治疗虽然有可能获得较好的疗效，但同
时需要付出一定的安全性代价。
３．ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ：ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ治疗ＰＴＣＬ和ＣＴＣＬＩＩ期
霉菌病和泗综合征患者，口服ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ，４００
ｍｇ／ｄ，
结果１例获得完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ），２１例获
得部分缓解（ｐａＩｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ），缓解率为２９．７％，缓
解持续时间Ｉ＞１８５ｄ，总体疾病进展时间为４．９个月，
３２％的患者瘙痒症也得到了有效缓解。试验中主要不良
反应为腹泻（５２．３％）、乏力（５２．３％）、恶心（４０．７％）、血小板减少（２４．４％）、贫血（２４．４％）等ＨＪ。
２．ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ：（１）ＣＴＣＬ：ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ对多种
ＨＤＡＣ亚型具有抑制作用，其治疗ＣＴＣＬ的新药上市申请试验包括２项，分别是有７１例患者参加的支
持性试验和９６例患者参加的关键性试验【５引。２项临床试验采用相同的治疗方案，ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ静脉滴
注４ｈ以上，１４ｍｓ／ｍ２，第１、８、１５天，２８ｄ为１个周
临床试验的中期结果显示，ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ静脉滴注，１０００ｍｓ／ｍ２，第ｌ～５天，２１ｄ为１个周期。２０例ＰＴＣＬ患者中，ＣＲ２例，ＰＲ３例，疾病稳定（ｓｔａｂｌｅ
ＣＲ
ｄｉｓｅａｓｅ，
期。结果显示，２项试验的客观缓解率分别为３３．８％和３４．４％，中位缓解持续时间分别为１３．７和１５．０
个月。与其他ＨＤＡＣ抑制剂相比，ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ的安全性，特别是心脏安全性是较为突出的问题ＭＪ。（２）ＰＴＣＬ：ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ于２０１１年获批用于ＰＴＣＬ的二线治疗。主要是基于一项有１３１例患者参加的关
ＳＤ）５例，客观缓解率为２５％；２９例ＣＴＣＬ患者中，
２例，ＰＲ２例，ＳＤ３例，客观缓解率为１３．８％。试验中未发现４级血液毒性反应，仅有１例出现３级中性粒细胞和血小板减少。３级或４级的非血
液学毒性反应包括瘙痒、皮疹、水肿等一Ｊ。ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ目前已完成针对ＰＴＣＬ的关键性注册Ⅱ期临床试验，客观缓解率（初步评估ｉ＞２０％）达到主要试验目标，并将在２０１３年向ＦＤＡ申请上市¨０。。
４．ｃｈｉｄａｍｉｄｅ：在ｃｈｉｄａｍｉｄｅ单药的Ｉ期临床试验中，共入组了３ｌ例晚期实体瘤和恶性淋巴瘤患者，分别给予每周服药２次和每周服药３次２种给药方式，均为连续服药４周、停药２周。在每周服药２次的情况下，直至５０ｍｇ剂量，均未出现剂量限制性毒性；在每周服药３次的情况下，５０ｍｇ剂量出现３级腹泻或呕吐。整个试验过程中，不良事件较轻微，其中与药物相关的不良事件大多数为１度（７２％），２度和３度分别为１７％和１１％，主要的不良事件包括乏力（３５％）、血小板降低（２９％）、厌食（２６％）、白细胞或中性粒细胞降低（１９％）。初步疗效方面，８例可评价的淋巴瘤患者中，ＰＲ４例（均为Ｔ细胞淋巴瘤患者），ＳＤ２例（均为Ｂ细胞淋巴瘤患者），说明ｅｈｉｄａｍｉｄｅ对淋巴瘤，尤其是对Ｔ细胞淋巴瘤的初步疗效显著¨１１。ｃｈｉｄａｍｉｄｅ针对ＰＴＣＬ和ＣＴＣＬ的２项关键性注册Ⅱ期临床试验，已于２００９年在国内多家临床中心同时开展，其中针对ＰＴＣＬ的临床试验已经完成，结果有待公开。
５．ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ：ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ是羟肟酸类的全抑制剂。正在进行的单药治疗ＣＴＣＬ的Ⅱ、Ⅲ期临床试验初步结果显示，第一阶段６２例患者中，１１例出现了皮肤病灶缓解，其中ＣＲ２例；第二阶段入组的３３例患者中，４例已确认获得皮肤病灶缓解【１２｜。在单药治疗霍奇金淋巴瘤方面，一项Ⅱ期阶段性临床试验的结果显示，１２９例接受自体造血干细胞移植后的霍奇金淋巴瘤患者，经过单药治疗后，ＣＲ５例，
ＰＲ
３０例，客观缓解率达２７．１％¨３‘。
除了上述主要在Ｔ细胞淋巴瘤中的临床报道外，
还有其他ＨＤＡＣ抑制剂正在开展单药治疗血液和淋巴系统肿瘤的临床试验，但多数还处于早期阶段。
（二）联合治疗临床研究
目前，ＨＤＡＣ抑制剂与其他药物的联合治疗临床研究在血液和淋巴系统肿瘤中进展较快，包括急性髓细胞性白血病（ａｃｕｔｅ
ｍｙｅｌｏｉｄ
ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）、
多发性骨髓瘤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｒｎａ，ＭＭ）等。ＨＤＡＣ抑制剂联合其他治疗手段针对实体瘤的临床研究多数还处于探索性阶段（临床Ｉ期和Ⅱ期），部分研究显示出一定的疗效趋势。
１．ＡＭＬ：ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ与其他药物联合治疗ＡＭＬ的２项临床试验均取得了良好的疗效¨４。１５｜。一项是ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ与伊达比星、阿糖胞苷联合治疗ＡＭＬ的Ⅱ期试验¨４Ｊ，入组的４５例患者中，３６例患者出现ＣＲ，缓解率达到８０％，尤其是对预后差、具有Ｆｌｔ３突
变亚型的ＡＭＬ患者，ＣＲ达到１００％。另一项是
ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ与地西他滨联合治疗ＡＭＬ的Ｉ期临床试验，５０例患者中ＣＲ１１例，ＰＲ２例，ＳＤ２６例，缓解
率达２６％［１５］。
２．ＭＭ：ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、ｐａｎｏｂｉｎｓｔａｔ和ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ在
联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米或地塞米松等针对ＭＭ的Ｉ期或Ⅱ期临床试验中，均取得了较好的疗效结果。在ｖｏｆｉｎｏｓｔａｔ分别联合硼替佐米、硼替佐米＋阿霉素、来那度胺＋地塞米松的Ｉ期临床试验中，客观缓解率均达到了较高水平，分别为４２％、８６％和５３．３％，远超过ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ单药治疗的客观缓解率（仅为１０％），而且耐受性均良好ｕ６｜。在ｐａｎｏｂｉｎｓｔａｔ与硼替佐米联合治疗ＭＭ的Ｉｂ期试验研究中，缓解率达到了７６．３％（４５／５９）¨７｜。
３．非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ
ｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ，
ＮＳＣＬＣ）：在ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ与紫杉醇和卡铂联合用药针
对ＮＳＣＬＣ的Ⅱ期临床试验中，试验组（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ＋紫杉醇＋卡铂）和对照组（安慰剂＋紫杉醇＋卡铂）的缓解率分别为３４％和１２．５％（Ｐ＝０．０２），试验组患者无进展生存时间（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）和总生存时间（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）分别为６．０和１３．Ｏ个月，高于对照组（分别为４．１和９．７个月，Ｐ＝０．１７）。然而，探索性Ⅱ期临床试验的结果在Ⅲ期临床试验中没有得到确证，Ⅲ期临床试验截至中期分析时共入组了２５３例未经生物标志物筛选、未经系统治疗的ＩＵｂ或Ⅳ期ＮＳＣＬＣ患者。结果显示，试验组２８例（２２．２％）出现缓解，而对照组３６例（２８．３％）获得缓解，试验组的总生存期和无进展生存期分别为１１和４．３个月，对照组分别为１４和５．５个月，差
异均无统计学意义（均Ｐ＞０．０５）ｕ８｜。目前此项
Ⅲ期试验由于中期分析未达到预设的生存期疗效指
标而终止。
ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ与ｃｈｉｄａｍｉｄｅ相似，是苯酰胺类ＣｌａｓｓＩ亚型选择性ＨＤＡＣ抑制剂。在ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ联合厄洛替尼治疗晚期ＮＳＣＬＣ的随机、双盲、安慰剂对照
Ⅱ期临床试验中，试验组采用ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ＋厄洛替尼
治疗，对照组采用安慰剂＋厄洛替尼治疗。结果表明，总体人群的中位Ｏｓ和ＰＦＳ在试验组和对照组之间差异无统计学意义，但是在上皮型钙黏蛋白（Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ）高表达的人群中，试验组的中位ＯＳ为９．４个月（／Ｚ＝１４），显著高于对照组的５．４个月（凡＝
主堡艘擅苤查！Ｑ！！生！旦筮堑鲞筮！期堡！垫』Ｑ！型，』！！Ｙ垫！ｊ：！尘：箜：盟！：１
１２；ＨＲ＝０．３５，Ｐ＝０．０３），同时联合治疗组ＰＦＳ高于
对照组（分别３．７和１．９个月；ＨＲ＝０．５５，Ｐ＝
０．１９）０１９］。ｃｈｉｄａｍｉｄｅ与紫杉醇和卡铂联合用药针对ＮＳＣＬＣ的Ⅱ期临床试验正在进行中。
上述已有的４项临床试验结果显示，ＨＤＡＣ抑制剂联合化疗或靶向治疗药物可能会改善特定ＮＳＣＬＣ患者的临床疗效。体外研究结果显示，ＨＤＡＣ抑制剂可以通过上调Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ的表达抑制肿瘤细胞的上皮间充质表型转化，并促进肿瘤细胞对化疗和激酶抑制剂药物的敏感性ⅢＪ。这一机制是否与ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ联合厄洛替尼治疗中患者ＯＳ明显改善相关值得进一步探讨。由于Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ高表达患者占ＮＳＣＬＣ总体人群的４０％左右，因此，上述临床研究为未来ＮＳＣＬＣ的治疗提供了新的思路和策略。
４．乳腺癌：临床前研究表明，ＨＤＡＣ抑制剂可以恢复对既往内分泌治疗耐受的乳腺癌细胞的敏感性。在ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ联合他莫昔芬治疗乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，入组病例均为芳香化酶抑制剂治疗后进展的患者，经治疗后８例患者出现缓解，客观缓解率为１９％（８／４３），９例患者ｓＤ超过６个月（２１％）心１｜。
ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ与芳香化酶抑制剂联用治疗进展期乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，对芳香化酶抑制剂持续治疗后疾病进展的乳腺癌患者进行ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ治疗，２７例患者中，１例为确认的ＰＲ，１例ｓＤ超过６个月，提示ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ联合芳香化酶抑制剂治疗可使进展期
乳腺癌患者获益悼２。。ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ与曲妥珠单抗联
合治疗转移性乳腺癌的Ｉ期临床试验已有初步结果，３３例患者中目前已有２例肿块缩小了２９％，８例患者为ＳＤ旧Ｊ。ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ与贝伐珠单抗、紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期试验也取得了较好的疗效结果，４５例入组患者中，ＣＲ２例，ＰＲ２２例，客观
缓解率达５３％Ⅲｊ。
四、ＨＤＡＣ抑制剂药物临床应用展望
体内外研究表明，ＨＤＡＣ抑制剂药物除了对肿瘤细胞周期抑制和凋亡诱导的活性外，还对机体的免疫功能、肿瘤的耐药性、肿瘤干细胞及转移活性等具有潜在的调控作用，这些特点除了贡献于其治疗淋巴瘤的单药疗效，还提示了与其他不同治疗手段
联合的临床应用前景。
１．联合放疗或化疗：ＨＤＡＣ直接参与ＤＮＡ损伤修复和染色质稳定性的维持ⅢＪ，同时调节与肿瘤
转移相关的细胞表型转化过程，提示ＨＤＡＣ抑制剂
联合放疗或化疗时具有改善临床长期疗效的潜力ｍ１。目前，ＨＤＡＣ抑制剂ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ联合局部放疗针对胃肠道肿瘤瞳¨，以及ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ序贯施以化疗针对难治性ＮＳＣＬＣⅢ３均有初步的临床获益，进一步的临床探索研究也在进行中。
２．联合免疫治疗：有研究表明，ＣｌａｓｓＩ选择性ＨＤＡＣ抑制剂可以促进肿瘤细胞的抗原呈递活性ｍ］、抑制体内免疫抑制性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）以及抗肿瘤细胞免疫活性∞０｜，这些活性将有利于克服肿瘤的免疫逃逸并强化其他免疫治疗手段的临床疗效。
３．维持治疗：肿瘤的异质性（遗传异质性、治疗干预和肿瘤微环境诱发的表观遗传改变）是对单一治疗如化疗或针对单一蛋白激酶的靶向药物产生抵抗的内在因素。表观遗传调控剂药物，如ＨＤＡＣ抑制剂，可以通过重新编程恢复耐药细胞对既往药物治疗的敏感性。因此，采用包括ＨＤＡＣ抑制剂药物在内的综合治疗方案，不仅可以在作用机制上抑制
肿瘤转移和肿瘤干细胞生长方面的活性及初始化肿
瘤细胞对其他药物的敏感性，提高现有治疗的长期临床疗效，还具有通过维持治疗改善肿瘤患者预后的应用前景。
值得注意的是，不同ＨＤＡＣ亚型具有生物学功能差异性，这将直接关系到不同亚型特异性ＨＤＡＣ抑制剂药物的临床活性特点。ＨＤＡＣ６对微管蛋白
（Ｏｔ—ｔｕｂｕｌｉｎ）的去乙酰化调节血小板形成和活化，可
能与临床治疗中的血小板减少副作用相关旧１。。第１类ＨＤＡＣ亚型对Ｔｒｅｇ细胞活性的抑制旧１与第Ⅱ类ＨＤＡＣ亚型（ＨＤＡＣ６、９）对Ｔｒｅｇ的激活作用口引，对亚型选择性与非选择性ＨＤＡＣ抑制剂药物在抗肿瘤细胞免疫活性方面的影响，也是临床用药方案选择中需要考虑的因素。
肿瘤是机制复杂、高度异质性的疾病，不可能依赖单一药物或治疗方法而取得理想效果。随着表观遗传调控剂抗肿瘤治疗研究的深入，开展包括ＨＤＡＣ抑制剂药物在内的综合治疗方案的临床探索
具有现实的意义。进一步阐明不同ＨＤＡＣ亚型的
生物学功能以及发现临床可用的生物标志物，用于指导患者人群和治疗方案的合理选择，提升患者的临床获益率，将是ＨＤＡＣ抑制剂研究领域面临的挑
战和未来发展的方向。
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（收稿日期：２０１３旬２一１８）
生堡艘瘤塞壶垫！！生！旦筮箜鲞筮！翅堡！也！Ｑ！型：巫业垫！！，！尘：箜：盟！：２
．专题综论．
组蛋白去乙酰化酶抑制剂在肿瘤治疗领域的进展
董梅胡兴胜
陈闪闪
邢镨元冯奉仪石远凯
【主题词】肿瘤；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；表观遗传；进展
【Ｓｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓ】Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｈｉｓｔｏｎｅ
ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ
表观遗传是指不涉及基因序列变化而通过转录调控影响生物表型的一种遗传模式，其分子作用基础包括ＤＮＡ甲基化、组蛋白甲基化或乙酰化、染色体重构蛋白结合、小分子ＲＮＡ表达等多个层次，通过染色体局部构象变化（染色质重塑）改变相关基
因的转录活性。表观遗传调控和遗传变异共同决定
同时，ＨＤＡＣ还调节多种非组蛋白底物的乙酰化修饰，如转录调控因子、应激反应蛋白以及细胞结构分子等，进一步影响细胞增殖及其他生物学过程旧Ｊ。
体内外研究结果显示，ＨＤＡＣ过度表达或活性异常在血液系统肿瘤和实体肿瘤的发生发展中起着
重要的作用，抑制ＨＤＡＣ的功能活性具有显著的体
了肿瘤的诸多重要特性，包括异质性、可塑性、干细胞样（ｓｔｅｍ
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内外抗肿瘤效果¨Ｊ。因此，以ＨＤＡＣ为靶标的抗肿瘤药物研发正在全球范围内展开。
二、ＨＤＡＣ抑制剂的种类及研究概况
已知的ＨＤＡＣ抑制剂在化学结构上可分为４类：羟肟酸类、环四肽类、苯酰胺类和短链脂肪酸类。其中ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ属于羟肟酸类结构，２００６年底由美国食品药品管理局（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｓｔｒａｔｏｎ，ＦＤＡ）批准，以皮肤Ｔ细胞淋巴瘤（ｃｕｔａｎｅｏｕｓＴ—ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＣＴＣＬ）为适应证而上市应用。ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ属于环四肽类结构，２００９年由ＦＤＡ批准用于ＣＴＣＬ的治疗，随后于２０１１年批准用于复发性（难治性）外周Ｔ细胞淋巴瘤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ
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疫逃逸等，是肿瘤耐药、转移和复发的内在原因¨引。
与遗传变异不同，表观遗传具有可逆性，肿瘤中部分细胞在治疗过程中通过表观遗传改变产生的与
耐药、转移活性相关的表型变化，可以通过表观遗传
调控剂类药物进行逆转心Ｊ。因此，表观遗传调控剂类药物在对正常细胞组织影响较弱的前提下，可望作为肿瘤综合治疗方案的一部分，成为提高现行肿瘤临床治疗持续疗效的突破口之一。除了ＤＮＡ甲基化酶抑制剂较早在临床应用外，组蛋白去乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，ＨＤＡＣ）抑制剂是另一类临床研究进展较快的表观遗传调控药物。
一、ＨＤＡＣ与肿瘤
ＰＴＣＬ）的治疗。苯酰胺类结构的药物，如我国深圳
微芯生物科技有限公司研发的ｃｈｉｄａｍｉｄｅ已完成针对ＰＴＣＬ的关键性注册Ⅱ期临床试验。此外，短链
ＨＤＡＣ是参与表观遗传调控的蛋白酶类家族，包括４类、１８个亚型：Ｉ类：ＨＤＡＣｌ、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８；１１类：ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣｌ０；ｍ类：Ｓｉｒｔｌ～７；１Ｖ类：ＨＤＡＣｌｌ。与组蛋白乙酰基转移酶共同调节染色质组蛋白的乙酰化修饰，组蛋白乙酰化水平变化影响相应区域的
染色质结构和其他蛋白（如染色质重构酶、转录因
脂肪酸类结构的ＨＤＡＣ抑制剂如丙戊酸也在开展一些抗肿瘤临床研究。
目前，全球范围内有多个ＨＤＡＣ抑制剂正处在临床试验阶段，涉及的适应证包括白血病、淋巴瘤和实体瘤ｐ１（表１）。
三、ＨＤＡＣ抑制剂主要临床研究结果
（一）单药治疗临床研究
子等）的结合，进一步调节特定位点基因的转录。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３．３７６６．２０１３．町．００ｌ
作者单位：１０００２１中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室
基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项“十一五”计划（２００８ＺＸ０９３１２－０２０）；国家“重大新药创制”科技重大专项“十二五”计划（２０１２乃（０９３０３０１２Ｊ００１）；北京市科技计划项目（Ｚｌｌｌｌ０２０７１０１１００１）
通信作者：石远凯，Ｅｍａｉｌ：ｓｙｕａｎｋａｉｐｕｍｃ＠１２６．ｔｏｍ
ＨＤＡＣ抑制剂药物针对Ｔ细胞淋巴瘤的单药疗效已经得到确认，目前ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ和ｍｍｉｄｅｐｓｉｎ已经在美国获批上市，ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ和ｃｈｉｄａｍｉｄｅ已经完成针对ＰＴＣＬ的关键性注册Ⅱ期临床试验，将分别在美国和中国申请上市。
１．ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ：ｖｏｆｉｎｏｓｔａｔ是首个被批准用于治疗复发性及难治性ＣＴＣＬ的ＨＤＡＣ全抑制剂。２项
表１部分代表性组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物的临床研究进展
化合物
ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ
化学结构羟肟酸类
亚型选择性Ｉ、Ⅱ类
适应证
皮肤Ｔ细胞淋巴瘤外周Ｔ细胞淋巴瘤弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤非小细胞肺癌乳腺癌卵巢癌前列腺癌结直肠癌
治疗方式单药联合用药单药／联合用药联合用药联合用药联合用药联合用药联合用药单药单药单药单药联合用药单药联合用药联合用药联合用药联合用药单药
单药／联合用药联合用药单药单药单药
单药／联合用药
临床阶段已上市Ⅱ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期已上市已上市申报上市关键Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ、Ⅲ期Ⅱ期、Ⅲ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期
申办者
美国Ｍｅｍｋ公司
ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ
环四肽类Ｉ、Ⅱ类皮肤Ｔ细胞淋巴瘤外周Ｔ细胞淋巴瘤
美国Ｃｅｌｇｅｎｅ公司深圳微芯生物科技有限责任公司
ｃｈｉｄａｍｉｄｅ
苯酰胺类Ｉ类外周Ｔ细胞淋巴瘤皮肤Ｔ细胞淋巴瘤非小细胞肺癌
ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ
苯酰胺类Ｉ类霍奇金淋巴瘤非小细胞肺癌乳腺癌结直肠癌
德国Ｂａｙｅｒ公司、美国Ｓｙｎｄａｘ公司
ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ
羟肟酸类Ｉ、Ⅱ类多发性骨髓瘤皮肤Ｔ细胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤乳腺癌
瑞士Ｎｏｖａｒｔｉｓ公司
ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ
羟肟酸类Ｉ、Ⅱ类
皮肤Ｔ细胞淋巴瘤和外周Ｔ细胞淋巴瘤骨髓增生异常综合征
美国ＣｕｒａＧｅｎ公司、丹麦ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ公司
ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ
羟肟酸类Ｉ、Ⅱ类
霍奇金淋巴瘤肝细胞癌
德国４ＳＣ公司
Ⅱ期临床试验结果表明，其缓解率可达３０％左右。其中关键性试验入组了７４例进展性或难治性蕈样
键性试验ｏ７｜，并参考了一项４７例患者参加的支持性试验哺Ｊ。２项试验采用相同的给药方案：ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ静脉滴注４ｈ以上，１４ｍｓ／ｍ２，第１、８、１５天，２８ｄ为１个周期。在关键性试验中，１３０例符合病理诊断要求的患者客观缓解率为２５．４％（３３／１３０），ＣＲ和不确定ＣＲ率为１４．６％（１９／１３０）。临床试验结果显示ｂ引，ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ对ＣＴＣＬ和ＰＴＣＬ均具有相对较好的疗效缓解率，但也出现了严重不良反应率较高的问题，特别是在ＰＴＣＬ临床试验中，与用药有关的严重不良事件率高达４０％～７７％。在各项试验中，因不良事件退出试验的患者超过１５％。因此，使用ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ治疗虽然有可能获得较好的疗效，但同
时需要付出一定的安全性代价。
３．ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ：ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ治疗ＰＴＣＬ和ＣＴＣＬＩＩ期
霉菌病和泗综合征患者，口服ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ，４００
ｍｇ／ｄ，
结果１例获得完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ），２１例获
得部分缓解（ｐａＩｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ），缓解率为２９．７％，缓
解持续时间Ｉ＞１８５ｄ，总体疾病进展时间为４．９个月，
３２％的患者瘙痒症也得到了有效缓解。试验中主要不良
反应为腹泻（５２．３％）、乏力（５２．３％）、恶心（４０．７％）、血小板减少（２４．４％）、贫血（２４．４％）等ＨＪ。
２．ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ：（１）ＣＴＣＬ：ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ对多种
ＨＤＡＣ亚型具有抑制作用，其治疗ＣＴＣＬ的新药上市申请试验包括２项，分别是有７１例患者参加的支
持性试验和９６例患者参加的关键性试验【５引。２项临床试验采用相同的治疗方案，ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ静脉滴
注４ｈ以上，１４ｍｓ／ｍ２，第１、８、１５天，２８ｄ为１个周
临床试验的中期结果显示，ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ静脉滴注，１０００ｍｓ／ｍ２，第ｌ～５天，２１ｄ为１个周期。２０例ＰＴＣＬ患者中，ＣＲ２例，ＰＲ３例，疾病稳定（ｓｔａｂｌｅ
ＣＲ
ｄｉｓｅａｓｅ，
期。结果显示，２项试验的客观缓解率分别为３３．８％和３４．４％，中位缓解持续时间分别为１３．７和１５．０
个月。与其他ＨＤＡＣ抑制剂相比，ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ的安全性，特别是心脏安全性是较为突出的问题ＭＪ。（２）ＰＴＣＬ：ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ于２０１１年获批用于ＰＴＣＬ的二线治疗。主要是基于一项有１３１例患者参加的关
ＳＤ）５例，客观缓解率为２５％；２９例ＣＴＣＬ患者中，
２例，ＰＲ２例，ＳＤ３例，客观缓解率为１３．８％。试验中未发现４级血液毒性反应，仅有１例出现３级中性粒细胞和血小板减少。３级或４级的非血
液学毒性反应包括瘙痒、皮疹、水肿等一Ｊ。ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ目前已完成针对ＰＴＣＬ的关键性注册Ⅱ期临床试验，客观缓解率（初步评估ｉ＞２０％）达到主要试验目标，并将在２０１３年向ＦＤＡ申请上市¨０。。
４．ｃｈｉｄａｍｉｄｅ：在ｃｈｉｄａｍｉｄｅ单药的Ｉ期临床试验中，共入组了３ｌ例晚期实体瘤和恶性淋巴瘤患者，分别给予每周服药２次和每周服药３次２种给药方式，均为连续服药４周、停药２周。在每周服药２次的情况下，直至５０ｍｇ剂量，均未出现剂量限制性毒性；在每周服药３次的情况下，５０ｍｇ剂量出现３级腹泻或呕吐。整个试验过程中，不良事件较轻微，其中与药物相关的不良事件大多数为１度（７２％），２度和３度分别为１７％和１１％，主要的不良事件包括乏力（３５％）、血小板降低（２９％）、厌食（２６％）、白细胞或中性粒细胞降低（１９％）。初步疗效方面，８例可评价的淋巴瘤患者中，ＰＲ４例（均为Ｔ细胞淋巴瘤患者），ＳＤ２例（均为Ｂ细胞淋巴瘤患者），说明ｅｈｉｄａｍｉｄｅ对淋巴瘤，尤其是对Ｔ细胞淋巴瘤的初步疗效显著¨１１。ｃｈｉｄａｍｉｄｅ针对ＰＴＣＬ和ＣＴＣＬ的２项关键性注册Ⅱ期临床试验，已于２００９年在国内多家临床中心同时开展，其中针对ＰＴＣＬ的临床试验已经完成，结果有待公开。
５．ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ：ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ是羟肟酸类的全抑制剂。正在进行的单药治疗ＣＴＣＬ的Ⅱ、Ⅲ期临床试验初步结果显示，第一阶段６２例患者中，１１例出现了皮肤病灶缓解，其中ＣＲ２例；第二阶段入组的３３例患者中，４例已确认获得皮肤病灶缓解【１２｜。在单药治疗霍奇金淋巴瘤方面，一项Ⅱ期阶段性临床试验的结果显示，１２９例接受自体造血干细胞移植后的霍奇金淋巴瘤患者，经过单药治疗后，ＣＲ５例，
ＰＲ
３０例，客观缓解率达２７．１％¨３‘。
除了上述主要在Ｔ细胞淋巴瘤中的临床报道外，
还有其他ＨＤＡＣ抑制剂正在开展单药治疗血液和淋巴系统肿瘤的临床试验，但多数还处于早期阶段。
（二）联合治疗临床研究
目前，ＨＤＡＣ抑制剂与其他药物的联合治疗临床研究在血液和淋巴系统肿瘤中进展较快，包括急性髓细胞性白血病（ａｃｕｔｅ
ｍｙｅｌｏｉｄ
ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）、
多发性骨髓瘤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｒｎａ，ＭＭ）等。ＨＤＡＣ抑制剂联合其他治疗手段针对实体瘤的临床研究多数还处于探索性阶段（临床Ｉ期和Ⅱ期），部分研究显示出一定的疗效趋势。
１．ＡＭＬ：ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ与其他药物联合治疗ＡＭＬ的２项临床试验均取得了良好的疗效¨４。１５｜。一项是ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ与伊达比星、阿糖胞苷联合治疗ＡＭＬ的Ⅱ期试验¨４Ｊ，入组的４５例患者中，３６例患者出现ＣＲ，缓解率达到８０％，尤其是对预后差、具有Ｆｌｔ３突
变亚型的ＡＭＬ患者，ＣＲ达到１００％。另一项是
ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ与地西他滨联合治疗ＡＭＬ的Ｉ期临床试验，５０例患者中ＣＲ１１例，ＰＲ２例，ＳＤ２６例，缓解
率达２６％［１５］。
２．ＭＭ：ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、ｐａｎｏｂｉｎｓｔａｔ和ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ在
联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米或地塞米松等针对ＭＭ的Ｉ期或Ⅱ期临床试验中，均取得了较好的疗效结果。在ｖｏｆｉｎｏｓｔａｔ分别联合硼替佐米、硼替佐米＋阿霉素、来那度胺＋地塞米松的Ｉ期临床试验中，客观缓解率均达到了较高水平，分别为４２％、８６％和５３．３％，远超过ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ单药治疗的客观缓解率（仅为１０％），而且耐受性均良好ｕ６｜。在ｐａｎｏｂｉｎｓｔａｔ与硼替佐米联合治疗ＭＭ的Ｉｂ期试验研究中，缓解率达到了７６．３％（４５／５９）¨７｜。
３．非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ
ｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ，
ＮＳＣＬＣ）：在ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ与紫杉醇和卡铂联合用药针
对ＮＳＣＬＣ的Ⅱ期临床试验中，试验组（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ＋紫杉醇＋卡铂）和对照组（安慰剂＋紫杉醇＋卡铂）的缓解率分别为３４％和１２．５％（Ｐ＝０．０２），试验组患者无进展生存时间（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）和总生存时间（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）分别为６．０和１３．Ｏ个月，高于对照组（分别为４．１和９．７个月，Ｐ＝０．１７）。然而，探索性Ⅱ期临床试验的结果在Ⅲ期临床试验中没有得到确证，Ⅲ期临床试验截至中期分析时共入组了２５３例未经生物标志物筛选、未经系统治疗的ＩＵｂ或Ⅳ期ＮＳＣＬＣ患者。结果显示，试验组２８例（２２．２％）出现缓解，而对照组３６例（２８．３％）获得缓解，试验组的总生存期和无进展生存期分别为１１和４．３个月，对照组分别为１４和５．５个月，差
异均无统计学意义（均Ｐ＞０．０５）ｕ８｜。目前此项
Ⅲ期试验由于中期分析未达到预设的生存期疗效指
标而终止。
ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ与ｃｈｉｄａｍｉｄｅ相似，是苯酰胺类ＣｌａｓｓＩ亚型选择性ＨＤＡＣ抑制剂。在ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ联合厄洛替尼治疗晚期ＮＳＣＬＣ的随机、双盲、安慰剂对照
Ⅱ期临床试验中，试验组采用ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ＋厄洛替尼
治疗，对照组采用安慰剂＋厄洛替尼治疗。结果表明，总体人群的中位Ｏｓ和ＰＦＳ在试验组和对照组之间差异无统计学意义，但是在上皮型钙黏蛋白（Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ）高表达的人群中，试验组的中位ＯＳ为９．４个月（／Ｚ＝１４），显著高于对照组的５．４个月（凡＝
主堡艘擅苤查！Ｑ！！生！旦筮堑鲞筮！期堡！垫』Ｑ！型，』！！Ｙ垫！ｊ：！尘：箜：盟！：１
１２；ＨＲ＝０．３５，Ｐ＝０．０３），同时联合治疗组ＰＦＳ高于
对照组（分别３．７和１．９个月；ＨＲ＝０．５５，Ｐ＝
０．１９）０１９］。ｃｈｉｄａｍｉｄｅ与紫杉醇和卡铂联合用药针对ＮＳＣＬＣ的Ⅱ期临床试验正在进行中。
上述已有的４项临床试验结果显示，ＨＤＡＣ抑制剂联合化疗或靶向治疗药物可能会改善特定ＮＳＣＬＣ患者的临床疗效。体外研究结果显示，ＨＤＡＣ抑制剂可以通过上调Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ的表达抑制肿瘤细胞的上皮间充质表型转化，并促进肿瘤细胞对化疗和激酶抑制剂药物的敏感性ⅢＪ。这一机制是否与ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ联合厄洛替尼治疗中患者ＯＳ明显改善相关值得进一步探讨。由于Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ高表达患者占ＮＳＣＬＣ总体人群的４０％左右，因此，上述临床研究为未来ＮＳＣＬＣ的治疗提供了新的思路和策略。
４．乳腺癌：临床前研究表明，ＨＤＡＣ抑制剂可以恢复对既往内分泌治疗耐受的乳腺癌细胞的敏感性。在ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ联合他莫昔芬治疗乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，入组病例均为芳香化酶抑制剂治疗后进展的患者，经治疗后８例患者出现缓解，客观缓解率为１９％（８／４３），９例患者ｓＤ超过６个月（２１％）心１｜。
ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ与芳香化酶抑制剂联用治疗进展期乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，对芳香化酶抑制剂持续治疗后疾病进展的乳腺癌患者进行ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ治疗，２７例患者中，１例为确认的ＰＲ，１例ｓＤ超过６个月，提示ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ联合芳香化酶抑制剂治疗可使进展期
乳腺癌患者获益悼２。。ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ与曲妥珠单抗联
合治疗转移性乳腺癌的Ｉ期临床试验已有初步结果，３３例患者中目前已有２例肿块缩小了２９％，８例患者为ＳＤ旧Ｊ。ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ与贝伐珠单抗、紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期试验也取得了较好的疗效结果，４５例入组患者中，ＣＲ２例，ＰＲ２２例，客观
缓解率达５３％Ⅲｊ。
四、ＨＤＡＣ抑制剂药物临床应用展望
体内外研究表明，ＨＤＡＣ抑制剂药物除了对肿瘤细胞周期抑制和凋亡诱导的活性外，还对机体的免疫功能、肿瘤的耐药性、肿瘤干细胞及转移活性等具有潜在的调控作用，这些特点除了贡献于其治疗淋巴瘤的单药疗效，还提示了与其他不同治疗手段
联合的临床应用前景。
１．联合放疗或化疗：ＨＤＡＣ直接参与ＤＮＡ损伤修复和染色质稳定性的维持ⅢＪ，同时调节与肿瘤
转移相关的细胞表型转化过程，提示ＨＤＡＣ抑制剂
联合放疗或化疗时具有改善临床长期疗效的潜力ｍ１。目前，ＨＤＡＣ抑制剂ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ联合局部放疗针对胃肠道肿瘤瞳¨，以及ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ序贯施以化疗针对难治性ＮＳＣＬＣⅢ３均有初步的临床获益，进一步的临床探索研究也在进行中。
２．联合免疫治疗：有研究表明，ＣｌａｓｓＩ选择性ＨＤＡＣ抑制剂可以促进肿瘤细胞的抗原呈递活性ｍ］、抑制体内免疫抑制性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）以及抗肿瘤细胞免疫活性∞０｜，这些活性将有利于克服肿瘤的免疫逃逸并强化其他免疫治疗手段的临床疗效。
３．维持治疗：肿瘤的异质性（遗传异质性、治疗干预和肿瘤微环境诱发的表观遗传改变）是对单一治疗如化疗或针对单一蛋白激酶的靶向药物产生抵抗的内在因素。表观遗传调控剂药物，如ＨＤＡＣ抑制剂，可以通过重新编程恢复耐药细胞对既往药物治疗的敏感性。因此，采用包括ＨＤＡＣ抑制剂药物在内的综合治疗方案，不仅可以在作用机制上抑制
肿瘤转移和肿瘤干细胞生长方面的活性及初始化肿
瘤细胞对其他药物的敏感性，提高现有治疗的长期临床疗效，还具有通过维持治疗改善肿瘤患者预后的应用前景。
值得注意的是，不同ＨＤＡＣ亚型具有生物学功能差异性，这将直接关系到不同亚型特异性ＨＤＡＣ抑制剂药物的临床活性特点。ＨＤＡＣ６对微管蛋白
（Ｏｔ—ｔｕｂｕｌｉｎ）的去乙酰化调节血小板形成和活化，可
能与临床治疗中的血小板减少副作用相关旧１。。第１类ＨＤＡＣ亚型对Ｔｒｅｇ细胞活性的抑制旧１与第Ⅱ类ＨＤＡＣ亚型（ＨＤＡＣ６、９）对Ｔｒｅｇ的激活作用口引，对亚型选择性与非选择性ＨＤＡＣ抑制剂药物在抗肿瘤细胞免疫活性方面的影响，也是临床用药方案选择中需要考虑的因素。
肿瘤是机制复杂、高度异质性的疾病，不可能依赖单一药物或治疗方法而取得理想效果。随着表观遗传调控剂抗肿瘤治疗研究的深入，开展包括ＨＤＡＣ抑制剂药物在内的综合治疗方案的临床探索
具有现实的意义。进一步阐明不同ＨＤＡＣ亚型的
生物学功能以及发现临床可用的生物标志物，用于指导患者人群和治疗方案的合理选择，提升患者的临床获益率，将是ＨＤＡＣ抑制剂研究领域面临的挑
战和未来发展的方向。
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（收稿日期：２０１３旬２一１８）