ChineseJournalofNewDrugs2011,20(10)
#新药研发论坛#
与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险管理研究
刘智勇,李 妮,杨 悦
1,2
2
1
(1沈阳药科大学,沈阳110016;2辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心,沈阳110003)
[摘要] 文中通过调研激素类、抗肿瘤类化学药品与普通药品共线生产企业目前对于防止产品交叉污染方面的质量保证管理状况,利用危害分析关键控制点(HACCP)风险管理工具对激素类、抗肿瘤类化学药品与普通药品共线生产风险因素进行分析并进行等级划分,针对关键的和主要的风险因素提出合理建议,希望能为此类药品生产企业提高质量保证水平提供参考。
[关键词] 共线生产;风险管理;危害分析和关键控制点
[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2011)10-0857-04
Managementfortheriskofdrugproductionwithhormonaland
ant-itumordrugsinoneproductionline
LIUZh-iyong,LINi,YANGYue
1,2
2
1
(1ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China;2LiaoningFoodand
DrugAdministrationTechnicalEvaluationCenter,Shenyang110003,China)
[Abstract] Baseoninvestigatingtheproductionsituationsofcommondrugswithhormonaldrugsorant-itumordrugsinthesameproductionline,attentionshouldbepaidtopharmaceuticalenterprisepsqualityassurancemanagementonpreventingcrosscontamination.Usinghazardanalysiscriticalcontrolpoint(HACCP)situation-basedriskmanagementtools,therankofriskwasanalyzed,andreasonablesuggestionswereputforwardforcriticalandmajorriskfactors.Wehopetoprovidereferenceforpharmaceuticalenterprisestoimprovetheirqualityassur-anceleve.l
[Keywords] productioninthesameline;riskmanagemen;thazardanalysiscriticalcontrolpoint(HACCP) 我国5药品生产质量管理规范6(2010年修订,简称GMP)第四十六条第(四)款规定生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。由于并未明确要求激素类、抗肿瘤类化学药品
[作者简介] 刘智勇,男,主管药师,研究方向:药事管理。联系电话:(024)31606986,E-mai:[email protected]。
[通讯作者] 杨悦,副教授,硕士研究生导师,研究方向:药事法规与药品政策。联系电话:(024)23986372,E-mai:[email protected]。
与其他药品不可以共线生产,因此目前国内仍旧有很多激素类与抗肿瘤类药品生产企业采取了在建立一定的防护措施前提下与其他药品共线生产的管理措施。这种做法并不违背现行版GMP,但目前我国的药品生产企业普遍存在验证管理不完善,且仍有一定数量的企业仅为应付监管部门的检查使得验证工作过于形式化的问题,因此,此类药品生产企业尽管采取了一定的防护措施,但仍无法切实保证产品质量,存在质量风险隐患,严重的可能威胁患者的健康。
本文将针对激素类、抗肿瘤类化学药品与其他
ChineseJournalofNewDrugs2011,20(10
)
药品共线生产问题,通过采用ICHQ9中建议的风产品生命周期其他阶段的关键点控制都有促进险管理工具)))危害分析关键控制点(HACCP)对作用
[2]
。
共线生产潜在的风险进行分析,并为降低风险级别2 HACCP在与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生提出合理化建议。产风险分析中的应用
1 HACCP简介
在GMP检查过程中,对3家外用激素类与普通人用药品注册和医药技术协调会议(简称产品(或抗肿瘤类产品)共线生产企业,1家抗肿瘤ICH)于2005年11月9日发布的指导性文件/Qua-l原料药与普通原料药(以上原料药主要用于口服制ityRiskManagement0,简称ICHQ9。在该文件中首剂产品生产)共线生产企业的生产及质量管理情况次将在其他行业已广泛采用的风险管理原则应用于进行了调研,收集了企业共线生产产品的工艺控制药品质量管理领域,目的是为药品质量风险管理提过程、开展的验证工作及采取的防护措施等数据,并供一个系统的方法。ICHQ9在质量风险管理的一通过查阅产品注册材料了解产品特性,特别是药理、些原则和工具方面提供了专门指导,以便为更有毒理数据,为确定共线生产可能为产品带来的危害效地使监管人员和企业做出一致的和基于风险的及危害影响程度进行分析奠定基础。工艺控制流程决策,处理好原料药和制剂在整个生命周期的质与危害分析见图2。
量问题。
HACCP是ICHQ9中推荐的一个系统的保证产品质量可靠性和安全性的主动预防性方法。HAC-CP是结构化的方法,它使用技术和科学原理去分析、评估、预防和控制风险或是由于产品的设计、开发、生产和使用所产生危害的后果[1]
。HACCP包括
的步骤见图1。
图2 工艺控制流程与危害分析图激素类、抗肿瘤类化学药品与其他药品共线生产对产品质量带来的最大危害就是有可能导致交叉污染,因此重点对企业在产品生产过程中采取的防止交叉污染的措施进行研究。结合以上工艺过程控制图,首先分析较易引发交叉污染危害的系统:生产过程防护以及生产结束后对于已经污染区域的清
图1 HACCP包括的步骤
洁。然后再围绕影响共线产品交叉污染危害产生的因素进一步从这两个系统中分析出子系统,以此类HACCP也可能会被用于确定和管理物理、化推,直至分析出影响因素。再通过对这些影响因素学和生物危害(包括微生物污染)相关的风险。若进行风险等级评定,分为关键的或者高级别的影响对产品和工艺过程的理解十分全面,HACCP能很因素,主要的或者中等级别的风险因素,低级别的风好地支持关键控制点的确定。HACCP分析的输出险因素,从而确定关键控制点(criticalcontrolpoints,结果是风险管理资料,它无论对生产工艺还是对
简称CCP)(见图3)。
20卷第
ChineseJournalofNewDrugs2011,20(10)
图3 采用HACCP法对与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险点分析
由此可见,清洁验证中考察的数据是否完善,以及通过验证确立的共用设备、工器具、空调净化系统(HVAC)、厂房、洁净工作服等清洁规程是否合理有效,是决定激素类、抗肿瘤类化学药品与普通药品共线生产风险水平最关键因素,而在生产过程中采取的生产过程防护对于易产尘区域的控制则是主要因素。
3 基于以上风险因素分析提出的管理建议3.1 不同剂型产品共线风险等级评定
产品共线生产对患者带来健康影响的风险高低应依据共线产品的毒性、活性、溶解度、临床用药途径等因素综合考虑,对于以上产品共线生产,我们依据经验通常认为:¹复方激素、抗肿瘤类产品,由于处方中活性成分含量较低,对与普通产品共线生产引起的交叉污染几率相对较低。º非复方激素、抗肿瘤类产品,由于处方中活性成分含量较高,因此与普通产品共线生产引起的交叉污染几率要高于前
[3]
者。»口服的激素、抗肿瘤类产品与普通产品共线生产引起的交叉污染对患者造成的伤害要高于外用制剂产品。¼激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线生产,由于原料药均为活性物质,可能引起的交叉污染风险最高。
3.2 共线生产质量风险管理应考虑的影响因素
下面就以某药品生产企业外用制剂生产车间生产的激素类产品(醋酸氟轻松乳膏)与普通产品(水杨酸苯甲酸松节油搽剂)共线生产(这两种产品一般在临床中并不联合用药)为例,结合工艺控制流程及危害和关键控制点分析,讨论在制定有效的防护措施时应全面考虑的影响因素。3.2.1 生产过程防护应合理、有效
GMP的宗旨是通过过程控制来保证产品质量,同样在制定降低产品共线生产时产生的交叉污染风险时,更应注意生产工艺过程中的防护。通过以上分析可以看出,企业对于易产尘区域主要考虑的问
ChineseJournalofNewDrugs2011,20(10
)
题是:采取有效措施降低污染水平,以尽可能减少由于带有活性成分的粒子的扩散而对其他生产操作带来的污染。这里采取的措施不仅包括排风设施的设置,操作间气流方向的设计,生产操作间压差的控制,还应包括生产过程中人员的操作(尽量采取降低产尘的操作,如轻拿轻放等)及人员流动路线的控制(防止由于操作人员的流动对其他操作区域生产环境带来的影响),集尘设施的清理周期及清理方法等。
3.2.2 清洁验证是控制交叉污染风险的关键
[4]
备和产品的制剂情况制定科学合理的,能实现并通过适当的方法检验的限度标准。在制定残留物限度时,应综合考虑参照物质的生物活动限度、检验方法的灵敏度等方面内容。
3.2.2.5 残留物残留浓度考察 在对清洗后残留物质浓度进行考察时,不应仅考虑单一设备(工器具)中参照物质的残留情况是否符合要求,应考虑抗肿瘤药、激素类药在所有涉及到的共用设备上的残留物总和是否符合残留限度的要求,这样才能更全面的评估残留物质对普通品种的影响,尤其是安全性方面的影响。3.2.3 其他因素
企业不应仅对共用的设备、工器具清洗后的残留物浓度进行考察,还应对共用的HVAC、厂房、洁净工作服等清洗后的残留物浓度进行考察,应为这些因素也是带来交叉污染的高风险因素。4 结语
企业只有在综合考察了以上方面内容,并经验证数据证实采取的措施能够将产品共线生产带来的污染风险控制在可接受范围内,才可以采用阶段性生产模式共线生产。但基于以上风险因素考虑,仍然不建议企业采用共线方式生产,尤其是对于细胞毒性的抗肿瘤药品、肾上腺皮质激素类药品更应谨慎对待。
[ 参 考 文 献 ]
[1] ICHQ9.Qualityriskmanagement[R].Currentstep4versionda-ted9.2005.
[2] WHO.ExpertCommitteeonspecificationsforpharmaceuticalprep-arations.Technicalreportseriesno.908[R].2003,Annex7.[3] 于江泳,余伯阳,钱忠直.建立中药注射剂综合标准化质量控
制体系的思考[J].中国药事,2010,24(1):41-44.
[4] 邵明立,白慧良,李武臣.药品生产验证指南[M].北京:化学
工业出版社,2003:191-208.
[5] 陈雯秋.清洁验证中的分析方法验证[J].中国药业,2005,14
(4):17-19.
3.2.2.1 清洁SOP的确定 对共线设备、车间、空调净化系统、洁净服进行清洁时,应结合产品的理化性质考虑采取合适的清洗剂和消毒剂。应通过清洁验证确认清洗剂和消毒剂的用量以及清洗、消毒程序,以证实清洗方法的有效性、清洗效果的可重复性。
3.2.2.2 参照物质的选择 在决定选择何种物质作为参照物质进行考察时,除考虑产品中活性成分的种类、活性成分的溶解度以及毒理学性质等内容外,还应考虑共用设备中是否残留有该产品生产过程中的活性成分的副反应物质和降解物质,企业应采取适宜的检验方法=如薄层色谱法(TLC)法检验洗涤水或洗涤溶剂>来寻找这些物质,并确定能有效清除,以降低生产过程中的风险,确保后续生产产品的安全性。
清洁溶剂和消毒剂的残留是外来引入的导致产生交叉污染的另外一种原因,在清洁验证时也应作为其中一种参照物质进行考察。3.2.2.3 取样方法和位置
[5]
考察清洁后活性物
质残留时,应依据拟定采取的清洁方法和设备结构等充分考虑采取什么样的取样方法以及选取合适的取样位置,如全篇一律的采用最终冲洗溶剂取样的方法则很容易忽略最难清洗部位的清洗效果考察。在清洁验证过程中还应对取样回收率进行考察。
3.2.2.4 残留物限度地确定 鉴于生产设备和产品性质的多样性,建立统一的残留物限度标准和检验方法是不现实的。因此企业应根据采用的生产设
编辑:王宇梅/接受日期:2010-11-19
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1,2
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1
(1沈阳药科大学,沈阳110016;2辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心,沈阳110003)
[摘要] 文中通过调研激素类、抗肿瘤类化学药品与普通药品共线生产企业目前对于防止产品交叉污染方面的质量保证管理状况,利用危害分析关键控制点(HACCP)风险管理工具对激素类、抗肿瘤类化学药品与普通药品共线生产风险因素进行分析并进行等级划分,针对关键的和主要的风险因素提出合理建议,希望能为此类药品生产企业提高质量保证水平提供参考。
[关键词] 共线生产;风险管理;危害分析和关键控制点
[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2011)10-0857-04
Managementfortheriskofdrugproductionwithhormonaland
ant-itumordrugsinoneproductionline
LIUZh-iyong,LINi,YANGYue
1,2
2
1
(1ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China;2LiaoningFoodand
DrugAdministrationTechnicalEvaluationCenter,Shenyang110003,China)
[Abstract] Baseoninvestigatingtheproductionsituationsofcommondrugswithhormonaldrugsorant-itumordrugsinthesameproductionline,attentionshouldbepaidtopharmaceuticalenterprisepsqualityassurancemanagementonpreventingcrosscontamination.Usinghazardanalysiscriticalcontrolpoint(HACCP)situation-basedriskmanagementtools,therankofriskwasanalyzed,andreasonablesuggestionswereputforwardforcriticalandmajorriskfactors.Wehopetoprovidereferenceforpharmaceuticalenterprisestoimprovetheirqualityassur-anceleve.l
[Keywords] productioninthesameline;riskmanagemen;thazardanalysiscriticalcontrolpoint(HACCP) 我国5药品生产质量管理规范6(2010年修订,简称GMP)第四十六条第(四)款规定生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。由于并未明确要求激素类、抗肿瘤类化学药品
[作者简介] 刘智勇,男,主管药师,研究方向:药事管理。联系电话:(024)31606986,E-mai:[email protected]。
[通讯作者] 杨悦,副教授,硕士研究生导师,研究方向:药事法规与药品政策。联系电话:(024)23986372,E-mai:[email protected]。
与其他药品不可以共线生产,因此目前国内仍旧有很多激素类与抗肿瘤类药品生产企业采取了在建立一定的防护措施前提下与其他药品共线生产的管理措施。这种做法并不违背现行版GMP,但目前我国的药品生产企业普遍存在验证管理不完善,且仍有一定数量的企业仅为应付监管部门的检查使得验证工作过于形式化的问题,因此,此类药品生产企业尽管采取了一定的防护措施,但仍无法切实保证产品质量,存在质量风险隐患,严重的可能威胁患者的健康。
本文将针对激素类、抗肿瘤类化学药品与其他
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药品共线生产问题,通过采用ICHQ9中建议的风产品生命周期其他阶段的关键点控制都有促进险管理工具)))危害分析关键控制点(HACCP)对作用
[2]
。
共线生产潜在的风险进行分析,并为降低风险级别2 HACCP在与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生提出合理化建议。产风险分析中的应用
1 HACCP简介
在GMP检查过程中,对3家外用激素类与普通人用药品注册和医药技术协调会议(简称产品(或抗肿瘤类产品)共线生产企业,1家抗肿瘤ICH)于2005年11月9日发布的指导性文件/Qua-l原料药与普通原料药(以上原料药主要用于口服制ityRiskManagement0,简称ICHQ9。在该文件中首剂产品生产)共线生产企业的生产及质量管理情况次将在其他行业已广泛采用的风险管理原则应用于进行了调研,收集了企业共线生产产品的工艺控制药品质量管理领域,目的是为药品质量风险管理提过程、开展的验证工作及采取的防护措施等数据,并供一个系统的方法。ICHQ9在质量风险管理的一通过查阅产品注册材料了解产品特性,特别是药理、些原则和工具方面提供了专门指导,以便为更有毒理数据,为确定共线生产可能为产品带来的危害效地使监管人员和企业做出一致的和基于风险的及危害影响程度进行分析奠定基础。工艺控制流程决策,处理好原料药和制剂在整个生命周期的质与危害分析见图2。
量问题。
HACCP是ICHQ9中推荐的一个系统的保证产品质量可靠性和安全性的主动预防性方法。HAC-CP是结构化的方法,它使用技术和科学原理去分析、评估、预防和控制风险或是由于产品的设计、开发、生产和使用所产生危害的后果[1]
。HACCP包括
的步骤见图1。
图2 工艺控制流程与危害分析图激素类、抗肿瘤类化学药品与其他药品共线生产对产品质量带来的最大危害就是有可能导致交叉污染,因此重点对企业在产品生产过程中采取的防止交叉污染的措施进行研究。结合以上工艺过程控制图,首先分析较易引发交叉污染危害的系统:生产过程防护以及生产结束后对于已经污染区域的清
图1 HACCP包括的步骤
洁。然后再围绕影响共线产品交叉污染危害产生的因素进一步从这两个系统中分析出子系统,以此类HACCP也可能会被用于确定和管理物理、化推,直至分析出影响因素。再通过对这些影响因素学和生物危害(包括微生物污染)相关的风险。若进行风险等级评定,分为关键的或者高级别的影响对产品和工艺过程的理解十分全面,HACCP能很因素,主要的或者中等级别的风险因素,低级别的风好地支持关键控制点的确定。HACCP分析的输出险因素,从而确定关键控制点(criticalcontrolpoints,结果是风险管理资料,它无论对生产工艺还是对
简称CCP)(见图3)。
20卷第
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图3 采用HACCP法对与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险点分析
由此可见,清洁验证中考察的数据是否完善,以及通过验证确立的共用设备、工器具、空调净化系统(HVAC)、厂房、洁净工作服等清洁规程是否合理有效,是决定激素类、抗肿瘤类化学药品与普通药品共线生产风险水平最关键因素,而在生产过程中采取的生产过程防护对于易产尘区域的控制则是主要因素。
3 基于以上风险因素分析提出的管理建议3.1 不同剂型产品共线风险等级评定
产品共线生产对患者带来健康影响的风险高低应依据共线产品的毒性、活性、溶解度、临床用药途径等因素综合考虑,对于以上产品共线生产,我们依据经验通常认为:¹复方激素、抗肿瘤类产品,由于处方中活性成分含量较低,对与普通产品共线生产引起的交叉污染几率相对较低。º非复方激素、抗肿瘤类产品,由于处方中活性成分含量较高,因此与普通产品共线生产引起的交叉污染几率要高于前
[3]
者。»口服的激素、抗肿瘤类产品与普通产品共线生产引起的交叉污染对患者造成的伤害要高于外用制剂产品。¼激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线生产,由于原料药均为活性物质,可能引起的交叉污染风险最高。
3.2 共线生产质量风险管理应考虑的影响因素
下面就以某药品生产企业外用制剂生产车间生产的激素类产品(醋酸氟轻松乳膏)与普通产品(水杨酸苯甲酸松节油搽剂)共线生产(这两种产品一般在临床中并不联合用药)为例,结合工艺控制流程及危害和关键控制点分析,讨论在制定有效的防护措施时应全面考虑的影响因素。3.2.1 生产过程防护应合理、有效
GMP的宗旨是通过过程控制来保证产品质量,同样在制定降低产品共线生产时产生的交叉污染风险时,更应注意生产工艺过程中的防护。通过以上分析可以看出,企业对于易产尘区域主要考虑的问
ChineseJournalofNewDrugs2011,20(10
)
题是:采取有效措施降低污染水平,以尽可能减少由于带有活性成分的粒子的扩散而对其他生产操作带来的污染。这里采取的措施不仅包括排风设施的设置,操作间气流方向的设计,生产操作间压差的控制,还应包括生产过程中人员的操作(尽量采取降低产尘的操作,如轻拿轻放等)及人员流动路线的控制(防止由于操作人员的流动对其他操作区域生产环境带来的影响),集尘设施的清理周期及清理方法等。
3.2.2 清洁验证是控制交叉污染风险的关键
[4]
备和产品的制剂情况制定科学合理的,能实现并通过适当的方法检验的限度标准。在制定残留物限度时,应综合考虑参照物质的生物活动限度、检验方法的灵敏度等方面内容。
3.2.2.5 残留物残留浓度考察 在对清洗后残留物质浓度进行考察时,不应仅考虑单一设备(工器具)中参照物质的残留情况是否符合要求,应考虑抗肿瘤药、激素类药在所有涉及到的共用设备上的残留物总和是否符合残留限度的要求,这样才能更全面的评估残留物质对普通品种的影响,尤其是安全性方面的影响。3.2.3 其他因素
企业不应仅对共用的设备、工器具清洗后的残留物浓度进行考察,还应对共用的HVAC、厂房、洁净工作服等清洗后的残留物浓度进行考察,应为这些因素也是带来交叉污染的高风险因素。4 结语
企业只有在综合考察了以上方面内容,并经验证数据证实采取的措施能够将产品共线生产带来的污染风险控制在可接受范围内,才可以采用阶段性生产模式共线生产。但基于以上风险因素考虑,仍然不建议企业采用共线方式生产,尤其是对于细胞毒性的抗肿瘤药品、肾上腺皮质激素类药品更应谨慎对待。
[ 参 考 文 献 ]
[1] ICHQ9.Qualityriskmanagement[R].Currentstep4versionda-ted9.2005.
[2] WHO.ExpertCommitteeonspecificationsforpharmaceuticalprep-arations.Technicalreportseriesno.908[R].2003,Annex7.[3] 于江泳,余伯阳,钱忠直.建立中药注射剂综合标准化质量控
制体系的思考[J].中国药事,2010,24(1):41-44.
[4] 邵明立,白慧良,李武臣.药品生产验证指南[M].北京:化学
工业出版社,2003:191-208.
[5] 陈雯秋.清洁验证中的分析方法验证[J].中国药业,2005,14
(4):17-19.
3.2.2.1 清洁SOP的确定 对共线设备、车间、空调净化系统、洁净服进行清洁时,应结合产品的理化性质考虑采取合适的清洗剂和消毒剂。应通过清洁验证确认清洗剂和消毒剂的用量以及清洗、消毒程序,以证实清洗方法的有效性、清洗效果的可重复性。
3.2.2.2 参照物质的选择 在决定选择何种物质作为参照物质进行考察时,除考虑产品中活性成分的种类、活性成分的溶解度以及毒理学性质等内容外,还应考虑共用设备中是否残留有该产品生产过程中的活性成分的副反应物质和降解物质,企业应采取适宜的检验方法=如薄层色谱法(TLC)法检验洗涤水或洗涤溶剂>来寻找这些物质,并确定能有效清除,以降低生产过程中的风险,确保后续生产产品的安全性。
清洁溶剂和消毒剂的残留是外来引入的导致产生交叉污染的另外一种原因,在清洁验证时也应作为其中一种参照物质进行考察。3.2.2.3 取样方法和位置
[5]
考察清洁后活性物
质残留时,应依据拟定采取的清洁方法和设备结构等充分考虑采取什么样的取样方法以及选取合适的取样位置,如全篇一律的采用最终冲洗溶剂取样的方法则很容易忽略最难清洗部位的清洗效果考察。在清洁验证过程中还应对取样回收率进行考察。
3.2.2.4 残留物限度地确定 鉴于生产设备和产品性质的多样性,建立统一的残留物限度标准和检验方法是不现实的。因此企业应根据采用的生产设
编辑:王宇梅/接受日期:2010-11-19
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